用于制備1-(4-(4-(3,4-二氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)-丙 ...的制作方法
【專利摘要】本發明涉及用于制備1-(4-(4-(3,4-二氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)-丙-2-烯-1-酮鹽酸鹽的改良方法，其選擇性地并有效地抑制由表皮生長因子受體（EGFR）誘導的癌細胞的生長并且預防由酪氨酸激酶突變引起的抗藥性的發展，以及其中使用的中間產物。
【專利說明】用于制備1-(4- (4- (3, A- 二氯-2-氟苯氨基)-1-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)-丙-2-烯-1-酮鹽酸鹽的方法及其中使用的中間產物
【技術領域】
[0001 ] 本發明涉及用于制備1- (4- (4- (3，4- 二氯-2-氟苯氨基)_7_甲氧基喹唑啉_6_基氧基)哌啶-1-基)-丙-2-烯-1-酮鹽酸鹽的改良方法，其選擇性地并有效地抑制由表皮生長因子受體誘導的癌細胞的生長并且預防由酪氨酸激酶突變引起的抗藥性的發展，以及其中使用的中間產物。
【背景技術】
[0002]下面式(I )的1-(4-(4-(3，4-二氯-2-氟苯氨基)-7_甲氧基喹唑啉_6_基氧基)哌啶-1-基)-丙-2-烯-1-酮鹽酸鹽是具有抗惡性細胞增生活性(如抗腫瘤活性)的重要的藥物，其可被用于選擇性地和有效地處理由酪氨酸激酶突變引起的抗藥性。它的游離堿形式，即，具有下面的式(II )的1- (4- (4- (3，4- 二氯-2-氟苯氨基)-1-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)-丙-2-烯-1-酮被識別為CAS登記號1092364-38-9。
[0003]
【權利要求】
1.一種用于制備式(I )的1- (4- (4- (3，4- 二氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)-丙-2-烯-1-酮鹽酸鹽的方法，所述方法包括以下步驟: (1)在有機堿存在下使式(珊)的化合物與鹵化劑反應，隨后與式(X)的化合物反應，以產生式(VI)的化合物； (2)使所述式(VI)的化合物與氨溶液在極性質子溶劑中反應，以產生式(V)的化合物； (3)在堿存在下，使所述式(V)的化合物與式(IX)的化合物在惰性極性質子溶劑中反應，以產生式(IV)的化合物； (4)使所述式(IV)的化合物與鹽酸在惰性溶劑中反應，以產生式(III)的化合物；
(5)在堿存在的情況下，使所述式(III)的化合物與
2.根據權利要求1所述的方法，其中，在選自由甲苯、苯和它們的混合物所組成的組中的溶劑中進行步驟(1)。
3.根據權利要求1所述的方法，其中，步驟(1)中的所述有機堿選自由二異丙胺、三乙胺、二異丙基乙胺、二乙胺、吡啶、4-二甲基吡啶、嗎啉和它們的混合物所組成的組中。
4.根據權利要求1所述的方法，其中，步驟(1)中的所述鹵化劑選自由亞硫酰氯、三氯氧磷和它們的混合物所組成的組中。
5.根據權利要求1所述的方法，其中，步驟(2)中的所述極性質子溶劑選自由甲醇、乙醇、丙醇和它們的混合物所組成的組中。
6.根據權利要求1所述的方法，其中，步驟(3)中的所述惰性極性質子溶劑選自由N, N- 二甲基甲酰胺、N, N- 二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、二甲亞砜和它們的混合物所組成的組中。
7.根據權利要求1所述的方法，其中，步驟(3)中的所述堿是選自由碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸銫和它們的混合物所組成的組中的堿金屬碳酸鹽。
8.根據權利要求7所述的方法，其中，基于I摩爾當量的所述式(V)的化合物，以I至5摩爾當量的量使用所述堿。
9.根據權利要求1所述的方法，其中，步驟(4)中的所述惰性溶劑選自由甲醇、乙醇、丙醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙酮和它們的混合物所組成的組中。
10.根據權利要求1所述的方法，其中，基于I摩爾當量的所述式(IV)的化合物，以3至10摩爾當量的量使用步驟(4)中的所述鹽酸。
11.根據權利要求1所述的方法，其中，在選自由四氫呋喃、乙酸乙酯、丙酮、1，4-二氧六環、乙腈、二氯甲烷、四氯化碳、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亞砜所組成的組中的有機溶劑中，或在所述有機溶劑和水的混合物中進行步驟(5 )。
12.根據權利要求1所述的方法，其中，步驟(5)中的所述堿選自由碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸銫、二異丙胺、三乙胺、二異丙基乙胺和二乙胺所組成的組中。
13.根據權利要求1所述的方法，其中，基于I摩爾當量的所述式(III)的化合物，以3至5摩爾當量的量使用步驟(5)中的所述堿。·
14.根據權利要求1所述的方法，其中，步驟(5)進一步包括，基于所述式(III)的化合物的量，以15至30 (w/v)倍的量將所述式(II)的化合物用丙酮水溶液重結晶。
15.根據權利要求1所述的方法，其中，在由甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、乙酸乙酯、丙酮、四氫呋喃、乙腈、1，4-二氧六環和它們的混合物所組成的組中的有機溶劑中進行步驟(6)。
16.式(III)的N-(3，4-二氯-2-氟苯基)-7-甲氧基_6_(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-4-胺二氫氯化物:
17.式(IV)的叔丁基4-(4- (3，4- 二氯-2-氟苯氨基)~1~甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-羧酸酯:
18.式(V)的4-(3，4-二氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇:
【文檔編號】A61K31/517GK103857672SQ201280049302
【公開日】2014年6月11日 申請日期:2012年10月5日 優先權日:2011年10月5日
【發明者】房極贊, 文榮滬, 張永佶 申請人:韓美科學株式會社