咪唑并吡啶化合物、組合物和使用方法
【專利摘要】本發明提供了式(Ia-Ib)或其立體異構體或可藥用鹽的TYK2抑制劑、包含式(Ia-Ib)化合物和可藥用載體、佐劑或賦形劑的藥物組合物以及在炎性疾病的治療中使用所述化合物或組合物的方法,其中A、X、Ra、R1、R2、R4、R5和R16如本文所定義。
【專利說明】咪唑并吡啶化合物、組合物和使用方法
[0001]本發明涉及可用于在患者中進行治療和/或預防的有機化合物,特別是可用于治療TYK2激酶介導的疾病的TYK2激酶抑制劑。
[0002]發明背景
[0003]細胞因子通路介導寬范圍的生物功能,包括炎癥和免疫的許多方面。Janus激酶(JAK)包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2,它們是與I型和II型細胞因子受體相關的胞質蛋白激酶,調節細胞因子信號轉導。細胞因子與同源受體的契合引發受體相關JAK的活化,這導致信號傳導及轉錄激活(STAT)蛋白的JAK-介導的酪氨酸磷酸化,并最終導致特定基因組的轉錄活化。JAKl、JAK2和TYK2表現出廣泛的基因表達模式,而JAK3的表達僅限于白細胞。細胞因子受體通常作為異二聚體起作用,結果,超過一種類型的JAK激酶通常與細胞因子受體復合物相關。在許多情況下通過遺傳研究已測定了與不同細胞因子受體復合物相關的特定JAK,并且通過其它實驗證據進行了確證。
[0004]JAKl與I型干擾素(例如IFN a )、II型干擾素(例如INF Y )、IL-2和IL-6細胞因子受體復合物在功能上和物理上相關。JAKl敲除小鼠在圍產期由于LIF受體信號傳導的缺陷而死亡。對衍生自JAKl敲除小鼠的組織的表征證實了這一激酶在IFN、IL-10、IL-2/IL-4和IL-6通路中的重要作用。最近,歐洲委員會批準靶向IL-6通路的人源化單克隆抗體(Tocilizumab)用于治療中度至重度類風濕性關節炎。
[0005]生物化學和遺傳研究已顯示JAK2和單鏈(例如ΕΡ0)、IL_3和干擾素Y細胞因子受體家族相關。與這相一致,JAK2敲除小鼠死于貧血。JAK2中的激酶活化突變(例如JAK2V617F)與人骨髓增殖 性疾病(MPD)相關。
[0006]JAK3僅與存在于IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21細胞因子受體復合物中的Y共有細胞因子受體鏈相關。JAK3對于淋巴細胞發育和增殖至關重要,并且JAK3中的突變導致重癥聯合免疫缺陷(SCID)。基于其在調節淋巴細胞中的作用,已靶向JAK3和JAK3介導的通路用于免疫抑制適應證(例如移植排斥和類風濕性關節炎)。
[0007]TYK2與I型干擾素(例如正“)、11^-6、幾-10、幾-12及幾-23細胞因子受體復合物相關。與這相一致,從TYK2缺陷的人獲得的原代細胞在I型干擾素、IL-6、IL-10、IL-12和IL-23信號傳導中存在缺陷。歐洲委員會最近批準了靶向IL-12和IL-23細胞因子共有的p40亞單位的完全人單克隆抗體(Ustekinumab)用于治療中度至重度斑塊狀銀屑病。此外,靶向IL-12和IL-23通路的抗體進行了用于治療節段性回腸炎的臨床試驗。
[0008]發明簡述
[0009]一項實施方案包括式Ia-1b化合物或其立體異構體、互變異構體或可藥用鹽:
[0010]
【權利要求】
1.式Ia-1b化合物或其鹽:
2.權利要求1的化合物,其中A是CR3且X是CR15。
3.權利要求1的化合物,其中A是CR3且X是N。
4.權利要求1-3任一項的化合物,其中一個R1是-CN且另一個R1獨立地是F、Cl或-CN。
5.權利要求1-4任一項的化合物,其中R2是氫。
6.權利要求1-5任一項的化合物,其中A是CR3且R3是氫。
7.權利要求1-6任一項的化合物,其中具有結構
8.權利要求1-7任一項的化合物,其中R4是-NH-或-NR6C(O)_。
9.權利要求1-8任一項的化合物,其中R5是任選被鹵素取代的C3-C6環烷基。
10.權利要求1-9任一項的化合物,其中R5是任選被Rw取代的嘧啶基。
11.權利要求1-10任一項的化合物,其中Rw是甲基、-CH20H、-NHCH3或-nh2。
12.權利要求1-2和4-11任一項的化合物,其中R15是氫。
13.權利要求1-12任一項的化合物,其中R16是氫或C1-C3烷基。
14.權利要求1-13任一項的化合物,其中Ra是氫。
15.權利要求1的化合物,所述化合物選自實施例1-11的化合物。
16.藥物組合物,包含權利要求1-15任一項的化合物以及包含可藥用載體、佐劑或賦形劑。
17.在患者中預防或治療對抑制TYK2激酶有響應的疾病或病癥或者減輕其嚴重性的方法,該方法包括給所述患者施用治療有效量的權利要求1-15任一項的化合物。
18.用于治療的權利要求1-15任一項的化合物。
19.權利要求1-15任一項的化合物在治療炎性疾病中的用途。
20.權利要求1-15任一項的化合物在治療哮喘、炎性腸病、節段性回腸炎、潰瘍性結腸炎、類風濕性關節炎、銀屑病、變應性鼻炎、特應性皮炎、接觸性皮炎、遲發型過敏反應、狼瘡或多發性硬化中的用途。
21.權利要求1-15任一項的化合物在制備藥劑中的用途,所述藥劑用于治療哮喘、炎性腸病、節段性回腸炎、潰瘍性結腸炎、類風濕性關節炎、銀屑病、變應性鼻炎、特應性皮炎、接觸性皮炎、遲發型過敏反應、狼瘡或多發性硬化。
22.權利要求1的化合物的制備方法,該方法包括:(a)使其中R是離去基的式ia-1b化合物
23.如上所述的本發明。
【文檔編號】A61K31/437GK103827115SQ201280045824
【公開日】2014年5月28日 申請日期:2012年9月19日 優先權日:2011年9月20日
【發明者】Y·賴, J·梁, S·R·馬格努森, K·D·羅巴格, V·H-W·楚伊, B·張 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司