作為激酶抑制劑的吡啶化合物的制作方法
【專利摘要】本發明公開了吡啶、其衍生物、藥學上可接受的鹽、溶劑合物及水合物。本發明的化合物和組合物具有蛋白激酶抑制活性，預期可用于蛋白激酶介導的疾病和病癥的治療。
【專利說明】作為激酶抑制劑的吡啶化合物
[0001]交叉引用
[0002]本申請要求于2011年9月21日提交的美國臨時專利申請N0.61/626，104的權益，其以引用的方式并入本文。
【技術領域】
[0003]本發明涉及激酶抑制劑及其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、前藥及代謝物、其制備方法、以及這類化合物在治療如癌癥等激酶介導的疾病和病癥中的應用。
【背景技術】
[0004]蛋白激酶代表酶的一個大家族，其能催化靶蛋白底物的磷酸化。磷酸化通常是指磷酸基從ATP到蛋白底物的轉移反應。磷酸基附著于蛋白底物的通常位點包括:例如，酪氨酸、絲氨酸或蘇氨酸殘基。蛋白激酶族中的激酶示例包括但不限于Abll(v-Abl Abelson鼠科白血病病毒致癌基因同系物 I)、Akt、Alk、Bcr_Abll、Blk、Brk、Btk、c_Kit、c_Met、c_Src、c-Fms、CDKL-10、b-Raf、c-rafl、CSFIR、CSK、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、Erk、FGFRl、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、F11_1、Fps、Frk、Jak、KDR、MEK、PDGFR、PIK、PKC、PYK2、Ros、Ti e、Ti e2及Zap70。由于其在多種細胞過程中的活性，蛋白激酶已成為重要的治療靶點。
[0005]ALK (間變性淋巴瘤激酶)是一種1620個氨基酸的跨膜蛋白，由帶有氨基端信號肽的胞外結構域、帶有近膜段的胞內結構域，以及羧基端激酶結構域組成，這里，所述近膜段具有 用于胰島素受體底物-1的結合位點。ALK是胰島素受體酪氨酸激酶的一員，棘皮動物微管相關蛋白樣4 (EML4)為120KDa胞漿蛋白，其參與了微管和微管結合蛋白的形成。EML4-ALK是一種由染色體2的短臂上的倒位產生的新型融合基因，該倒位是將EML4的外顯子1-13連接到ALK的外顯子20-29。EML4-ALK融合的存在被鑒定為大約占NSCLC(非小細胞肺癌)病人的3_13%。
[0006]c-Met (MET或MNNG HOS轉化基因)為原癌基因，其對被公認為肝細胞生長因子受體(HGFR)的蛋白進行編碼。該肝細胞生長因子受體蛋白擁有酪氨酸激酶活性。初級單鏈前體蛋白被轉譯后裂解以產生α和β亞基，該α和β亞基被以二硫鍵連接而形成成熟受體。癌癥中的異常MET活化與不良預后有關，其中，反常活性的MET導致腫瘤生長，形成向腫瘤供應營養的新血管(血管生成)，以及癌癥擴散到其它器官(轉移)。MET在許多類型的人惡性腫瘤中失去管制，這些人惡性腫瘤包括腎癌、肝癌、胃癌、乳腺癌和腦癌。
[0007]為此，已經有人嘗試對用作PK抑制劑的小分子進行鑒定。例如，氨基雜芳基化合物二芳基脲(PCT W02004/076412)被描述為ALK/c-MET抑制劑。氮雜吲哚衍生物(PCTW02010/068292)被描述為ALK/EGFR激酶抑制劑。
[0008]因此，能夠抑制如ALK等蛋白激酶和其它激酶活性的化合物可單獨或結合用于治療如癌癥等人類疾病。
[0009]發明概述
[0010]本發明提供了一種式I的化合物:
【權利要求】
1.一種根據式I的化合物:
2.根據權利要求1所述的化合物，其中，R1選自由氫、甲基和乙基組成的組。
3.根據權利要求1所述的化合物，其中，R1為CD3或CD2CD3。
4.根據權利要求1所述的化合物，其中，R2選自由氫、CH3C(=0)-(乙酰基)、CH3CH2C (=0)-和 CH3CH2OC (=0)-組成的組。
5.一種選自由以下物質組成的組的化合物，或其藥學上可接受的鹽，或溶劑合物: 3-(1-(2，6- 二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-(1-乙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺； N-(3-(1-(2，6- 二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-(1-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺； N-(3-(1-(2, 6- 二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-(1-甲基哌啶-4-基)_1Η_吡唑-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺； N-(3-(1-(2，6- 二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-(1-乙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺； 3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-N-乙基-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺； 3-(1-(2，6- 二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4基)-N-丙基批唆~2~胺； 3-(1-(2，6- 二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-(l-d3-甲基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺； 3-(1-(2，6- 二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-(l-d5-乙基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺； (S) -N-(3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺；(S)-3-(1-(2，6- 二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺； (S) -3-(1-(2，6- 二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5- (1- (l-d3-甲基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺； (S) -3-(1- (2, 6_ 二氣_3_氣苯基)乙氧基)-5-(1-(1-乙基喊唳~4~基)-1H-批唑-4-基)吡啶-2-胺； (S)-3-(1-(2, 6_ 二氣 _3_ 氣苯基)乙氧基)-5-(1-(l_d5-乙基喊唳 ~4~ 基)-1H-批唑-4-基)吡啶-2-胺； (R) -N-(3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺； (R) -3-(1-(2，6- 二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5- (1- (l-d3-甲基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺； (R) -3-(1-(2，6- 二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5- (1- (l-d5-乙基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺；以及 (R) -3-(1- (2，6_ 二氣_3_氣苯基)乙氧基)-5_ (1- (1-乙基喊唳-4-基)-1H-批唑-4-基)吡啶-2-胺。
6.一種包括前述權利要求中任一項所述的化合物和藥學上可接受的載體的藥物組合物。
7.根據權利要求6所述的藥物組合物，其進一步包括:抗腫瘤藥劑、免疫抑制劑、免疫刺激劑或其組合。
8.根據權利要求1~5中任一項所述的化合物或根據權利要求6所述的藥物組合物，作為藥劑應用。
9.根據權利要求1~5中任一項所述的化合物或根據權利要求6所述的藥物組合物在治療或預防過度增殖障礙中的應用。
10.根據權利要求1~5中任一項所述的化合物在調節激酶信號傳導中的應用。
11.根據權利要求1~5中任一項所述的化合物在治療或預防ALK激酶介導的疾病中的應用。
12.根據權利要求1~5中任一項所述的化合物在治療腫瘤形成中的應用。
13.根據權利要求1~5中任一項所述的化合物與一種或多種抗癌藥劑組合在治療腫瘤形成中的應用。
【文檔編號】A61P35/00GK103842353SQ201280046126
【公開日】2014年6月4日 申請日期:2012年9月20日 優先權日:2011年9月21日
【發明者】張大為 申請人:蘇州韜略生物科技有限公司