用γ-醛酮清除劑治療炎癥和高血壓的方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了治療炎癥、銀屑病和/或高血壓中至少一種的方法，包括對(duì)有需要的患者施用有效γ-酮醛清除量的γ-酮醛清除化合物。
【專利說(shuō)明】用Y-醛酮清除劑治療炎癥和高血壓的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明一般涉及治療和預(yù)防炎癥的領(lǐng)域，更具體地，涉及控制異縮酮(isoketal)和神經(jīng)縮酮(neuroketal)的領(lǐng)域。
[0002]本發(fā)明還涉及治療和預(yù)防高血壓的領(lǐng)域，更具體地，涉及通過(guò)控制異縮酮和神經(jīng)縮酮治療和預(yù)防高血壓的領(lǐng)域。
[0003]本發(fā)明還涉及治療和預(yù)防銀屑病的領(lǐng)域，更具體地，涉及通過(guò)控制異縮酮和神經(jīng)縮酮治療和預(yù)防銀屑病的領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0004]炎癥是加重各種疾病的主要問(wèn)題。雖然已使用許多藥理學(xué)方法來(lái)抑制炎癥，且正研發(fā)許多新方法，如炎性細(xì)胞因子抑制劑等，但是數(shù)十年來(lái)，炎癥的主要治療手段聚焦于通過(guò)用非留體抗炎藥(NSAID’s)抑制環(huán)氧合酶(COX)來(lái)阻止前列腺素的形成。雖然這種方法卓有成效，但是非選擇性和選擇性C0X-2抑制劑的使用都存在嚴(yán)重的缺陷。長(zhǎng)期使用非選擇性COX抑制劑的主要并發(fā)癥是其有引起胃潰瘍的傾向。選擇性C0X-2抑制劑的發(fā)展最初熱捧為巨大的進(jìn)步，因?yàn)檫@些藥劑沒(méi)有抑制胃中的C0X-1，從而極大地降低了胃潰瘍發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。然而，選擇性C0X-2抑制劑并沒(méi)有抑制血小板血栓素的生成，而是抑制導(dǎo)致血栓形成傾向的環(huán)前列腺素的生成。就這點(diǎn)而言，用羅非考昔(Rofecoxib)的臨床試驗(yàn)與心肌梗塞的較高發(fā)病率有關(guān)，導(dǎo)致其從市場(chǎng)中撤回。
[0005]COX酶抑制劑得到 發(fā)展的基本原理是:通過(guò)PG合酶形成的終產(chǎn)物前列腺素(PG)有促炎作用，因此通過(guò)抑制COX來(lái)抑制PG的形成會(huì)有抗炎作用。然而，這個(gè)理論的主要問(wèn)題在于，從未實(shí)現(xiàn)過(guò)柯赫氏法則(Koch’ s postulate)的等效結(jié)果來(lái)支持這種假設(shè)。這意味著雖然NSAID’ s發(fā)揮了抗炎作用，但并沒(méi)有個(gè)體顯示出通過(guò)多種PG合酶生成的PG以單獨(dú)或組合的方式實(shí)際上引發(fā)了各個(gè)方面的炎癥。事實(shí)上，已將有效的抗炎作用歸因于形成的許多PG，包括PGD2、PGE2，PGJ2和PGI^28。PG有炎性作用的假設(shè)的歷史基礎(chǔ)源于數(shù)十年前進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)，其表明將注入皮膚提高了由于注入緩激肽或組胺引起的血管通透性29;3°。然而，沒(méi)有文件記載其與炎性細(xì)胞滲透物有關(guān)，所以這種觀察報(bào)告可以簡(jiǎn)單地單獨(dú)解釋為，當(dāng)共注射兩種強(qiáng)血管舒張藥時(shí)，從毛細(xì)血管的體液滲出增加。
[0006]很大程度上忽略了 Salomon和同事幾年前證明的環(huán)氧合酶途徑中的內(nèi)過(guò)氧化物中間產(chǎn)物PGH2非酶促地重排形成稱為乙酰腺素(levuglandins，LG)的高反應(yīng)性的無(wú)環(huán)Y-酮醛U-KA)31。此外，本發(fā)明人還示出通過(guò)花生四烯酸的非酶促自由基催化氧化的異前列烷途徑還形成大量的類LG化合物(稱為異LG (IsoLG)或異縮酮(IsoK) )32。在炎癥(其與由于由白血球和其它來(lái)源所引起的自由基生成的增加而導(dǎo)致的COX’ s途徑的產(chǎn)物的形成增加和IsoP途徑的產(chǎn)物的形成增加有關(guān))情況下，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)NSAID’s的抗炎作用可以很大程度歸因于抑制LG的形成，并且IsoKs也會(huì)對(duì)炎癥有貢獻(xiàn)。相應(yīng)地，在不受理論或機(jī)理束縛的情況下，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了發(fā)揮抗炎作用而不限制抗炎PG的形成的這些Y-KA的選擇性清除劑。因此，本發(fā)明的化合物沒(méi)有呈現(xiàn)出長(zhǎng)期使用NSAID引起的副作用。[0007]本文使用的一些縮寫的匯總:F2-異前列烷(F2-1soP)、F4-神經(jīng)前列烷(F4-NeuroP)、異縮酮(IsoK)、神經(jīng)縮酮NeuroK)、4-羥基壬烯酸(HNE)、阿茲海默病(AD)、花生四烯酸(AA)、二十二碳六烯酸(DHA)、淀粉樣前蛋白(APP)、乙型淀粉樣(Αβ)、成對(duì)螺旋纖維(PHF)、神經(jīng)纖維纏結(jié)(NFT)、吡哆胺(PM)、水楊酰胺(SA)、載脂蛋白E(ApoE)、血管性癡呆(VaD)、路易體癡呆(DLB)、多系統(tǒng)萎縮(MSA)、轉(zhuǎn)基因的(Tg)、同型半胱氨酸(HCys)、液相色譜法(LC)、電噴射離子化(ESI)、質(zhì)譜法(MS)、碰撞誘導(dǎo)解離(CID)、腦脊液(CSF)。
[0008]異縮酮是迄今為止鑒別的最活潑的脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物。IsoK幾乎瞬間加合到蛋白質(zhì)賴氨酸殘基上，且很容易誘導(dǎo)蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)交聯(lián)。盡管IsoK反應(yīng)性顯著，本發(fā)明人已鑒別出有效攔截(清除)IsoK加合到蛋白質(zhì)的化合物。
[0009]本發(fā)明的IsoK清除劑是本發(fā)明的化合物如水楊酰胺(SA)及其類似物。本發(fā)明的化合物防止暴露在一般氧化劑-過(guò)氧化氫的致死濃度下時(shí)細(xì)胞中的細(xì)胞死亡。
[0010]如本文所示，IsoK是氧化劑引起的細(xì)胞損傷/死亡的主要介質(zhì)。另外，如本文所示，本發(fā)明的IsoK清除劑的治療用途在與氧化損傷有關(guān)的多種多樣的疾病中具有有益效果O
【專利附圖】
【附圖說(shuō)明】
[0011]圖1示出Y-KA誘導(dǎo)的蛋白質(zhì)交聯(lián)，其由凝膠電泳進(jìn)行分析。
[0012]圖2是示出結(jié)合到Y(jié)-KA的抗體的圖。
[0013]圖3是示出抗體效價(jià)的圖。
[0014]圖4是示出抗體效價(jià)的圖。
`[0015]圖5是示出用水楊酰胺處理后細(xì)胞死亡的圖。
[0016]圖6和7是示出腫脹計(jì)算的圖。
[0017]圖8是示出NF-κ B誘導(dǎo)的圖。
[0018]圖9是示出NF-κ B逐步減少的圖。
[0019]圖10是示出NF-κ B活性降低的圖。
[0020]圖11是示出嗜中性細(xì)胞計(jì)數(shù)降低的圖。
[0021]圖12是示出高血壓降低的圖。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0022]本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是治療炎癥的新方法。
[0023]本發(fā)明的另一實(shí)施方案是通過(guò)本發(fā)明的至少一種化合物的給藥治療炎癥的方法。
[0024]本發(fā)明的實(shí)施方案的創(chuàng)新之處在于它們挑戰(zhàn)了已被接受了數(shù)十年的教條，即因?yàn)镹SAID's抑制了通過(guò)各種PG合酶形成的終產(chǎn)物PG的形成，所以其有抗炎性。
[0025]本發(fā)明的實(shí)施方案示出￥-1^清除劑至少和標(biāo)準(zhǔn)吧410’ s 一樣有效，其可以導(dǎo)致對(duì)基本沒(méi)有如今廣泛使用的標(biāo)準(zhǔn)NSAID’s的副作用的新抗炎藥的研發(fā)。
[0026]炎癥會(huì)加重創(chuàng)傷和感染、炎性腸疾病、銀屑病、糖尿病、動(dòng)脈硬化、哮喘、各種形式的關(guān)節(jié)炎以及神經(jīng)退行性疾病等過(guò)多的人類疾病的發(fā)病。盡管如此，降低炎癥水平的現(xiàn)有技術(shù)方法目前非常有限。這些包括用NSAID和皮質(zhì)類固醇進(jìn)行處理，其均有實(shí)質(zhì)性且嚴(yán)重的副作用。非選擇性NSAID’s有(a)導(dǎo)致胃潰瘍、(b)降低腎功能受損的患者的腎功能以及(C)由于抑制血小板功能導(dǎo)致出血的強(qiáng)的傾向。C0X-2的選擇性抑制劑沒(méi)有導(dǎo)致胃潰瘍的傾向，但它們與心肌梗塞的較高發(fā)病率有關(guān)，導(dǎo)致羅非考昔從市場(chǎng)中撤回。這已通過(guò)以下事實(shí)解釋，即C0X-2抑制劑沒(méi)有抑制血小板血栓素的生成，但確實(shí)抑制了內(nèi)皮細(xì)胞環(huán)前列腺素的生成，其限制了血小板激活并抵消血小板生成的血栓素A2的血管收縮作用。皮質(zhì)類固醇很明顯有抗炎作用，但長(zhǎng)期的皮質(zhì)類固醇給藥會(huì)有許多嚴(yán)重的副作用，包括腎上腺萎縮，導(dǎo)致不能對(duì)各種應(yīng)激進(jìn)行正常反應(yīng)、感染風(fēng)險(xiǎn)增加、胃腸出血、骨質(zhì)疏松癥、體重增加、情緒變化、導(dǎo)致血壓增高的體液潴流、高血糖、白障眼和青光眼以及無(wú)菌性骨壞死。因此，認(rèn)識(shí)到非常需要研發(fā)新的抗炎治療劑。研究中或目前正在研發(fā)的新抗炎治療劑包括抗細(xì)胞因子治療劑、蛋白酶抑制劑、NF-kB抑制劑、信號(hào)傳導(dǎo)的小分子抑制劑、活化補(bǔ)體抑制劑以及過(guò)氧化物酶體增生物-活化劑受體(PPAR)的活化33。 [0027]毫無(wú)疑問(wèn)，NSAID’s發(fā)揮強(qiáng)抗炎作用。然而，有悖論試圖解釋NSAID’s發(fā)揮它們的抗炎作用的關(guān)鍵機(jī)制。占主導(dǎo)地位的說(shuō)法一直是NSAID’s的抗炎作用可歸因于其抑制通過(guò)不同PG合酶即PGE2、PGD2等形成的多種PG的形成的能力。然而，非常令人驚訝地是，從沒(méi)有出現(xiàn)過(guò)任何終產(chǎn)物PG或終產(chǎn)物PGs的組合實(shí)際引起真的炎癥。因此，從未實(shí)現(xiàn)過(guò)柯赫氏法則(Koch’ s postulate)的等效物來(lái)支持炎癥是由終產(chǎn)物PGs引起的那個(gè)觀點(diǎn)。事實(shí)上，如前所述，大量的研究已描述了 PGE2、PGDjPPGI2的抗炎作用卜28。這其中便鋪設(shè)下需要解釋的真正的難題。最近2009年的Scher和Pillinger的題為“The Ant1-1nflammatoryEffects of Prostaglandins (前列腺素的抗炎作用)”的論文中總結(jié)到:“越來(lái)越清楚的是，確認(rèn)PG專有促炎作用的任何范例既是有限的，又需要修正”18。
[0028]公認(rèn)的發(fā)炎過(guò)程的另一個(gè)重要方面是白血球會(huì)聚集到炎癥位點(diǎn)。雖然很好地確認(rèn)了這些炎性細(xì)胞的激活上調(diào)了導(dǎo)致PG形成增加的C0X-2的表達(dá)，但這還伴有由這些細(xì)胞通過(guò)NADPH氧化酶等生成活性氧(ROS)。因此，已認(rèn)識(shí)到氧化應(yīng)激也是炎癥的重要組成部分，但反之亦然，氧化應(yīng)激也會(huì)導(dǎo)致炎癥的發(fā)展34。
[0029]因此，本發(fā)明人解決的兩個(gè)重要問(wèn)題是:(a)為什么COX抑制劑是抗炎的，和(b)在氧化應(yīng)激產(chǎn)物和促炎的COX途徑的產(chǎn)物之間是否存在一些共性。如前所述，很難將COX途徑的酶促生成的各種終產(chǎn)物的產(chǎn)生歸因于炎癥，因?yàn)榭偟膩?lái)說(shuō)已顯示出這些產(chǎn)物能發(fā)揮抗炎作用。
[0030]然而，有之前被其他人忽略的COX途徑的其它產(chǎn)物。具體地，其是通過(guò)PGH2非酶重排形成的無(wú)環(huán)Y-酮醛(Y-KA)產(chǎn)物。1989年Robert Salomon博士發(fā)現(xiàn)了這些產(chǎn)物，其顯示出可快速加合到蛋白質(zhì)的賴氨酸殘基，且經(jīng)由進(jìn)一步反應(yīng)形成的大量的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)和DNA交聯(lián)35;36。他將這些化合物按其與乙酰丙酸的結(jié)構(gòu)相似性命名為乙酰腺素(LG)E2和仏(見(jiàn)下列示意圖):
[0031]
【權(quán)利要求】
1.治療炎性自身免疫反應(yīng)的方法，其通過(guò)對(duì)有需要的患者施用有效量的至少一種Y-KA清除劑化合物來(lái)進(jìn)行。
2.抑制Y-KA及其衍生物的形成的方法，包括對(duì)有需要的患者施用以下化學(xué)式的有效Y-KA清除化合物:
3.抑制Y-KA及其衍生物的形成的方法，包括對(duì)有需要的患者施用以下化學(xué)式的有效Y-KA清除化合物:
4.治療、預(yù)防或緩解炎性自身免疫反應(yīng)的方法，包括對(duì)有需要的患者施用以下化學(xué)式的化合物:
5.治療、預(yù)防或緩解炎性自身免疫反應(yīng)的方法，包括對(duì)有需要的患者施用以下化學(xué)式的化合物:
6.如權(quán)利要求1-5中一項(xiàng)所述的方法，其中所述化合物具有以下化學(xué)式:.NH2
7.如權(quán)利要求1-5中的一項(xiàng)所述的方法，其中所述化合物具有以下化學(xué)式:
8.如權(quán)利要求1-5中的一項(xiàng)所述的方法，其中所述化合物具有以下化學(xué)式:
9.如權(quán)利要求1-5中的一項(xiàng)所述的方法，其中所述化合物具有以下化學(xué)式:
10.如權(quán)利要求1-9中的一項(xiàng)所述的方法，其中所述炎性反應(yīng)與克羅恩病、炎癥性腸病、和潰瘍性結(jié)腸炎、哮喘、移植物抗宿主疾病、慢性阻塞性肺疾病以及自身免疫疾病如格雷夫斯氏病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和銀屑病有關(guān)。
11.如權(quán)利要求1-9中的一項(xiàng)所述的方法，其中所述炎性反應(yīng)與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、炎性關(guān)節(jié)病(例如強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、萊特爾氏綜合征)、急性痛風(fēng)、痛經(jīng)(月經(jīng)痛)、轉(zhuǎn)移性骨痛、頭痛和偏頭痛、術(shù)后痛、炎癥和組織損傷引起的中度到重度痛、發(fā)熱(發(fā)燒)、腸梗阻以及腎絞痛有關(guān)。
12.如權(quán)利要求1-9中的一項(xiàng)所述的方法，其中所述患者需要治療以為有需要的患者:(a)減少炎癥、疼痛或發(fā)燒；(b)治療胃腸失調(diào)；(c)促進(jìn)創(chuàng)傷愈合；(d)治療或逆轉(zhuǎn)胃腸、腎臟和/或呼吸道的毒性；(e)治療炎性疾?。?f)降低高血壓，和/或(f)治療眼科疾病。
13.如權(quán)利要求12所述的方法，其中所述胃腸失調(diào)是炎癥性腸病、克羅恩病、胃炎、腸道易激綜合癥、便秘、潰瘍性結(jié)腸炎、胃潰瘍、應(yīng)激性潰瘍、出血性潰瘍、胃酸過(guò)多、消化不良、胃輕癱、佐林格-埃利森綜合征、胃食管返流疾病、細(xì)菌感染、短腸(吻合術(shù))綜合征或與系統(tǒng)肥大細(xì)胞增生癥或嗜堿細(xì)胞性白血病和血組胺過(guò)多有關(guān)的分泌過(guò)多狀態(tài)。
14.如權(quán)利要求12所述的方法，其中所述創(chuàng)傷可以是潰瘍。
15.如權(quán)利要求12所述的方法，其中所述炎性疾病可以是心血管疾病、對(duì)缺血性器官的再灌注損傷、血管生成、關(guān)節(jié)炎、哮喘、支氣管炎、早產(chǎn)、腱炎、粘液囊炎、自身免疫性疾病、免疫紊亂、皮膚相關(guān)的病癥、瘤形成、疾病中的炎性過(guò)程、肺部炎癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂、過(guò)敏性鼻炎、呼吸窘迫綜合征、內(nèi)毒素休克綜合征、微生物感染、細(xì)菌引起的發(fā)炎、病毒引起的發(fā)炎、泌尿障礙、泌尿系統(tǒng)失調(diào)、內(nèi)皮功能紊亂、器官惡化、組織惡化、性功能障礙或激活以及炎癥部位的中性粒細(xì)胞的粘連和浸潤(rùn)。
16.治療炎癥、銀屑病和/或高血壓中至少一種的方法，包括對(duì)于有需要的患者施用有效量的以下化學(xué)式的化合物:
17.治療炎癥、銀屑病和/或高血壓中至少一種的方法，包括對(duì)有需要的患者施用有效量的以下化學(xué)式的化合物:
18.如權(quán)利要求16或17所述的方法，其中所述化合物具有以下化學(xué)式:
19.如權(quán)利要求16或17所述的方法，其中所述化合物具有以下化學(xué)式:.NH2NH2
20.如權(quán)利要求16或17所述的方法，其中所述化合物具有以下化學(xué)式:
21.如權(quán)利要求16或17所述的方法，其中所述化合物具有以下化學(xué)式:
22.用于治療炎癥、銀屑病和/或高血壓中的至少一種的藥物的制備方法，包括將具有以下化學(xué)式表示的結(jié)構(gòu)的化合物:
23.用于治療炎癥、銀屑病和/或高血壓中的至少一種的藥物的制備方法，包括將具有以下化學(xué)式表示的結(jié)構(gòu)的化合物:
24.化合物用于治療炎癥、銀屑病和/或高血壓中的至少一種的用途，其中所述化合物具有由以下化學(xué)式表示的結(jié)構(gòu):
25.化合物用于治療炎癥、銀屑病和/或高血壓中的至少一種的用途，其中所述化合物具有由以下化學(xué)式表示的結(jié)構(gòu):
【文檔編號(hào)】A61K31/435GK103796648SQ201280044440
【公開日】2014年5月14日 申請(qǐng)日期:2012年7月12日 優(yōu)先權(quán)日:2011年7月12日
【發(fā)明者】L·杰克遜·羅伯茨, 維卡塔拉曼·阿馬爾納特, 大衛(wèi)·G·哈里森 申請(qǐng)人:范德比爾特大學(xué)