治療黏液表皮樣癌的方法
【專利摘要】如式(I)中所示的咪唑喹啉類可用于抑制黏液表皮樣癌細胞生長或增殖。由本發明提供的治療性和預防性治療通過向有需要的患者施用一定量的式(I)化合物來實施，其中所述量有效抑制黏液表皮樣癌細胞生長或增殖。
【專利說明】治療黏液表皮樣癌的方法
[0001]相關申請
[0002]本申請根據35U.S.C.§ 119(e)要求以下臨時美國專利申請系列號:2012年6月15日提交的61/660，377和2011年9月30日提交的61/541，758的申請日的權益，所述文獻因而通過引用的方式完整并入。
[0003]聯邦贊助的研究和開發
[0004]本發明借助政府資助在國家健康研究所授予的聯邦基金編號CA-66996下作出。美國政府享有本發明中的某些權利。
【背景技術】
[0005]黏液表皮樣癌(MEC)是最常見的惡性唾液腺腫瘤和第二位最頻繁的支氣管腺源肺腫瘤。此外，已經報道MEC出現在氣管、食道、乳腺、胰、子宮頸和甲狀腺中。轉移性MEC腫瘤的全身性治療目前是令人失望的。
[0006]唾液腺MEC中存在參與t (I I ；19) (q21 ；pl3)易位的融合癌基因；Tonon, G.,Modi,
S., ffu, L., Kubo, A., Coxon, A.B., Komiya, T., 0’ Neil, Κ., Stover, Κ., El-Naggar, A., Griffin, J.D., Kirsch, 1.R.和Kaye, F.J.;黏液表皮樣癌中的t (11 ;19) (q21 ;pl3)易位產生新的融合產物，破壞Notch信號傳導途徑。Nat Genet, 2003，33:208-213。這種易位在高達80%的全部MEC中 檢測到，并且還在一些良性腫瘤中檢測到，包括Warthin腫瘤和皮膚透明細胞汗腺腺瘤。這種易位編碼一種融合蛋白，稱作CRTC1-MAML2，所述融合蛋白由CREB調節物CRTCl的N端CREB (cAMP應答元件結合蛋白)結合結構域的42個氨基酸和來自Notch輔助激活物MAML2的C端反式激活結構域(TAD)的981個氨基酸組成。MAML2是Notch輔助激活物mastermind家族蛋白的成員并且是Notch信號傳導所需要的。CRTCl (也稱作MECTl、T0RC1或WAMTP1)屬于保守的CREB輔助激活物家族(14，15)。CRTCl與CREB的結合增強召集TAFII130至CREB復合物，并且因此激活下游信號傳導。
[0007]存在CRTC1-MAML2是癌基因的大量證據。例如，CRTC1-MAML2的異位表達，但是MAML2不過量表達引起病灶形成(Tonon等人，上文)。此外，將CRTC1-MAML2轉染的RK3E細胞注射至裸鼠中造成體內腫瘤形成，并且融合物的持久表達是這些小鼠中腫瘤形成所需要的；Komiya, T., Park, Y., Modi, S., Coxon, A.B., Oh, H.,和 Kaye, F.J.；Mectl-Maml2的持久表達對于攜帶t(ll; 19)易位的唾液腺癌中的腫瘤細胞生長至關重要。Oncogene, 2006，25:6128-6132。據報道 CRTC1-MAML2 激活多個 cAMP/CREB 基因通過組成型激活 CREB 信號傳導；ffu, L., Liu, J., Gao, P., Nakamura, Μ., Cao, Y., Shen, H.和Griffin, J.D.；MECT1-MAML2融合癌蛋白的轉化活性由組成型CREB活化所介導。EmboJ, 2005, 24:2391-2402 以及 Coxon, A., Rozenblum, E., Park, Y.S., Joshi, N., Tsurutani, J.，Dennis, P.A.，Kirsch, 1.R.和 Kaye, F.J.;Mectl-Maml2 融合癌基因與環 AMP/CREB 調節的基因的異常活化相關。Cancer Res, 2005，65:7137-7144。該報道與其中CRTCl基序使強輔助激活物MAML2重定向至CREB的模型一致。還已經展示CREB結合結構域和CRTC1-MAML2的TAD是融合物體外誘導病灶形成所需要的；Wu等人，上文。結合其在MEC中的高頻率，CRTC1-MAML2是癌基因的直接證據，表明這種CRTC1-MAML2蛋白或其下游靶具有治療性意義。
[0008]發明簡述
[0009]本申請涉及一種用于抑制黏液表皮樣癌細胞生長或增殖的方法，包括向有需要的患者以有效抑制黏液表皮樣癌細胞生長或增殖的量施用式(I)的化合物或其可藥用鹽:
[0010]
【權利要求】
1.一種用于抑制黏液表皮樣癌細胞生長或增殖的方法，包括向有需要的患者以有效抑制黏液表皮樣癌細胞生長或增殖的量施用下式的化合物或其可藥用鹽:
2.根據權利要求1所述的方法，其中R1、R2和R3均是甲基。
3.根據權利要求2所述的方法，其中R4是未取代或由低級烷基或低級烷氧基取代的吡啶基。
4.根據權利要求2所述的方法，其中R4是未取代或由鹵素取代的喹啉基。
5.根據權利要求1所述的方法，其中式(I)的化合物是2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氫咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]丙腈或其可藥用鹽。
6.根據權利要求1所述的方法，其中式(I)化合物或鹽的有效抑制黏液表皮樣癌細胞生長或增殖的量是范圍從0.0Ol至1000mg/kg的施用量。
7.一種用于治療黏液表皮樣癌的方法，包括向有需要的患者以有效抑制黏液表皮樣癌細胞生長或增殖的量施用下式的化合物或其可藥用鹽:
8.根據權利要求7所述的方法，其中R1、R2和R3均是甲基。
9.根據權利要求9所述的方法，其中R4是未取代或由低級烷基或低級烷氧基取代的吡啶基。
10.根據權利要求9所述的方法，其中R4是未取代或由鹵素取代的喹啉基。
11.根據權利要求8所述的方法，其中式(I)的化合物是2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3- 二氫咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]丙腈或其可藥用鹽。
12.根據權利要求8所述的方法，其中式(I)化合物或鹽的有效抑制黏液表皮樣癌細胞生長或增殖的量是范圍從0.001至1000mg/kg的施用量。
13.一種用于抑制黏液表皮樣癌細胞生長或增殖的方法，包括向有需要的患者以有效抑制黏液表皮樣癌細胞生長或增殖的量施用與TOE4B抑制劑組合的下式化合物或其可藥用鹽:
14.根據權利要求13所述的方法，其中R1、R2和R3均是甲基。
15.根據權利要求14所述的方法，其中R4是未取代或由鹵素取代的喹啉基。
16.根據權利要求13所述的方法，其中式(I)的化合物是2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3- 二氫咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]丙腈或其可藥用鹽。
17.根據權利要求13所述的方法，其中所述PDE4B抑制劑是咯利普蘭。
18.—種用于治療黏液表皮樣癌的方法,包括向有需要的患者以有效抑制黏液表皮樣癌細胞生長或增殖的量施用與PDE4B抑制劑組合的下式化合物或其可藥用鹽:
19.根據權利要求18所述的方法，其中R1、R2和R3均是甲基。
20.根據權利要求19所述的方法，其中R4是未取代或由鹵素取代的喹啉基。
21.根據權利要求18所述的方法，其中式(I)的化合物是2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3- 二氫咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]丙腈或其可藥用鹽。
22.根據權利要求18所述的方法，其中所述PDE4B抑制劑是咯利普蘭。
23.根據下式的化合物或其可藥用鹽
24.根據權利要求23所述的化合物，其中R1、R2和R3均是甲基。
25.根據權利要求23或24所述的化合物，其中R4是未取代或由鹵素取代的喹啉基。
26.根據權利要求23所述的化合物，其中式(I)的化合物是2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3- 二氫咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]丙腈或其可藥用鹽。
27.根據權利要求23所述的化合物，其中所述化合物與PDE4B抑制劑組合使用并且所述PDE4B抑制劑是咯利普蘭。
28.下式的化合物或其可藥用鹽在制備用于治療黏液表皮樣癌的藥物中的用途
29.根據權利要求28所述的用途，其中R1、R2和R3均是甲基。
30.根據權利要求28或29所述的用途，其中R4是未取代或由鹵素取代的喹啉基。
31.根據權利要求28所述的用途，其中式(I)的化合物是2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3- 二氫咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]丙腈或其可藥用鹽。
32.根據權利要求28所述的用途，其中所述PDE4B抑制劑是咯利普蘭。
33.一種用于抑制黏液表皮樣癌細胞生長或增殖的方法，包括向有需要的患者以有效抑制黏液表皮樣癌細胞生長或增殖的量施用PDE4B抑制劑、PI3激酶抑制劑、或者PDE4B抑制劑和PI3激酶抑制劑。
34.根據權利要求33所述的方法，其中PDE4B抑制劑包括shRNA、咯利普蘭或毛喉素及它們的組合。
35.根據權利要求34所述的方法，其中shRNA選自包含SEQID NOUSEQ ID N02、SEQID N03、SEQ ID N04及其組合的組。
36.根據權利要求33所述的方法，還包括向患者施用有效量的下式化合物或其可藥用鹽:
37.根據權利要求35所述的方法，其中ΡΙ3激酶抑制劑包括shRNA。
38.根據權利要求37所述的方法，其中shRNA包含SEQID N06、SEQ ID N07、SEQ IDN08、SEQ ID N09 及其組合。
【文檔編號】A61K31/4745GK103906515SQ201280047473
【公開日】2014年7月2日 申請日期:2012年9月27日 優先權日:2011年9月30日
【發明者】J·D·格萊芬, 吳麗姿, 陳潔 申請人:達娜-法勃腫瘤研究所公司