用于向鼻咽粘膜靶遞送治療劑的方法及裝置制造方法

用于向鼻咽粘膜靶遞送治療劑的方法及裝置制造方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種用于向鼻咽粘膜靶遞送治療劑的系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括：泡沫發(fā)生機構(gòu)、氣體、抑制粘液產(chǎn)生的液體形式的治療劑、以及遞送設(shè)備。所述泡沫發(fā)生機構(gòu)的驅(qū)動使來自氣體的氣泡滯留在液體中，從而形成泡沫。治療劑分散在泡沫中，所述泡沫具有膨脹形態(tài)，該膨脹形態(tài)適于填充鼻咽空間以及將治療劑遞送到粘膜靶。遞送設(shè)備用于將泡沫遞送到鼻咽空間。泡沫還可具有坍縮形態(tài)，該坍縮形態(tài)用于從鼻咽空間移除或者用于將治療劑集中到粘膜上。
【專利說明】用于向鼻咽粘膜靶遞送治療劑的方法及裝置
相關(guān)申請的交叉引用
[0001]本申請為國際PCT申請，是提交于2011年7月13日的美國臨時專利申請N0.61/507，417 (代理人案卷號為38077-720.101)的非臨時申請并要求其權(quán)益；上述專利申請的全部內(nèi)容通過引用并入于此。
[0002]本申請涉及提交于2008年5月18日的美國專利申請N0.11/750，967 (代理人案卷號為38077-714.201，先前代理人案卷號為020979-003720US)，該專利申請的全部內(nèi)容通過引用并入于此。本申請還涉及提交于2011年7月13日的美國臨時專利申請N0.61/507,422 (代理人案卷號為38077-721.101);該專利申請的全部內(nèi)容通過引用并入于此。
發(fā)明背景
[0003]1.發(fā)明領(lǐng)域。本公開總體上涉及醫(yī)療方法及遞送系統(tǒng)。更具體地，本公開涉及用于向鼻咽空間中的粘膜靶遞送諸如毒素等治療劑的方法和系統(tǒng)。本公開還涉及對包括不基于毒素的藥劑在內(nèi)的其他治療劑的遞送。盡管本公開集中于鼻炎的治療，但這僅僅是示例性的實施方式，而并不旨在限制。
[0004]鼻炎通常被稱為“鼻塞”，并且是因襯于鼻腔的粘膜發(fā)炎和腫脹所引起。鼻炎分為兩個主要類別——過敏性和非過敏性(或血管舒縮性)。慢性鼻炎可引起鼻道慢性炎癥，從而引起鼻竇炎，即，鼻旁竇的感染或炎癥。鼻炎包括鼻漏癥狀，通常稱為“流鼻涕”。鼻漏描述從鼻道襯壁、鼻咽或鼻旁竇的粘液流出。鼻漏可以是諸如普通感冒或鼻竇炎等多種疾病的癥狀。
[0005]過敏性鼻炎是由免疫球蛋白E (IgE)調(diào)節(jié)的免疫應答，并且主要特征為打噴嚏、鼻漏、鼻壅塞和鼻瘙癢。其可能是季節(jié)性的(通常被稱為花粉癥的狀況)或常年性的。季節(jié)型是由樹、草或雜草傳粉期間釋放的過敏原所引起，而常年型是由對動物皮屑、塵螨、或與花粉癥相關(guān)或不相關(guān)的霉菌孢子的過敏所引起。數(shù)據(jù)還顯示，來自汽車和其他來源的城市空氣污染物也具有附加作用。
[0006]非過敏性鼻炎可由解剖病理所引起，諸如在鼻竇炎情況下所見的堵塞。癥狀可包括打噴嚏、瘙癢、鼻壅塞和流鼻涕。非過敏性鼻炎是如由過敏原皮膚試驗所記錄的，對無任何IgE介導的鼻炎的診斷。因此，鼻漏、打噴嚏、瘙癢和壅塞并非由過敏或超敏反應所造成，并且持續(xù)存在，不論是連續(xù)性的還是偶發(fā)性的。非過敏性鼻炎影響5%-10%的人口。非過敏性鼻炎具有7個基本亞分類，包括傳染性鼻炎、伴有嗜酸粒細胞增多綜合征非過敏性鼻炎(NARES)、職業(yè)性鼻炎、激素性鼻炎、藥物性鼻炎、味覺性鼻炎和血管舒縮性鼻炎?；颊呖赡艽嬖诨蛘呖赡懿淮媾c見于過敏性鼻炎中的相同的癥狀。
[0007]盡管多年來已經(jīng)提出了很多針對鼻炎的治療，但卻沒有任何單一的治療對所有患者或所有狀況都是最佳的。更常見的是，用阻斷炎癥反應的抗組胺藥來治療花粉癥和其他形式的鼻炎。雖然有效，但許多抗組胺藥也是不理想的，這是因為它們可引起嗜睡，或者它們可能具有有限的作用持續(xù)時間，并且它們可能給患者帶來與持續(xù)購買藥物相關(guān)的持續(xù)支出。[0008]最近，已經(jīng)提出了針對鼻炎的較長期療法，該療法依靠使用肉毒桿菌毒素(BoNT)來阻斷鼻粘膜中粘液生成細胞的粘液生成。肉毒桿菌毒素和其他神經(jīng)毒素能夠使腎上腺素能細胞失能，這些細胞包括負責鼻腔粘膜內(nèi)大部分粘液生成的上皮細胞和杯狀細胞。在科學文獻中已經(jīng)公開向犬的鼻道內(nèi)引入肉毒桿菌毒素能夠顯著減少粘液分泌量。這項成果在科學文獻以及Sanders的美國專利N0.5，766，605和Deem等人的美國專利N0.7，655，243等專利公開中有進一步討論。
[0009]盡管使用肉毒桿菌毒素看來有望用于長期鼻炎治療，但其在適合廣泛用于人群之前還面臨很多挑戰(zhàn)。特別是，肉毒桿菌毒素是一種神經(jīng)毒素，如果不慎釋放到靶鼻道之外，則可對患者造成顯著的負面影響。毒素向口咽部、口腔、舌或其他部位的肌肉的無意散布可導致患者發(fā)生嚴重并發(fā)癥。此外，如科學文獻中所報道，使用浸泡過肉毒桿菌的紗布墊來向鼻腔遞送毒素對于向優(yōu)選靶細胞(諸如鼻咽中的上皮細胞或杯狀細胞等)高度集中的區(qū)域均勻且有選擇性地遞送肉毒桿菌的能力是有限的。另外，用于遞送毒素的紗布墊或滲液球囊可能向靶組織施加濃度非常低的毒素，或者它們將會含有如果遞送不當則可能有害或致命的毒素總劑量。因此，期望提供向靶組織遞送高濃度毒素而同時又保持總毒素量處于安全水平的設(shè)備和方法。[0010]出于這些原因，期望提供改進的方法和系統(tǒng)，用于以受控方式向靶治療部位遞送正確劑量的毒素。這些改進的方法和系統(tǒng)優(yōu)選用于向患者的鼻粘膜遞送毒素，諸如肉毒桿菌毒素，特別是用于患有鼻炎或者諸如竇性頭痛和偏頭痛等其他與鼻腔炎癥和狀況相關(guān)的狀況的患者。所述方法和系統(tǒng)應當能夠提供合適劑量毒素向包括特定鼻旁竇、鼻咽在內(nèi)的鼻腔內(nèi)限定的靶區(qū)域，以及在一些情況下向基本上整個鼻腔的選擇性的和可重復的遞送。所述系統(tǒng)和方法應當提供適當劑量毒素的安全、準確和有效的遞送，特別是應當降低或消除毒素被遞送到鼻腔外非靶組織的風險。這些目標中的至少一些目標將會由下文中描述的發(fā)明所實現(xiàn)。
[0011]2.【背景技術(shù)】。涉及向鼻腔遞送毒素的專利及公開包括美國專利N0.5，766，605和6，974，578 ;以及美國專利公開N0.2005/0281751。相關(guān)的科學文獻包括Sharri等人(1995)Otolaryngol.Head Neck Surg.112:566-571，其中進一步討論了美國專利 N0.5，766，605
中公開的成果。Onal等人(2002)Acta 0tolaryngoll23:1060-1063描述了向患有過敏
性鼻炎的患者的鼻甲內(nèi)注射A型肉毒桿菌毒素。在共同擁有的共同待審美國專利申請N0.11/750，967 (代理人案卷號為38077-714.201，先前為020979-003720US)中描述了使用導管和其他設(shè)備來進行肉毒桿菌輕鏈的能量介導遞送，該專利申請的所有內(nèi)容通過引用并入本文。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012]簡要及概括而言，本發(fā)明提供用于遞送治療劑的方法和系統(tǒng)。該治療劑可以是毒素或非毒素，并且在優(yōu)選實施方式中遞送至鼻腔。當使用毒素時，本發(fā)明提供向和跨鼻粘膜組織的毒素遞送，以治療各種與鼻腔炎癥相關(guān)的狀況和癥狀，包括鼻漏、鼻炎、鼻竇炎和花粉癥。
[0013]引入毒素的區(qū)域可包括鼻腔的任何部分，諸如鼻甲、單一鼻旁竇或其一部分、主鼻道、兩個或更多個鼻旁竇，或者在一些情況下可基本上包括患者的整個鼻腔。毒素的特定靶區(qū)域可包括位于鼻道后部的鼻咽。鼻咽包含一群上皮細胞或杯狀細胞，這些細胞負責粘液分泌，并且易受肉毒桿菌毒素及其他神經(jīng)毒素的失能機制的影響。
[0014]所要遞送的治療劑可以是任何有助于緩解鼻炎癥狀的藥劑。優(yōu)選治療劑包括毒素，并且該毒素可包括任何能夠使上皮細胞或杯狀細胞以及其他粘液生成鼻細胞中粘液分泌失能的神經(jīng)毒素。優(yōu)選地，該毒素包括肉毒桿菌毒素，但還可使用其他毒素，諸如蓖麻毒素、外毒素A、白喉毒素、霍亂毒素、破傷風毒素、其他神經(jīng)毒素，以及它們的活性片段。
[0015]除了上述方法之外，本發(fā)明還提供用于向鼻粘膜內(nèi)上文定義的上皮細胞或杯狀細胞以及其他靶細胞遞送毒素的系統(tǒng)。
[0016]在本發(fā)明的第一方面中，一種用于向鼻咽粘膜靶遞送治療劑的系統(tǒng)包括泡沫發(fā)生機構(gòu)、氣體、適于抑制粘液生成的液體形式治療劑以及遞送設(shè)備。泡沫發(fā)生機構(gòu)的驅(qū)動使來自氣體的氣泡滯留在治療劑中從而形成泡沫。治療劑分散在泡沫中，所述泡沫具有膨脹形態(tài)(expanded configuration),適于填充鼻咽空間并向粘膜祀遞送治療劑。遞送設(shè)備向鼻咽空間遞送泡沫。[0017]泡沫發(fā)生機構(gòu)可包括泵，或者壓力容器一其中，氣體被滯留在液體中。泡沫發(fā)生機構(gòu)還可包括容納氣體、液體和治療劑的容器。對容器或其內(nèi)容物的攪動使其中的內(nèi)容物混合起來并形成泡沫。泡沫發(fā)生機構(gòu)還可包括第二驅(qū)動機構(gòu)用于從中噴出泡沫。
[0018]氣體可包括空氣、一氧化二氮或其他氣體。系統(tǒng)還可包括液體，該液體可以是諸如鹽水等水溶液，或者諸如下文中所述的其它液體。治療劑可包括配置用于抑制粘液分泌的非毒素或毒素，諸如肉毒桿菌毒素。治療劑可以混合在液體中。
[0019]遞送設(shè)備可包括細長軸，該細長軸耦合至泡沫發(fā)生機構(gòu)。細長軸的尺寸可設(shè)定為適合于放入鼻咽空間之中，并且可配置用于向粘膜靶遞送泡沫。遞送設(shè)備可包括注射器。
[0020]系統(tǒng)還可包括與液體相混合的表面活性劑。表面活性劑可適于降低液體的表面張力，從而在驅(qū)動泡沫發(fā)生機構(gòu)時促進泡沫的形成。表面活性劑可包括皂、十二烷基硫酸鈉和聚山梨酯表面活性劑中的至少一種。
[0021]系統(tǒng)還可包括消泡劑，配置用于在泡沫遞送到鼻咽空間中之后使其破碎以支持從中移除。系統(tǒng)可包括消泡劑，配置用于在泡沫遞送到鼻咽空間中之后使其破碎，以便將治療劑集中到粘膜上。消泡劑可包括二甲硅油、硅油、聚乙二醇、聚丙二醇共聚物以及洗滌劑中之一。泡沫可配置成在足夠長的時間段內(nèi)保持膨脹形態(tài)，以便由粘膜靶吸收有效量的治療劑。泡沫可具有用于向鼻咽空間內(nèi)遞送的膨脹形態(tài)，以及用于從中移除的坍縮形態(tài)。膨脹形態(tài)可具有比坍縮形態(tài)下的泡沫體積至少大?ο倍的體積。泡沫還可具有向粘膜或靶組織施加更高濃度和/或更小體積的治療劑或泡沫的坍縮形態(tài)。系統(tǒng)還可包括鄰近細長軸的遠端安設(shè)的可膨脹構(gòu)件。該可膨脹構(gòu)件可以具有坍縮形態(tài)和膨脹形態(tài)，其中坍縮形態(tài)可適于遞送和定位在體腔中，并且其中膨脹形態(tài)可基本上填滿體腔，同時在可膨脹構(gòu)件的外表面與體腔的壁之間保有空間。
[0022]在本發(fā)明的另一方面中，一種用于向鼻咽粘膜靶遞送治療劑的系統(tǒng)包括漿劑、分散在該漿劑中的治療劑、以及用于向粘膜靶遞送漿劑和治療劑的遞送設(shè)備。漿劑包含懸浮在液體中的固體顆粒。
[0023]固體顆粒可以是多孔的，并且孔隙可小于治療劑的分子尺寸。漿劑可包含增稠劑，該增稠劑選自配置用于在與粘膜靶接觸期間造成漿劑膨脹的明膠、凝血酶和止血劑。增稠劑可包括凝血酶、聚乙烯吡咯烷酮、氧化纖維素聚合物、膠原蛋白、豬皮、明膠、交聯(lián)明膠以及豬明膠之中的至少一種。
[0024]液體可包括水溶液,諸如鹽水。治療劑可包括毒素，諸如肉毒桿菌毒素，配置用于抑制鼻咽空間中的粘液分泌。遞送設(shè)備可包括注射器或泵。
[0025]在本發(fā)明的又一方面中，一種用于向鼻咽粘膜靶遞送治療劑的方法包括使氣泡滯留在液體中從而形成泡沫，以及將治療劑分散在液體或泡沫中的至少一種內(nèi)。該方法還包括向鼻咽空間遞送泡沫以便將治療劑遞送到粘膜靶的步驟，以及從鼻咽空間移除泡沫的步驟。
[0026]使氣泡滯留在液體中可包括驅(qū)動泡沫發(fā)生機構(gòu)。該泡沫發(fā)生機構(gòu)可包括泵或壓力容器，其中將氣體通入液體之中。泡沫發(fā)生機構(gòu)可包括容納氣體、液體和治療劑的容器，并且該方法還可包括攪動容器或其內(nèi)容物以使其中的內(nèi)容物混合起來，從而形成其內(nèi)分散有治療劑的泡沫。氣泡可包括空氣或一氧化二氮。液體可包括水溶液，諸如鹽水。使氣泡滯留還可包括向液體添加表面活性劑，從而降低氣泡與液體之間的表面張力，以便促進泡沫的形成。表面活性劑可包括皂、十二烷基硫酸鈉、聚山梨酯表面活性劑之中的至少一種。
[0027]治療劑可包括毒素，諸如肉毒桿菌毒素，配置用于抑制粘液分泌。遞送泡沫可包括用泡沫基本上填滿鼻咽空間。遞送泡沫還可包括將細長軸推進到鼻咽空間內(nèi)，并經(jīng)由該細長軸將泡沫傳遞至粘膜靶。遞送泡沫可包括通過注射器傳遞泡沫。該方法還可包括將泡沫在鼻咽空間中保留足夠長的一段時間，使得有效量的治療劑由粘膜靶所吸收。遞送泡沫可包括驅(qū)動泵機構(gòu)。
[0028]可以進一步優(yōu) 化泡沫，以使氣泡相當快地溶解并且使泡沫破碎成整個粘膜上的薄敷層。該敷層可進一步優(yōu)化成粘性的，從而保持敷層具有相對更高濃度的治療劑長時間與粘膜層相接觸。
[0029]移除泡沫可包括從鼻咽空間抽吸泡沫。移除泡沫還可包括向泡沫添加消泡劑，從而將泡沫破碎成體積縮小的形態(tài)，以便從鼻咽空間移除。泡沫的移除可包括通過患者擤鼻而從鼻咽空間排出。消泡劑可包括二甲硅油、硅油、聚乙二醇、聚丙二醇共聚物以及洗滌劑中之一。治療劑可緩解與鼻炎相關(guān)的癥狀。該方法還可包括在鼻咽空間中使可膨脹構(gòu)件膨脹，同時在可膨脹構(gòu)件的外表面與鼻咽空間壁之間保有空間?？梢詫⑴菽f送到可膨脹構(gòu)件的外表面與鼻咽空間壁之間的空間。
[0030]在本發(fā)明的另一方面中，一種用于向鼻咽粘膜靶遞送治療劑的方法包括將治療劑分散在漿劑中，該漿劑包含分散于液體中的固體顆粒。該方法還包括向鼻咽空間遞送漿劑以便將治療劑遞送至粘膜靶，以及從鼻咽空間移除漿劑。
[0031]液體可包括水溶液,諸如鹽水。治療劑可包括毒素，諸如肉毒桿菌毒素，并且該毒素可抑制鼻咽空間中的粘液分泌。遞送漿劑可包括通過注射器傳遞漿劑，并且用漿劑基本上填滿鼻咽空間。該方法還可包括將漿劑在鼻咽空間中保留足夠長的一段時間，使得有效量的治療劑由粘膜靶所吸收。移除漿劑可包括從鼻咽空間抽吸漿劑。
[0032]該方法還可包括在鼻咽空間中使?jié){劑膨脹，以便使?jié){劑接觸粘膜靶?？梢杂眠x自明膠、凝血酶和止血劑的增稠劑來使?jié){劑膨脹。其他增稠劑可包括凝血酶、聚乙烯吡咯烷酮、氧化纖維素聚合物、膠原蛋白、豬皮、明膠、交聯(lián)明膠以及豬明膠之中的至少一種。治療劑可緩解與鼻炎相關(guān)的癥狀。[0033]在本發(fā)明的又一方面中，一種用于向鼻咽粘膜靶遞送治療劑的方法包括以適合于向粘膜靶內(nèi)遞送的第一狀態(tài)向鼻咽空間遞送治療
劑，將藥劑的狀態(tài)改變?yōu)檫m合于從鼻咽空間移除的形式，以及從鼻咽空間移除治療劑。
[0034]遞送處于第一狀態(tài)的治療劑可包括遞送泡沫形態(tài)的治療劑。改變藥劑的狀態(tài)可包括將藥劑從泡沫形態(tài)改變?yōu)橐后w形態(tài)。改變狀態(tài)可包括向泡沫添加消泡劑。移除治療劑可包括從鼻咽空間抽吸治療劑。治療劑可包括適于抑制粘液分泌的毒素。該毒素可包括肉毒桿菌毒素。
[0035]在本發(fā)明的另一方面中，一種向體腔遞送治療劑的方法包括使氣泡滯留在液體中從而形成泡沫，將治療劑分散在液體或泡沫之中的至少一種中，將泡沫遞送至體腔以便將治療劑遞送到體腔中的靶組織，以及從體腔移除泡沫。
[0036]使氣泡滯留在液體中可包括驅(qū)動泡沫發(fā)生機構(gòu)，諸如泵。氣泡可包括空氣，并且液體可包括水溶液，諸如鹽水。使氣泡滯留還可包括向液體添加表面活性劑，從而降低液體的表面張力，以便促進泡沫的形成。表面活性劑可包括皂、十二烷基硫酸鈉和聚山梨酯表面活性劑中的至少一種。
[0037]治療劑可包括毒素，諸如肉毒桿菌毒素，配置用于抑制粘液分泌。遞送泡沫可包括用泡沫基本上填滿體腔。遞送泡沫還可包括將細長軸推進到體腔內(nèi)，并經(jīng)由該細長軸將泡沫傳遞到靶組織。體腔可包括陰道，并且推進細長軸可包括將細長軸推進到陰道中。體腔可包括膀胱，并且推進細長軸可包括將細長軸通過尿道推進到膀胱中。體腔可包括直腸，并且推進細長軸可包括推進細長軸 穿過肛門。體腔可包括耳，并且推進細長軸可包括推進細長軸穿過耳道。
[0038]可以將泡沫在體腔中保留足夠長的一段時間，以便使有效量的治療劑由靶組織所吸收。遞送泡沫可包括驅(qū)動泵機構(gòu)。移除泡沫可包括從體腔抽吸泡沫。移除泡沫還可包括向泡沫添加消泡劑，從而將泡沫破碎成體積縮小的形態(tài)，以便從鼻腔空間移除。
[0039]這些實施方式和其他實施方式將在與附圖相關(guān)的以下描述中得到更詳細的描述。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0040]圖1圖示了鼻腔的基本解剖結(jié)構(gòu)。
[0041]圖2圖示了用于生成泡沫的泵分配器。
[0042]圖3圖示了用于遞送泡沫的注射器。
[0043]圖4圖示了組合式泡沫發(fā)生與泵送槍。
[0044]圖5A-圖5H圖示了使用泡沫向鼻腔遞送毒素的示例性方法。
[0045]圖6圖示了使用泡沫向耳遞送治療劑的示例性方法。
[0046]圖7圖示了帶有泡沫分配器的可膨脹構(gòu)件的使用。
【具體實施方式】
[0047]本發(fā)明優(yōu)選地涉及用于向患者鼻腔內(nèi)的靶細胞遞送諸如毒素或非毒素等治療劑的方法和系統(tǒng)。毒素可以是完整毒素，諸如肉毒桿菌毒素、蓖麻毒素、外毒素A、白喉毒素、霍亂毒素、破傷風毒素、其他神經(jīng)毒素，以及它們的活性片段。這些毒素中的每一種都包含負責細胞結(jié)合的重鏈以及負責細胞毒性的具有酶活性的輕鏈。[0048]肉毒桿菌毒素阻斷從諸如鼻粘膜中的上皮細胞或杯狀細胞之類細胞的乙酰膽堿釋放，這種釋放是粘液分泌過多的原因，并因此肉毒桿菌毒素根據(jù)本發(fā)明的原理可以是有效的。使用能量來穿透或洞穿鼻腔襯壁的上皮細胞或杯狀細胞或其他粘液分泌細胞的細胞膜可以有助于將肉毒桿菌毒素或其他毒素優(yōu)先遞送到靶上皮細胞或杯狀細胞以及其它粘膜生成細胞。另外，能量介導允許使用這些毒素的活性鏈或輕鏈(已移除或滅活重鏈)來進行治療。通常情況下，輕鏈在與肉毒桿菌毒素和其他毒素的細胞結(jié)合重鏈分離時不能進入細胞，因此無顯著細胞毒性。通過使用能量介導的方案，可將毒素輕鏈局部地且特異性地引入到位于鼻粘膜的限定區(qū)域內(nèi)的靶細胞中。因此，即使不慎將毒素片段分散得超出了期望的靶區(qū)域以外，片段在不額外施加細胞穿透或洞穿能量的情況下一般也將不會進入細胞。由于這個原因，毒素遞送方法在采用諸如肉毒桿菌毒素和其他毒素的輕鏈之類的毒素片段實施時特別安全。
[0049]盡管將要具體參考肉毒桿菌毒素來介紹本公開的其余部分，但本領(lǐng)域技術(shù)人員將會認識到還可以使用其他毒素，包括與能量介導遞送方案相結(jié)合的毒素活性片段。另外，還可以使用其他治療劑，包括無毒的治療劑。
[0050]圖1圖示了鼻腔的基本解剖結(jié)構(gòu)。鼻腔的入口經(jīng)由鼻前孔。狹長而卷曲的骨架勾勒出鼻腔的一部分。這些骨被稱為鼻甲或鼻甲骨。上部或上鼻甲、中鼻甲和下鼻甲將鼻氣道分成四個通道狀的氣道，這些氣道引導吸入的空氣以穩(wěn)定、規(guī)則的模式在纖毛和氣候控制組織的可能的最大表面周圍流動。各個竇腔還位于鄰近鼻腔的面部骨骼和顱骨內(nèi)。這些鼻竇，諸如額竇和蝶竇，是產(chǎn)生粘液的有粘膜襯壁的氣腔。鼻腔通過鼻咽與咽喉連通。
[0051]圖2示出了泵分配器22。分配器22包括容器36，該容器36容納液體、治療劑以及優(yōu)選地表面活性劑的混合物32。泵分配器22的驅(qū)動34導致氣泡被滯留在液體中，該液體優(yōu)選為水溶液，諸如水或鹽水。表面活性劑降低液體的表面張力，因此進一步增強氣泡在液體中的滯留，從而導 致泡沫F的產(chǎn)生，該泡沫F從噴嘴38或連接至泵分配器22的細長軸排出。泡沫在其從噴嘴38排出時體積膨脹，并且攜載治療劑。
[0052]可以手動地將泡沫轉(zhuǎn)移到靶治療區(qū)，或者可以將泡沫從分配器22直接泵送到治療區(qū)。圖3圖示了注射器42，其也可以用于將泡沫遞送到靶區(qū)。還可以使用耦合至注射器42的柔性管44來進入狹小空間，以及幫助將泡沫從注射器引導至靶治療區(qū)。圖4圖示了組合式泡沫發(fā)生機構(gòu)與泵的示例性實施方式，其可以用于形成和遞送泡沫。發(fā)生與泵送裝置52包括儲器64，該儲器64容納試劑，諸如液體、表面活性劑和治療劑。初級泵機構(gòu)54的驅(qū)動56與上述分配器22類似地形成泡沫，而次級泵機構(gòu)60的驅(qū)動66將泡沫經(jīng)過可選的柔性管62遞送到靶部位。裝置52包括手槍式握把58，該手槍式握把58符合人體工程學設(shè)計，以便于由操作者的手來抓握。
[0053]本領(lǐng)域技術(shù)人員將會認識到，還可以使用許多其他用于生成泡沫的系統(tǒng)。除了上述的泵分配器之外，還可以與下列各項類似地構(gòu)造出泡沫發(fā)生設(shè)備，如:基于一氧化二氮筒的攪打奶油分配器、諸如可從Now Engineering (密蘇里州，House Springs)購得的工業(yè)發(fā)泡器、來自Rockwell Labs (密蘇里州，新堪薩斯城)的蟲害防治發(fā)泡器、來自Sun BriteSupply (喬治亞州，勞倫斯維爾)的清潔發(fā)泡器、來自ePetsupply.com (德克薩斯州，達拉斯)的農(nóng)藥噴灑器、車輛清洗發(fā)泡器或者剃須膏發(fā)泡器。
[0054]圖5A-圖5H圖示了使用泡沫向鼻腔遞送毒素的示例性方法。諸如肉毒桿菌毒素之類的毒素，連同諸如水或鹽水等液體，并且優(yōu)選地連同表面活性劑一起，被容納在泵分配器22中。泵分配器22如上所述構(gòu)造而成。因此，泵分配器22的驅(qū)動將會迫使氣泡進入液體之中，從而形成由分配器噴嘴泵出的泡沫。噴嘴(不可見)通常是從泵分配器橫向向外延伸的細長臂或軸。噴嘴可用于幫助將泡沫引導至鼻腔或其他靶區(qū)內(nèi)。表面活性劑降低液體的表面張力從而促進泡沫的形成，并且泵分配器22的驅(qū)動還將毒素分散在泡沫中。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會認識到，本說明書中所公開的任何液體、毒素、表面活性劑和消泡劑均可替換或者彼此結(jié)合來產(chǎn)生泡沫。另外，本領(lǐng)域技術(shù)人員還將認識到，還可以使用其他液體和試劑以及機構(gòu)來生成泡沫。另外，可以使用本文公開的任何泡沫遞送設(shè)備來將泡沫遞送到鼻腔內(nèi)。
[0055]圖5A是鼻腔NC的截面模型，其具有半透明的頂面，以允許看到鼻子內(nèi)部。該模型包括口腔M、鼻子N、鼻腔NC、鼻甲和咽喉T。三個鼻甲包括上鼻甲ST、中鼻甲MT和下鼻甲IT。
[0056]在圖5B中，推進泵分配器22，使得其噴嘴與鼻子N的鼻孔相接合。泵分配器22的第一次驅(qū)動迫使包含毒素的泡沫F進入鼻腔NC。如圖5C中所示，泵分配器22的第二次驅(qū)動迫使附加的泡沫F進入鼻腔NC。如圖圖5F中所示，泵分配器22的第三、第四和第五次驅(qū)動繼續(xù)將泡沫F遞送到鼻腔內(nèi)，直到如圖5F中所示由泡沫基本上填滿鼻腔。泡沫向鼻腔中的持續(xù)引入還可經(jīng)由鼻腔壁中的各個管道和孔洞將泡沫引導至鼻竇內(nèi)。盡管鼻腔NC基本上填滿了泡沫，但是其并未被泡沫F填充得過滿，以便避免泡沫F穿過鼻咽通入食管或氣管，從而使其中所含治療劑不被遞送到諸如肺等不期望的位置。允許泡沫在鼻腔內(nèi)駐留一段預定的時間，以便允許將分散于其中的治療劑遞送到粘膜中。在該示例性實施方式中，治療劑為毒素，諸如肉毒桿菌毒素，其將會抑制粘液分泌。
[0057]遞送裝置還可塞住鼻孔，以防止泡沫的不慎吸入。插塞會將泡沫在鼻道內(nèi)保持一段期望的時間，屆時可以移除插塞。
[0058]還可將泡沫設(shè)計為碎裂成粘膜表面上的又稠又粘的敷層，其在小體積的敷層中包含高濃度的毒素。`
[0059]當泡沫F已在鼻腔內(nèi)駐留足以允許將有效量的治療劑遞送到粘膜的一段時間后，優(yōu)選地通過抽吸，從鼻腔移除泡沫?？蛇x地，可以經(jīng)由放置在鼻子N的鼻孔中的注射器24來遞送諸如二甲硅油等消泡劑。消泡劑通過將泡沫從其膨脹形態(tài)縮小成更易于抽吸的水樣坍縮形態(tài)而幫助促進泡沫的移除。二甲硅油立即開始將泡沫從其膨脹形態(tài)縮小成如圖5G中空隙26所示的其坍縮水樣形態(tài)。其他可能的消泡劑包括硅油、聚乙二醇、聚丙二醇共聚物以及洗碗機用洗滌劑。在將足夠量的消泡劑遞送到鼻腔NC后，從鼻子移除注射器24，并且泡沫F如圖5H中更大的空隙26所示持續(xù)坍縮。在泡沫坍縮后，可以用吸棒、注射器或其他器械將其吸出。消泡劑還可加速使泡沫坍縮為長時間留存在粘膜上的粘層。
[0060]盡管以上的示例性實施方式描述了用泡沫和毒素基本上填滿鼻腔，但亦可控制泡沫的量從而僅填充該腔的一部分。另外，由于可以控制泡沫的稠度，因此泡沫可以支撐其自身重量，并且保持在期望的位置上。因此，可將泡沫遞送到鼻子內(nèi)的特定靶位置。例如，可以將泡沫僅遞送到并填充鼻腔的后部，或者可以用泡沫僅填充該腔的前部。在其他實施方式中，可將泡沫引導至由鼻甲所形成的各個通道。因此，可將泡沫遞送到上鼻甲上方的通道，或者遞送到上鼻甲與中鼻甲之間的通道。還可以選擇性地將泡沫遞送到中鼻甲與下鼻甲之間的通道，或者遞送到下鼻甲下方的通道。在其他實施方式中，可將泡沫遞送到由鼻甲所限定的任何通道組合。
[0061]通過改變用以形成泡沫的試劑，以及改變它們的比例和用以迫使氣泡進入液體的方法，可以控制諸如膨脹體積和壽命等泡沫特性。進行了若干個實驗，并且在下文中總結(jié)這些實驗，以測試這些變量中的一些變量。
[0062]實驗I。將0.9%氯化鈉USP水溶液與表面活性劑混合。表面活性劑包括現(xiàn)成品液體阜(liquid off the shelf soap)、十二烷基硫酸鈉(SDS)或聚山梨酯20 (又稱吐溫(Tween))。液體皂含有水、植物油(諸如椰子、蓖麻、大豆、杏仁、葵花籽、草甸花籽以及乳木果油)以及氫氧化鉀。使用了各種鹽水與表面活性劑比例。3:1的鹽水與表面活性劑比例在經(jīng)過泡沫發(fā)生機構(gòu)時很容易地生成泡沫。泡沫發(fā)生機構(gòu)包括與洗手皂液泵或者帶有一氧化二氮筒的攪打奶油罐類似的泵分配器。6:1的比例也產(chǎn)生泡沫，但是泡沫的壽命比用3:1的鹽水與表面活性劑比例形成的泡沫短。使用3:1的比例以及包含鹽水以及皂、SDS或吐溫的泵瓶產(chǎn)生出外觀相似的泡沫。泡沫是白色的，具有均勻的小氣泡分布，并保持自支撐達至少15分鐘。
[0063]除了使用泵分配器之外，還可使用其他機械方法，諸如通過手動搖晃容器中的混合物，或者使用帶有一氧化二氮筒的攪打奶油罐等，來將氣泡引入鹽水中。手動攪拌形成僅維持1-2分鐘的、具有大氣泡的脆弱泡沫。一氧化二氮罐方法也生成白色泡沫，但是泡沫迅速消退成一汪液體。
[0064]實驗2。將3:1的鹽水-皂混合物置于泵分配器中。驅(qū)動該泵產(chǎn)生出約為液體體積10倍的一定體積的泡沫。泡沫隨著時間推移而緩慢消退，但是即使在15分鐘之后泡沫仍然保持其大部分原始體積。用120ml的泡沫填充容器。將I毫升的二甲硅油消泡劑添加到泡沫中，泡沫繼而迅速消退成坍縮的液體形態(tài)。剩余的液體體積約為12.5ml，因此，泡沫體積為液體體積的10倍以上。相比之下，用一氧化二氮罐形成的6:1的鹽水-皂泡沫混合物產(chǎn)生出90ml的泡沫，該泡沫迅速分解為18ml的液體。因此，6:1的比例產(chǎn)生出具有5倍膨脹率的泡沫。當隨一氧化二氮罐使用3:1比例的鹽水-皂時，觀察到相似的膨脹率。
[0065]基于聲反射鼻測量法,Kjoergaard已估算出鼻道的前5.2cm的鼻腔容積為每側(cè)約
5.43cm3土 1.31cm3。Rohrbach已報告使用填充有濃度為25U/ml的(每側(cè))40單位的毒素的海綿，來向鼻腔局部施用毒素。用具有10倍膨脹率的泡沫向鼻腔遞送相同的40單位的劑量將會需要大約0.5ml的80U/ml液體藥物溶液。
[0066]實驗3。志愿者評價了在將各種3:1的泡沫混合物遞送到他們的鼻腔后對泡沫的感覺。在一些情況下，使用泵分配器將泡沫直接遞送到鼻孔，而在其他情況下，使用泵來生成泡沫并繼而將泡沫轉(zhuǎn)移到注射器以供遞送至鼻道。受試者報告稱，皂和SDS在他們的鼻子中有輕度刺痛感，而吐溫則無刺痛。然而，用吐溫產(chǎn)生的泡沫在數(shù)分鐘后滴出鼻孔，而通過捏鼻孔很容易即阻止滴出。使用二甲硅油作為消泡劑確實會導致打噴嚏和后鼻滴涕的感覺。3:1的鹽水與吐溫溶液看來是用于產(chǎn)生泡沫的有前景的混合物，所產(chǎn)生的泡沫保持自支撐達至少15分鐘，并且與鼻子中的任何不適感無關(guān)。
[0067]除了使用泡沫來向鼻腔遞送治療劑之外，還可以使用漿劑。漿劑是固體在液體中的粘稠懸浮液。固體占據(jù)漿劑內(nèi)的空間，從而使?jié){劑體積膨脹。可以向漿劑添加諸如毒素之類的治療劑，繼而將漿劑遞送到鼻子。由于可以控制漿劑的粘度以具有期望的稠度，因此漿劑將會填充鼻腔空間并且不會流到不期望的位置。如果期望，則漿劑中的固體顆粒可以是多孔的，但是優(yōu)選地，固體將會具有小于治療劑或毒素的分子尺寸的孔隙尺寸，以便確保藥物被遞送到組織，而不是被吸收到漿劑固體內(nèi)。漿劑的一個示例性實施方式還含有交聯(lián)明膠顆粒。在將漿劑遞送到靶部位后，漿劑內(nèi)的凝血酶導致漿劑膨脹從而實現(xiàn)最大的組織接觸。
[0068]在另一實施方式中，可向水凝膠顆粒添加Botox (肉毒素)溶液，使得體系中的液體量等于或小于水凝膠的平衡水含量。通過這種方式，顆粒將會含有Botox，但卻不會存在任何可能造成問題的自由流動液體。Botox將會依然能夠通過從水凝膠顆粒擴散而到達革巴組織。在顆粒保持在適當位置達一段時間之后，可以經(jīng)由套管將顆粒從鼻腔沖出。在更具體的實施方式中，水凝膠顆粒包含含量低于水凝膠的平衡水含量的活性成分，諸如來自Baxter的FloSeal Matrix，在這種情況下水凝膠為交聯(lián)明膠并且活性成分為凝血酶。
[0069]漿劑中所使用的顆?？梢园ㄔ诟稍飼r為輕質(zhì)薄片狀粉末的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)0 PVP可溶于水，并且很容易吸收高達其重量的40%的大氣水分。其在溶液中具有優(yōu)良的潤濕特性并且很容易形成薄膜。這使其成為良好的敷層或?qū)Ψ髮拥奶砑觿?。其通常用作藥物片劑中的粘結(jié)劑、用作增稠劑、粘合劑、乳化劑，并且通常作為聚維酮碘(Betadine)來用于對手術(shù)區(qū)域進行消毒。
[0070]可以將止血產(chǎn)品切碎或撕碎，并添加到漿劑中以使其體積膨脹并控制粘度。例如,Surgicel (Ethicon的一種產(chǎn)品)包括氧化纖維素聚合物。其常用于耳鼻喉(ENT)手術(shù)中。Oxycel (Becton Dickenson)也具有氧化纖維素聚合物,但是使用中空纖維。Avitene(Davol)是粉末形式的牛膠原蛋白或膠原蛋白海綿，可以用于楽；劑中。Gelfoam Plus(Baxter Healthcare)包 裝為Gelfoam海綿，并且包括純化豬皮和明膠顆粒,連同凝血酶粉和無菌鹽水。該產(chǎn)品在使用過程中膨脹，這在鼻腔中可能是有益的。Spongostan(Ethicon)是一種可吸收豬明膠海綿，其在施用于出血的粘膜表面時會在2-5天內(nèi)液化，并在4-6周內(nèi)被吸收。Floseal止血基質(zhì)(Baxter Healthcare)包含被包覆在人源性凝血酶內(nèi)的牛源性明膠顆粒。
[0071]在備選實施方式中，可以使用泡沫向其他體腔遞送治療劑來治療靶組織，諸如粘膜或其中的其他靶組織。例如，可將治療劑以泡沫形態(tài)遞送到陰道、直腸、膀胱、尿道、耳等。在一個示例性實施方式中，可將諸如抗生素之類的治療劑以泡沫形式遞送到耳道中，作為對耳部感染的治療。在另一示例性實施方式中，可將治療劑經(jīng)由尿道遞送到膀胱中，作為對膀胱過度反應的治療。治療劑可以是毒素、抗生素或任何其它藥物。圖6圖示了一個示例性實施方式，其中將諸如導管或其他柔性管等細長軸602插入到外耳道中。細長軸602可耦合至泵或儲器(未示出)，以便能夠通過細長軸602將泡沫604遞送到耳中。治療劑可以分散在泡沫中。泡沫可填充整個耳道或其一部分，或者泡沫可以填充內(nèi)耳的部分。示例性治療劑包括用于治療耳部感染的抗生素。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認識到，還可使用其他治療劑來治療其他狀況。
[0072]圖7圖示了具有泡沫或漿劑分配器的可膨脹構(gòu)件的使用?？膳蛎洏?gòu)件700包括細長軸702，該細長軸702在鄰近細長軸702的遠端部分處具有可膨脹構(gòu)件704?？膳蛎洏?gòu)件704可以是具有坍縮形態(tài)和膨脹形態(tài)的球囊或其他體積填充構(gòu)件。坍縮形態(tài)適于允許將細長軸和可膨脹構(gòu)件插入并正確定位到鼻腔或其他體腔內(nèi)。膨脹形態(tài)可適于基本上填滿體腔的大部分，同時在可膨脹構(gòu)件的外表面與體腔的壁之間留出小空間708?？膳蛎浶螒B(tài)由圖7中虛影表示的可膨脹構(gòu)件所指示。該小空間可以由來自分配器710的泡沫、漿劑或治療劑來填充。分配器710可以是本文所公開的任何分配器?？膳蛎洏?gòu)件允許將含有治療劑的泡沫或漿劑遞送到期望的目標，同時使填充空間所需的體積最小化?？膳蛎洏?gòu)件可以膨脹成與體腔的形狀相似的形狀以便在可膨脹構(gòu)件周圍留出空間，或者可膨脹構(gòu)件可以膨脹并接觸體腔壁，以防止泡沫和治療劑與體腔的部分相接觸，從而允許以一些區(qū)域為目標而避開其他區(qū)域。在備選實施方式中，可膨脹構(gòu)件可以在完全膨脹成與體腔壁相接合時仍然保持可壓縮，并且 可在壓力下注射泡沫，從而使其在可膨脹構(gòu)件與體腔壁之間強行通過。
[0073]雖然上文是對本發(fā)明優(yōu)選實施方式的完整描述，但亦可使用各種替換、修改和等同物。因此，不應將以上描述視為對本發(fā)明范圍的限制，本發(fā)明的范圍由隨附的權(quán)利要求所限定。
【權(quán)利要求】
1.一種用于向鼻咽粘膜靶遞送治療劑的系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包括: 泡沫發(fā)生機構(gòu)； 氣體； 液體形式的治療劑，所述治療劑適于抑制粘液的產(chǎn)生， 其中所述泡沫發(fā)生機構(gòu)的驅(qū)動使來自所述氣體的氣泡滯留在所述治療劑中從而形成泡沫， 其中所述治療劑分散在所述泡沫中，所述泡沫具有膨脹形態(tài)，該膨脹形態(tài)適于填充鼻咽空間和將所述治療劑遞送到所述粘膜靶；以及 遞送設(shè)備，用于將所述泡沫遞送到所述鼻咽空間。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述泡沫發(fā)生機構(gòu)包括泵。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述泡沫發(fā)生機構(gòu)包括壓力容器，其中所述氣體被滯留在所述液體中。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述泡沫發(fā)生機構(gòu)包括容納所述氣體和所述液體形式的治療劑的容器，并且其中對所述容器或其內(nèi)容物的攪動將其中的內(nèi)容物混合起來并形成所述泡沫。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述泡沫發(fā)生機構(gòu)還包括第二驅(qū)動機構(gòu)，用于從中噴出所述泡沫。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的系`統(tǒng),其中所述氣體包括空氣。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述氣體包括一氧化二氮。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，還包括液體。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的系統(tǒng)，其中所述液體包括水溶液。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的系統(tǒng)，其中所述液體包括鹽水。
11.根據(jù)權(quán)利要求8所述的系統(tǒng)，其中所述治療劑混合在所述液體中。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述治療劑包括毒素，該毒素配置用于抑制粘液分泌。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的系統(tǒng)，其中所述毒素包括肉毒桿菌毒素。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述遞送設(shè)備包括耦合至所述泡沫發(fā)生機構(gòu)的細長軸，所述細長軸的尺寸設(shè)定為適合于放入所述鼻咽空間之中，并且配置用于將所述泡沫遞送到所述粘膜靶。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述遞送設(shè)備包括注射器。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，還包括與所述液體相混合的表面活性劑，所述表面活性劑適于降低所述液體的表面張力，從而在驅(qū)動所述泡沫發(fā)生機構(gòu)時促進所述泡沫的形成。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的系統(tǒng)，其中所述表面活性劑包括皂、十二烷基硫酸鈉和聚山梨酯表面活性劑之中的至少一種。
18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，還包括消泡劑，該消泡劑配置用于使所述泡沫在遞送到所述鼻咽空間中之后破碎，以實現(xiàn)從中移除。
19.根據(jù)權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，還包括消泡劑，該消泡劑配置用于使所述泡沫在遞送到所述鼻咽空間中之后破碎，以便將所述治療劑集中到粘膜上。
20.根據(jù)權(quán)利要求18所述的系統(tǒng)，其中所述消泡劑包括二甲硅油、硅油、聚乙二醇、聚丙二醇共聚物以及洗滌劑中之一。
21.根據(jù)權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述泡沫被配置成在一段時期內(nèi)保持處于膨脹形態(tài)，這段時期長到足以使得有效量的治療劑由所述粘膜靶所吸收。
22.根據(jù)權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述泡沫具有用于向所述鼻咽空間中遞送的膨脹形態(tài)和用于從中移除的坍縮形態(tài)，所述膨脹形態(tài)具有比處于所述坍縮形態(tài)的泡沫的體積大至少10倍的體積。
23.根據(jù)權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述泡沫具有用于遞送的膨脹形態(tài)，以及用以向組織施加更高濃度和/或更小體積的泡沫的坍縮形態(tài)。
24.根據(jù)權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，還包括安設(shè)在鄰近細長軸的遠端處的可膨脹構(gòu)件，所述可膨脹構(gòu)件具有坍縮形態(tài)和膨脹形態(tài)，其中所述坍縮形態(tài)適于遞送和定位到體腔內(nèi)，并且其中所述膨脹形態(tài)基本上填滿所述體腔，同時在所述可膨脹構(gòu)件的外表面與所述體腔的壁之間保有空間。
25.一種用于向鼻咽粘膜靶遞送治療劑的系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包括: 漿劑，其包含懸浮在液體中的固體顆粒； 治療劑，其中所述治療劑分散在所述漿劑中；以及 遞送設(shè)備，用于將所述漿劑和所述治療劑遞送到所述粘膜靶。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的系統(tǒng)，其中所述固體顆粒是多孔的，并且孔隙小于所述治療劑的分子尺寸。
27.根據(jù)權(quán)利要求25所述的系統(tǒng)，`其中所述漿劑包含增稠劑，該增稠劑選自配置用于在與粘膜靶接觸期間造成所述漿劑膨脹的明膠、凝血酶和止血劑。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的系統(tǒng)，其中所述增稠劑包括凝血酶、聚乙烯吡咯烷酮、氧化纖維素聚合物、膠原蛋白、豬皮、明膠、交聯(lián)明膠以及豬明膠之中的至少一種。
29.根據(jù)權(quán)利要求25所述的系統(tǒng)，其中所述液體包括水溶液。
30.根據(jù)權(quán)利要求25所述的系統(tǒng)，其中所述水溶液包括鹽水。
31.根據(jù)權(quán)利要求25所述的系統(tǒng)，其中所述治療劑包括毒素，該毒素配置用于抑制所述鼻咽空間中的粘液分泌。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的系統(tǒng)，其中所述毒素包括肉毒桿菌毒素。
33.根據(jù)權(quán)利要求25所述的系統(tǒng)，其中所述遞送設(shè)備包括注射器。
34.一種用于向鼻咽粘膜靶遞送治療劑的方法，所述方法包括: 使氣泡滯留在液體中，從而形成泡沫； 使治療劑分散在所述液體或所述泡沫中的至少一種中； 將所述泡沫遞送到鼻咽空間，以便將所述治療劑遞送到所述粘膜靶；以及 從所述鼻咽空間移除所述泡沫。
35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其中使氣泡滯留在液體中包括驅(qū)動泡沫發(fā)生機構(gòu)。
36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，其中所述泡沫發(fā)生機構(gòu)包括泵。
37.根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，其中所述泡沫發(fā)生機構(gòu)包括壓力容器，其中將所述氣體通入所述液體中。
38.根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，其中所述泡沫發(fā)生機構(gòu)包括容器，該容器容納所述氣體、所述液體以及所述治療劑，所述方法還包括攪動所述容器或其內(nèi)容物以將其中的內(nèi)容物混合起來，從而形成其中分散有所述治療劑的泡沫。
39.根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其中所述氣泡包括空氣。
40.根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其中所述氣泡包括一氧化二氮。
41.根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其中所述液體包括水溶液。
42.根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其中所述液體包括鹽水。
43.根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其中使氣泡滯留還包括向所述液體添加表面活性劑，從而降低所述氣泡與所述液體之間的表面張力，以便促進泡沫的形成。
44.根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法，其中所述表面活性劑包括皂、十二烷基硫酸鈉和聚山梨酯表面活性劑之中的至少一種。
45.根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其中所述治療劑包括毒素，該毒素配置用于抑制粘液分泌。
46.根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其中所述毒素包括肉毒桿菌毒素。
47.根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其中遞送泡沫包括用所述泡沫基本上填滿所述鼻咽空間。
48.根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其中遞送泡沫包括將細長軸推進到鼻咽空間中，并穿過該細長軸將所述泡沫傳遞到所述粘膜靶。
49.根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其中遞送泡沫包括通過注射器傳遞所述泡沫。
50.根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，還包括將所述泡沫在所述鼻咽空間中保留足夠長的一段時間，使得有效量的所述治療劑由所述粘膜靶所吸收。
51.根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其中遞送泡沫包括驅(qū)動泵機構(gòu)。
52.根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其中移除泡沫包括從鼻咽空間抽吸所述泡沫。
53.根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其中移除泡沫包括向所述泡沫添加消泡劑，從而將所述泡沫破碎成體積縮小的形態(tài)，以便從鼻咽空間移除。
54.根據(jù)權(quán)利要求53所述的方法，其中以縮小的體積移除泡沫包括通過患者擤鼻而從鼻咽空間排出。
55.根據(jù)權(quán)利要求53所述的方法，其中所述消泡劑包括二甲硅油、硅油、聚乙二醇、聚丙二醇共聚物以及洗滌劑中之一。
56.根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其中所述治療劑緩解與鼻炎相關(guān)的癥狀。
57.根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，還包括在鼻咽空間中使可膨脹構(gòu)件膨脹，同時在所述可膨脹構(gòu)件的外表面與鼻咽空間的壁之間保有空間，其中將所述泡沫遞送到所述可膨脹構(gòu)件的外表面與鼻咽空間的壁之間的空間。
58.一種用于向鼻咽粘膜靶遞送治療劑的方法，所述方法包括: 將治療劑分散在漿劑中，所述漿劑包括分散于液體中的固體顆粒； 將所述漿劑遞送到鼻咽空間，以便將所述治療劑遞送到所述粘膜靶；以及 從所述鼻咽空間移除所述漿劑。
59.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中所述液體包括水溶液。
60.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中所述液體包括鹽水。
61.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中所述治療劑包括毒素，所述毒素抑制所述鼻咽空間中的粘液分泌。
62.根據(jù)權(quán)利要求61所述的方法，其中所述毒素包括肉毒桿菌毒素。
63.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中遞送漿劑包括通過注射器傳遞所述漿劑。
64.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中遞送漿劑包括用所述漿劑基本上填滿所述鼻咽空間。
65.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，還包括將所述漿劑在鼻咽空間中保留足夠長的一段時間，使得有效量的所述治療劑由所述粘膜靶所吸收。
66.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中移除漿劑包括從所述鼻咽空間抽吸所述漿劑。
67.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，還包括使所述漿劑在所述鼻咽空間中膨脹，以便使所述漿劑接觸所述粘膜靶。
68.根據(jù)權(quán)利要求67所述的方法，其中使?jié){劑膨脹包括用增稠劑使所述漿劑膨脹，該增稠劑選自明膠、凝血酶和止血劑。
69.根據(jù)權(quán)利要求68所述的方法，其中所述增稠劑包括凝血酶、聚乙烯吡咯烷酮、氧化纖維素聚合物、膠原蛋白、豬皮、明膠、交聯(lián)明膠以及豬明膠之中的至少一種。
70.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中所述治療劑緩解與鼻炎相關(guān)的癥狀。
71.一種用于向鼻咽粘膜靶遞送治療劑的方法，所述方法包括: 將治療劑以第一狀態(tài)遞送到鼻咽空間，所述第一狀態(tài)適合于遞送到粘膜靶中；` 使所述藥劑的狀態(tài)改變成適合于從所述鼻咽空間移除的形式；以及 從所述鼻咽空間移除所述治療劑。
72.根據(jù)權(quán)利要求71所述的方法，其中遞送第一狀態(tài)下的治療劑包括以泡沫形態(tài)遞送所述治療劑。
73.根據(jù)權(quán)利要求71所述的方法，其中改變藥劑的狀態(tài)包括將所述藥劑從泡沫形態(tài)改變成液體形態(tài)。
74.根據(jù)權(quán)利要求73所述的方法，其中改變狀態(tài)包括向所述泡沫添加消泡劑。
75.根據(jù)權(quán)利要求71所述的方法，其中移除治療劑包括從所述鼻咽空間抽吸所述治療劑。
76.根據(jù)權(quán)利要求71所述的方法，其中所述治療劑包括毒素，該毒素適于抑制粘液分泌。
77.根據(jù)權(quán)利要求76所述的方法，其中所述毒素包括肉毒桿菌毒素。
78.一種向體腔遞送治療劑的方法，所述方法包括: 使氣泡滯留在液體中，從而形成泡沫； 將治療劑分散在所述液體或所述泡沫中的至少一種中； 將所述泡沫遞送到所述體腔，以便將所述治療劑遞送到所述體腔內(nèi)的靶組織；以及 從所述體腔移除所述泡沫。
79.根據(jù)權(quán)利要求78所述的方法，其中使氣泡滯留在液體中包括驅(qū)動泡沫發(fā)生機構(gòu)。
80.根據(jù)權(quán)利要求79所述的方法，其中所述泡沫發(fā)生機構(gòu)包括泵。
81.根據(jù)權(quán)利要求78所述的方法，其中所述氣泡包括空氣。
82.根據(jù)權(quán)利要求78所述的方法，其中所述液體包括水溶液。
83.根據(jù)權(quán)利要求78所述的方法，其中所述液體包括鹽水。
84.根據(jù)權(quán)利要求78所述的方法，其中使氣泡滯留還包括向所述液體添加表面活性劑從而降低所述液體的表面張力，以便促進泡沫的形成。
85.根據(jù)權(quán)利要求84所述的方法，其中所述表面活性劑包括皂、十二烷基硫酸鈉和聚山梨酯表面活性劑中的至少一種。
86.根據(jù)權(quán)利要求78所述的方法，其中所述治療劑包括毒素，該毒素配置用于抑制粘液分泌。
87.根據(jù)權(quán)利要求86所述的方法，其中所述毒素包括肉毒桿菌毒素。
88.根據(jù)權(quán)利要求78所述的方法，其中遞送泡沫包括用所述泡沫基本上填滿所述體腔。
89.根據(jù)權(quán)利要求78所述的方法，其中遞送泡沫包括將細長軸推進到體腔中，以及穿過該細長軸將所述泡沫傳遞到所述靶組織。
90.根據(jù)權(quán)利要求89所述的方法，其中所述體腔包括陰道，并且推進細長軸包括將所述細長軸推進到陰道內(nèi)。
91.根據(jù)權(quán)利要求89所述的方法，其中所述體腔包括膀胱，并且推進細長軸包括將所述細長軸通過尿道推進到膀胱內(nèi)。
92.根據(jù)權(quán)利要求89所述的方法，其中所述體腔包括直腸，并且推進細長軸包括推進所述細長軸穿過肛門。
93.根據(jù)權(quán)利要求89所述的方法，其中所述體腔包括耳，并且推進細長軸包括推進所述細長軸穿過耳道。
94.根據(jù)權(quán)利要求78所述的方`法，還包括將所述泡沫在所述體腔內(nèi)保留足夠長的一段時間，以便使有效量的治療劑由所述靶組織所吸收。
95.根據(jù)權(quán)利要求78所述的方法，其中遞送泡沫包括驅(qū)動泵機構(gòu)。
96.根據(jù)權(quán)利要求78所述的方法，其中移除泡沫包括從所述體腔抽吸所述泡沫。
97.根據(jù)權(quán)利要求78所述的方法，其中移除泡沫包括向所述泡沫添加消泡劑，從而將所述泡沫破碎成體積縮小的形態(tài)，以便從鼻咽空間移除。
【文檔編號】A61K8/00GK103874481SQ201280044533
【公開日】2014年6月18日 申請日期:2012年7月10日 優(yōu)先權(quán)日:2011年7月13日
【發(fā)明者】約翰·莫里斯, 凱里·賴克, 漢森·吉福德 申請人:鑄造有限責任公司