喹唑啉酮類似物以及喹唑啉酮類似物在用于治療或預防某些病毒感染中的應用的制作方法
【專利摘要】提供治療或預防受試者病毒感染的方法,其中所述病毒感染來自黃病毒,其選自由丙型肝炎病毒(基因型1-7)和日本腦炎病毒組成的組。所述方法包括給予所述受試者治療有效量的至少一種式(I)表示的化合物:
【專利說明】喹唑啉酮類似物以及喹唑啉酮類似物在用于治療或預防某些病毒感染中的應用
[0001]說明
[0002]聯邦政府資助的研究和開發
[0003]本發明部分由來自國立衛生研究院的獎金N0.1R03MN084847-01和5U54HG0053034的支持,美國政府擁有本發明的一定權利。
[0004]相關申請的交叉引用
[0005]本申請要求在35USC119(e)下的在審美國臨時申請序列號61/522,859(2011年8月12日提交,Heil等人,名稱為“喹唑啉酮類似物在治療或預防某些病毒感染中的應用”)的優先權,其整個公開內容在此通過參考方式并入本文。
【技術領域】
[0006]本文公開涉及治療或預防來自某些黃病毒和甲病毒的病毒感染,通過給予治療有效量的喹唑啉酮類似物,其藥學可接受的鹽或其溶劑化物。根據本文公開的待治療的黃病毒包括丙型肝炎病毒(基因型1-7)和日本腦炎病毒。本文公開的某些喹唑啉酮化合物也可以用于治療西尼羅病毒。本文公開還涉及某些新的喹唑啉酮化合物。待治療的受試者包括人和動物。 [0007]發明背景
[0008]黃病毒和甲病毒是正義RNA病毒并且是能夠導致急性病毒感染伴有炎癥疾病和/或死亡的重要的人/動物病原體。黃病毒包括黃病毒科家族成員,其包括登革熱病毒(DENV),墨累河谷腦炎病毒(MVEV),圣路易腦炎病毒(SLEV),西尼羅病毒(WNV),日本腦炎病毒(JEV),黃熱病毒(YFV)和蜱傳腦炎病毒(TBEV)和包括丙型肝炎病毒(HCV)的肝炎病毒,以及包括牛腹瀉病毒(BVDV)的瘟病毒。甲病毒包括委內瑞拉馬腦炎病毒(VEEV),東方馬腦炎病毒(EEEV),西方馬腦炎病毒(WEEV)和羅斯河病毒(RRV)。對于大多數上述列舉的蟲媒病毒,目前沒有有效的疫苗或者治療法。目前沒有有效的甲病毒疫苗。對于發展控制措施和治療疾病來說開發抗病毒藥物的需要是緊迫的。
[0009]對于開發抗病毒疾病經過多年已經獲得了大量研究,以抑制和殺死病毒感染。該研究的一些已經產生了批準用于臨床應用的藥物。然而,由于在揭開有前景的抗病毒劑中的極端困難性,要不斷增長速率地保持努力。
【發明內容】
[0010]本文公開涉及治療或者預防來自某些黃病毒和甲病毒的病毒感染,通過給予治療有效量的喹唑啉酮類似物,其藥學可接受的鹽或其溶劑化物。根據本文公開的待治療黃病毒包括丙型肝炎病毒(基因型1-7)和日本腦炎病毒。待治療的受試者包括人類和動物。
[0011]根據本文公開,對有需要的受試者給予治療有效量的下式表示的至少一種化合
物:
[0012]
【權利要求】
1.治療或預防受試者的來自丙型肝炎病毒的病毒感染的方法,通過給予治療有效量的至少一種選自由下述組成的組的化合物:2-[3-(3,4_ 二氯苯基)-4-氧代(3-氫喹唑啉-2-基硫)]-N-(4-苯基(1,3-噻唑-2-基))乙酰胺;N-苯并噻唑-5-基-2-[3-(3,4-二氯苯基)-4-氧代(3-氫喹唑啉-2-基硫)]乙酰胺;2-[3-(3,4-二氯苯基)-4-氧代(3-氫喹唑啉-2-基硫)]-N-(4-甲基(1,3_噻唑-2-基))乙酰胺;N-(2, 3- 二氫-1H-茚-5-基)-2-(4-氧代-3-苯基-3,4- 二氫喹唑啉-2-基)硫)乙酰胺;2- [3- (3-氯-4-氟苯基)-4-氧代(3-氫喹唑啉-2-基硫)]-N-茚滿-5-基乙酰胺;2_ [3-(3,4- 二氯苯基)-4-氧代(3-氫喹唑啉-2-基硫)]-N-茚滿-5-基乙酰胺;2_(5-氟-4-氧代-3-苯基(3-氫喹唑啉-2-基硫))-N-茚滿-5-基乙酰胺;N-茚滿-5-基-2-(8-甲基-4-氧代-3-苯基(3-氫喹唑啉-2-基硫))乙酰胺;N-茚滿-5-基-2-(8-甲氧基-4-氧代-3-苯基(3-氫喹唑啉-2-基硫))乙酰胺;2-[3-(3,4-二氯苯基)-4-氧代(3-氫喹唑啉-2-基硫)]-N-茚滿-4-基乙酰胺;N- (2H-苯并[d] I, 3- 二氧雜環戊烯(dioxolen) -5-基)_2_ [3- (3,4- 二氯苯基)-4-氧代(3-氫喹唑啉_2_基硫)]乙酰胺;3_ [3- (3-氯-4-氟苯基)-4-氧代(3-氫喹唑啉-2-基硫)]-N-茚滿-5-基丙酰胺;2_[3- (3-氯-4-氟苯基)-4-氧代(3-氫喹唑啉-2-基硫)]-N-茚滿-4-基乙酰胺;N- (2H-苯并[3,4_d] 1,3_ 二氧雜環戍燒(dioxolan) -5-基)-2-[3- (3-氣-4-氣苯基)-4_氧代(3-氫喹唑啉-2-基硫)]乙酰胺;2-[3-(3,4_ 二氟苯基)-4-氧代(3-氫喹唑啉-2-基硫)]-N-茚滿-4-基乙酰胺;2- [3- (3,4- 二氟苯基)-4-氧代(3-氫喹唑啉-2-基硫)]-N-茚滿-5-基乙酰胺;2- (5-氟-4-氧代-3-苯基(3-氫喹唑啉-2-基硫))-Ν-(1, 2, 3, 4-四氫萘基)乙酰胺;2-[3_(4_氯-3-氟苯基)-5_氟-4-氧代(3-氫喹唑啉-2-基硫)]-N-茚滿-5-基乙酰胺;2_ [5-氟-4-氧代-3- (3,4,5-三氟苯基)(3-氫喹唑啉-2-基硫)]-N-茚滿-5-基乙酰胺;以及2- [3- (3,4- 二氯苯基)-5-氟-4-氧代(3-氫喹唑啉-2-基硫)]-N-茚滿-5-基乙酰胺;其藥學可接受的鹽;其溶劑化物以及其氘化形式。
2.治療或預防受試者的來自日本腦炎病毒的病毒感染的方法,通過給予受試者治療有效量的至少一種選自由下述組成的組的化合物:2-(5-氟-4-氧代-3-苯基(3-氫喹唑啉-2-基硫))-N-茚滿-5 -基乙酰胺;2- [3- (3,4- 二氯苯基)-4-氧代(3-氫喹唑啉-2-基硫)]-N-茚滿-4-基乙酰胺;2-[3-(2,6-二氯苯基)-4-氧代(3-氫喹唑啉-2-基硫)]-N-茚滿-5-基乙酰胺;以及2- (8-氟-4-氧代-3-苯基(3-氫喹唑啉_2_基硫))-N-茚滿-5-基乙酰胺;其藥學可接受的鹽;其溶劑化物以及其氘化形式。
3.治療或預防受試者的來自西尼羅病毒的病毒感染的方法,通過給予治療有效量的至少一種選自由下述組成的組的化合物:2-[3-(2-氟苯基)-4-氧代(3-氫喹唑啉-2-基硫)]-N-茚滿-5-基乙酰胺;2- [3- (3-氯-4-氟苯基)-4-氧代(3-氫喹唑啉_2_基硫)]-N-茚滿-5-基乙酰胺;2-[3-(3,4- 二氯苯基)-4-氧代(3-氫喹唑啉-2-基硫)]-N-茚滿-5-基乙酰胺;2-[3-(3,5- 二氯苯基)-4-氧代(3-氫喹唑啉-2-基硫)]-N-茚滿-5-基乙酰胺;2-[3-(3,4- 二氟苯基)-4-氧代(3-氫喹唑啉-2-基硫)]-N-茚滿-5-基乙酰胺,2-[3-(3,4- 二氯苯基)-5-氟-4-氧代(3-氫喹唑啉_2_基硫)]-N-茚滿-5-基乙酰胺;N-茚滿-5-基-2- (4-氧代-3-苯基(3-氫喹唑啉_2_基硫))乙酰胺;2-[3-(4_氯-3-甲基苯基 )-4-氧代(3-氫喹唑啉-2-基硫)]-N-茚滿-5-基乙酰胺;2-[3-(4-氟-3-甲基苯基)-4-氧代(3-氫喹唑啉-2-基硫)]-N-茚滿-5-基乙酰胺;N-茚滿-5-基-2-[4-氧代-3-(3,4,5-三氟苯基)(3-氫喹唑啉_2_基硫)]乙酰胺;2-[3-(3_溴-4-甲基苯基)-4-氧代(3-氫喹唑啉-2-基硫)]-N-茚滿-5-基乙酰胺;2-[3-(3,4- 二氯苯基)-8-氟-4-氧代(3-氫喹唑啉_2_基硫)]_N_茚滿-5-基乙酰胺;2-[3-(3,5- 二氟苯基)-4-氧代(3-氫喹唑啉-2-基硫)]_N_茚滿_5_基乙酰胺;2- [3- (3,5- 二氯苯基)-8-氟-4-氧代(3-氫喹唑啉_2_基硫)]-N-茚滿-5-基乙酰胺;2_ [3- (2,6- 二氯苯基)-4-氧代(3-氫喹唑啉-2-基硫)]-N-茚滿-5-基乙酰胺;2- [3- (3-溴-4-氯苯基)-4-氧代(3-氫喹唑啉-2-基硫)]-N-茚滿-5-基乙酰胺;2-(8_氟-4-氧代-3-苯基(3-氫喹唑啉-2-基硫))-N-茚滿_5_基乙酰胺;以及2-[3-(4,5-二氟(2-吡啶基))-4-氧代(3-氫喹唑啉-2-基硫)]-N-茚滿-5-基乙酰胺;其藥學可接受的鹽;其溶劑化物以及其氘化形式。
4.由下式表示的化合物:
5.根據權利要求4的化合物,其中各個R2,R3, R6, R7,R8, R9和Rltl是氫且各個R4和R5是5? O
6.根據權利要求4的化合物,其選自由下述組成的組:2-[3-(3,4-二氯苯基)-4-氧代(3-氫喹唑啉-2-基硫)]-N-(4-苯基(1,3-噻唑-2-基))乙酰胺;N-苯并噻唑-5-基-2-[3-(3,4-二氯苯基)-4-氧代(3-氫喹唑啉-2-基硫)]乙酰胺;以及2-[3-(3,4-二氯苯基)-4-氧代(3-氫喹唑啉-2-基硫)]-N-(4-甲基(1,3_噻唑-2-基))乙酰胺;其藥學可接受的鹽;其溶劑化物以及其氘化形式。
7.治療或預防受試者病毒感染的方法,其中所述病毒感染來自黃病毒,其選自由丙型肝炎病毒(基因型1-7)和日本腦炎病毒組成的組,該方法包括給予所述受試者治療有效量的根據權利要求4-6任一項的至少一種化合物,藥學可接受的鹽;其溶劑化物或其氘化形式。
8.治療或預防受試者病毒感染的方法,其中所述病毒感染來自丙型肝炎病毒,該方法包括給予所述受試者治療有效量的根據權利要求4-6任一項的至少一種化合物,藥學可接受的鹽;其溶劑化物或其氘化形式。
9.治療或預防受試者病毒感染的方法,其中所述病毒感染來自黃病毒,其選自由丙型肝炎病毒(基因型1-7)和日本腦炎病毒組成的組,所述方法包括給予所述受試者治療有效量的至少一種下式表示的化合物:
10.治療或預防受試者病毒感染的方法,其中所述病毒感染來自黃病毒,其選自由丙型肝炎病毒(基因型1-7)和日本腦炎病毒組成的組,所述方法包括給予所述受試者治療有效量的至少一種下式表示的化合物:
11.權利要求10的方法,其中上式中的Y是X(C2H2)C(=0)NH和W是選自由下述組成的組的成員:
12.權利要求10或權利要求11的方法,其中W是選自下述的成員:
13.根據權利要求7-12任一項的方法,其中所述烷基和所述烷氧基包含1-4個碳原子。
14.根據權利要求7-13任一項的方法,其中各個R2,R4, R5, R6, R7, R8, R9和Rltl是H且R3是F。
15.根據權利要求7-13任一項的方法,其中各個R2,R5, R6, R7, R8, R9和Rltl是H,R3是Cl且R4是F。
16.根據權利要求7-13任一項的方法,其中各個R2,R5, R6, R7, R8, R9和Rltl是H且R3和R4各是Cl。
17.根據權利要求7-13任一項的方法,其中各個R2,R3, R5, R6, R7, R8, R9和Rltl是H且R4是F。
18.根據權利要求7-13任一項的方法,其中各個R2,R3, R4, R5, R6, R7, R9和Rltl是H且R8是F。
19.根據權利要求7-13任一項的方法,其中各個R2,R3, R4, R5, R6, R7, R9和Rltl是H且R8是 CH3。
20.根據權利要求7-13任一項的方法,其中各個R2,R3, R4, R5, R6, R8, R9和Rltl是H且R7是F。
21.根據權利要求7-13任一項的方法,其中各個R2,R3, R4, R5, R6, R8, R9和Rltl是H且R7是I。
22.根據權利要求7-13任一項的方法,其中各個R2,R3, R4, R5, R6, R7, R8和R9是H且Rltl是 CH3。
23.根據權利要求7-13任一項的方法,其中各個R2,R3, R4, R5, R6, R7, R8和R9是H且Rltl是 OCH3。
24.根據權利要求7-13任一項的方法,其中各個R2,R4, R6, R7, R8, R9和Rltl是H且各個R3 和 R5 是 Cl。
25.根據權利要求7-13任一項的方法,其中各個R2,R6, R7, R8, R9和Rltl是H且各個R3,R4和R5是F。
26.根據權利要求7-13任一項的方法,其中各個R2,R3, R4, R5, R6, R8, R9和R10是H和R7是F。
27.根據權利要求7-13任一項的方法,其中各個R2,R5, R6, R8, R9和Rltl是H且各個R3和R7是F和R4是Cl。
28.根據權利要求7-13任一項的方法,其中各個R2,R3, R6, R8, R9和Rltl是H且各個R4,R5和R7是F。
29.根據權利要求7-13任一項的方法,其中各個R2,R5, R6, R8, R9和Rltl是H且各個R3,R4和R7是F。
30.根據權利要求7-13任一項的方法,其中各個R2,R6, R8, R9和Rltl是H且各個R3, R4,R5和R7是F。
31.根據權利要求7-13任一項的方法,其中各個R2,R3, R6, R8, R9和Rltl是H,各個R4和Rg是Cl和R7是F。
32.根據權利要求7-13任一項的方法,其中各個R2,R5, R6, R8, R9和Rltl是H,各個R3和1?是Cl和R7是F。
33.根據權利要求7-13任一項的方法,其中各個R2,R3, R6, R8, R9和R10是H,R5是Br且各個&和R7是F。
34.根據權利要求7-13任 一項的方法,其中各個R2,R4, R6, R8, R9和R10是H,R3是Br且各個&和R7是F。
【文檔編號】A61K31/517GK103889963SQ201280045306
【公開日】2014年6月25日 申請日期:2012年8月10日 優先權日:2011年8月12日
【發明者】M·L·赫爾, N·D·P·寇斯福德, R·阿德克依, J·鄒 申請人:南方研究所, 桑福德-伯納姆醫學研究所