羥甲唑啉的凝膠組合物及使用方法

羥甲唑啉的凝膠組合物及使用方法
【專利摘要】本文描述了涉及包括咪唑啉α激動劑(諸如但不限于羥甲唑啉或其藥學(xué)上可接受的鹽)的凝膠的實施方案，和使用此類凝膠治療諸如但不限于酒渣鼻的疾病的方法，所述酒糟鼻包括例如紅斑毛細(xì)管擴張性酒渣鼻、丘疹膿皰性酒渣鼻、增生性肉芽腫性酒渣鼻、眼型酒渣鼻或其組合；和酒渣鼻相關(guān)的癥狀(包括例如酒渣鼻相關(guān)的丘疹、膿皰、腫塊(皮膚增厚)、毛細(xì)管擴張或紅斑或發(fā)紅)，其它皮膚紅斑、毛細(xì)管擴張、紫癜等，和與其相關(guān)的其它表現(xiàn)或其組合。
【專利說明】羥甲唑啉的凝膠組合物及使用方法
[0001]相關(guān)申請的交叉引用
[0002]本申請要求2011年7月14日提交的美國臨時申請序列號61/507，926的權(quán)益，其通過引用整體并入本文。
[0003]發(fā)明背景
[0004]酒渣鼻是慢性疾病，其最常見的特征為面部紅斑(發(fā)紅)。至少存在四種已鑒定的酒渣鼻亞型，并且患者可患有多于一種亞型。最廣為人知的四種亞型是紅斑毛細(xì)管擴張性酒渣鼻(ETR);丘疹膿皰性酒渣鼻；增生性肉芽腫性酒渣鼻；和眼型酒渣鼻。存在其它較為少見的形式，并且每種亞型的征象和癥狀并非為該種亞型特有，且可與任何其它亞型的任何表現(xiàn)重疊或共存。ETR的特征可在于短暫性和/或永久性紅斑，伴有容易潮紅和面紅及毛細(xì)管擴張的傾向，其較為溫和的形式可能類似于或存在為紅斑(發(fā)紅)，并且其更顯著的狀態(tài)可顯現(xiàn)為皮膚表面上分散可見的血管。丘疹膿皰性酒渣鼻的特征可在于伴有丘疹(紅色腫塊)和膿皰(充滿膿的腫塊)的短暫性和/或永久性紅斑。不希望被理論束縛，盡管丘疹膿皰性酒渣鼻的丘疹和其它炎性病變(如，膿皰)可被誤認(rèn)為痤瘡，但仍相信酒渣鼻的丘疹和膿包不同于痤瘡的丘疹和膿皰，并且其從不同病理生理過程產(chǎn)生。腫塊型酒渣鼻的特征可在于皮膚增厚、不規(guī)則的表面結(jié)節(jié)、面部區(qū)域(如，鼻部和臉頰)的擴大、紅斑和毛細(xì)管擴張。眼型酒渣鼻的特征可在于紅色、干燥和發(fā)炎的眼部和眼瞼。在每種亞型種，各種程度的紅斑和毛細(xì)管擴張可以為一種特征。
[0005]酒渣鼻患者可能需要局部用或口服(全身性)藥物來緩解其痛苦；然而，患者皮膚可能如此敏感，以致于許多產(chǎn)品顯得有刺激性，并且實際上可加重酒渣鼻的癥狀并可引起超過患者可忍受的更多發(fā)紅·和不適。因此，酒渣鼻可能非常難于有效治療，并因此可能不止令人身體上痛苦，還令人心理上痛苦。此外，需要解決酒渣鼻的無數(shù)種表現(xiàn)的美容上和藥學(xué)上可接受的治療劑，所述表現(xiàn)包括但不限于酒渣鼻相關(guān)的紅斑或發(fā)紅及酒渣鼻相關(guān)的毛細(xì)管擴張。此外，需要美容上和藥學(xué)上可接受的治療劑，其解決炎性病變和包括丘疹、膿皰和皮膚腫塊(皮膚增厚)的酒渣鼻相關(guān)的表現(xiàn)。
[0006]Shanler等人的美國專利號7，812，049描述了羥甲唑啉在治療由酒渣鼻導(dǎo)致的紅斑中的用途。
[0007]本領(lǐng)域需要包括羥甲唑啉的局部用藥物組合物，所述藥物組合物與活性藥物制劑在物理上是穩(wěn)定的(即無相分離)并且在化學(xué)上是穩(wěn)定的，并且可以有效治療病理性病狀的方式將羥甲唑啉向皮膚的遞送優(yōu)化。
[0008]本領(lǐng)域還需要凝膠制劑，其在物理上是穩(wěn)定的(即無相分離)并且在化學(xué)上是穩(wěn)定的，該藥劑可很好地耐受和適于用于個體，其具有較好敏感性、反應(yīng)性、易于激發(fā)或損害皮膚。
[0009]發(fā)明概述
[0010]總之，本發(fā)明的實施方案包括:
[0011]實施方案1:一種制劑，其包括咪唑啉α激動劑和藥學(xué)上可接受的賦形劑，其中該制劑是凝膠。[0012]實施方案2:根據(jù)實施方案I所述的制劑，其中所述咪唑啉α激動劑選自以下:anlinidine、安他唑啉、安普尼定、溴莫尼定、BRL-44408、氯乙基可樂定、西苯唑啉、西拉唑啉、可樂定、二氫咪唑-2-基亞基、依法克生、ELB-139、麥角硫因、非諾班、非諾唑啉、咪唑克生、滅草煙、吡蟲啉、咪唑-4-酮-5-丙酸、咪洛克生、吲達(dá)尼定、洛非西定、賴西丁、馬吲哚、甲硫米特、美替唑啉、莫索尼定、萘甲唑啉、內(nèi)匹司他、(R)_3-硝基聯(lián)苯(nitrobiphenyline)、nutlin、輕甲唑啉、羅米非定、酹妥拉明、四氫唑啉、噻美尼定、替扎尼定、妥拉唑啉、托洛尼定、曲馬唑啉、泰馬唑啉和賽洛唑啉；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0013]實施方案3:根據(jù)以上實施方案1-2的任一項所述的制劑，其中咪唑啉α激動劑是羥甲唑啉或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0014]實施方案4:根據(jù)以上實施方案1-3的任一項所述的制劑，其中制劑為美容上可接受的。
[0015]實施方案5:根據(jù)以上實施方案1-4的任一項所述的制劑,其中制劑包括藥學(xué)上有效量的咪唑啉α激動劑。
[0016]實施方案6:根據(jù)以上實施方案1-5的任一項所述的制劑，其進(jìn)一步包括膠凝劑。
[0017]實施方案7:根據(jù)以上實施方案1-6的任一項所述的制劑，其進(jìn)一步包括選自由以下組成的組的額外的添加劑:防腐劑、溶劑、乳化劑、乳液穩(wěn)定劑、PH調(diào)節(jié)劑、螯合劑、粘度調(diào)節(jié)劑、抗氧化劑、表面活性劑、潤膚劑、乳濁劑、皮膚調(diào)節(jié)劑、緩沖液及其組合。
[0018]實施方案8:根據(jù)以上實施方案1-7的任一項所述的制劑，其中制劑進(jìn)一步包括局部用活性藥劑或美容劑 。
[0019]實施方案9:根據(jù)以上實施方案1-8的任一項所述的制劑，其中制劑的pH在室溫下為約2.0至約9.0。
[0020]實施方案10:根據(jù)以上實施方案1-9的任一項所述的制劑，其中制劑的pH在室溫下為約3.5至約8.0。
[0021]實施方案11:根據(jù)實施方案1-10的任一項所述的制劑，其中制劑的pH在室溫下為約3.0至約6.0。
[0022]實施方案12:根據(jù)實施方案1-11的任一項所述的制劑，其中制劑的pH在室溫下為約3.5至約6.0。
[0023]實施方案13:根據(jù)實施方案1-12的任一項所述的制劑，其中制劑的pH在室溫下為約3.5至約5.5。
[0024]實施方案14:根據(jù)實施方案1-13的任一項所述的制劑，其中制劑的pH在室溫下為約3.5至約5.0。
[0025]實施方案15:根據(jù)實施方案1-14的任一項所述的制劑，其中制劑的pH在室溫下為約4.0至約5.5。
[0026]實施方案16:根據(jù)實施方案1-10的任一項所述的制劑，其中制劑的pH在室溫下為約4.5至約7.0。
[0027]實施方案17:根據(jù)以上實施方案1-16的任一項所述的制劑，其中咪唑啉α激動劑按制劑重量計以約0.0075%至約5%的量存在。
[0028]實施方案18:根據(jù)以上實施方案1-17的任一項所述的制劑，其中咪唑啉α激動劑按制劑重量計以約0.0075%至約3%的量存在。[0029]實施方案19:根據(jù)以上實施方案1-18的任一項所述的制劑，其中咪唑啉α激動劑按制劑重量計以約0.01%至約2.5%的量存在。
[0030]實施方案20:根據(jù)以上實施方案1-19的任一項所述的制劑，其中咪唑啉α激動劑按制劑重量計以約0.01%至約2%的量存在。
[0031]實施方案21:根據(jù)以上實施方案1-20的任一項所述的制劑，其中咪唑啉α激動劑按制劑重量計以約0.05%至約2%的量存在。
[0032]實施方案22:根據(jù)以上實施方案1-21的任一項所述的制劑，其中咪唑啉α激動劑按制劑重量計是以約0.05%至約1.5%的量存在。
[0033]實施方案23:根據(jù)以上實施方案1-22的任一項所述的制劑，其中咪唑啉α激動劑按制劑重量計以約0.05%至約1%的量存在。
[0034]實施方案24:根據(jù)以上實施方案1-23的任一項所述的制劑，其中咪唑啉α激動劑按制劑重量計以約0.01%至約0.5%的量存在。
[0035]實施方案25:根據(jù)以上實施方案1-24的任一項所述的制劑，其中咪唑啉α激動劑按制劑重量計以約0.01%至約0.25%的量存在。
[0036]實施方案26:根據(jù)以上實施方案1-25的任一項所述的制劑，其中咪唑啉α激動劑以約0.01重量％至約0.15重量％的存在的量。
[0037]實施方案27:根據(jù)以上實施方案1-26的任一項所述的制劑，其進(jìn)一步包括血管收縮劑。
·[0038]實施方案28:根據(jù)實施方案27所述的制劑，其中血管收縮劑是除了羥甲唑啉或其藥學(xué)上可接受的鹽之外的α-腎上腺素能激動劑。
[0039]實施方案29:根據(jù)實施方案28所述的制劑，其中血管收縮劑是咪唑啉型α -腎上腺素能激動劑、非咪唑啉型α -腎上腺素能激動劑、α -1腎上腺素能激動劑、α -2腎上腺素能激動劑、選擇性α -腎上腺素能激動劑、非選擇性α -腎上腺素能激動劑、選擇性α -1腎上腺素能激動劑、選擇性α-2腎上腺素能激動劑、非選擇性α-l腎上腺素能激動劑、非選擇性α -2腎上腺素能激動劑或其組合。
[0040]實施方案30:根據(jù)以上實施方案1-27和29的任一項所述的制劑，其中咪唑啉α激動劑包括羥甲唑啉或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0041]實施方案31:根據(jù)實施方案30所述的制劑，其中羥甲唑啉的藥學(xué)上可接受的鹽是鹽酸鹽，即該化合物是鹽酸羥甲唑啉。
[0042]實施方案32:根據(jù)以上實施方案1-27和29的任一項所述的制劑，其中咪唑啉α激動劑包括以下的組合:溴莫尼定或溴莫尼定的藥學(xué)上可接受的鹽，和羥甲唑啉或羥甲唑啉的藥學(xué)上可接受的鹽。
[0043]實施方案33:—種藥物組合物物，其包括:
[0044]咪唑啉α激動劑，其量按重量計為藥物組合物的約0.0075%至約5% ；
[0045]膠凝劑；并且
[0046]其中組合物是凝膠。
[0047]實施方案34:根據(jù)實施方案33所述的藥物組合物，其中咪唑啉α激動劑選自:anlinidine、安他唑啉、安普尼定、溴莫尼定、BRL-44408、氯乙基可樂定、西苯唑啉、西拉唑啉、可樂定、二氫咪唑-2-基亞基、依法克生、ELB-139、麥角硫因、非諾班、非諾唑啉、咪唑克生、滅草煙、吡蟲啉、咪唑-4-酮-5-丙酸、咪洛克生、吲達(dá)尼定、洛非西定、賴西丁、馬吲哚、甲硫咪胺、美替唑啉、莫索尼定、萘甲唑林、內(nèi)匹司他、(R)_3-硝基聯(lián)苯、nutlin、羥甲唑啉、羅米非定、酚妥拉明、四氫唑啉、噻美尼定、替扎尼定、妥拉唑啉、托洛尼定、曲馬唑啉、泰馬唑啉和賽洛唑啉；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0048]實施方案35:根據(jù)權(quán)利要求34所述的藥物組合物，其中咪唑啉α激動劑是羥甲唑啉或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0049]實施方案36:根據(jù)實施方案35所述的藥物組合物,其進(jìn)一步包括一種或多種選自以下的組分:
[0050]防腐劑，按藥物組合物重量計其量為約0.01%至約5% ；
[0051]螯合劑，按藥物組合物重量計其量為約0.001%至約2% ；
[0052]粘度調(diào)節(jié)劑，按藥物組合物重量計其量為約0.1%至約30% ；
[0053]抗氧化劑，按藥物組合物重量計其量為約0.01%至約3% ；
[0054]表面活性劑，按藥物組合物重量計其量為約0.1%至約50% ；
[0055]乳濁劑，按藥物組合物重量計其量為約0.01%至約20% ；
[0056]潤膚劑，按藥物組合物重量計其量為約0.1%至約50% ；
[0057]皮膚調(diào)節(jié)劑，按藥物組合物重量計其量為約0.1%至約50% ；
[0058]乳化劑，按藥物組合物重量計其量為0.1%至約30% ;和
[0059]pH調(diào)節(jié)劑，其量足夠向所述藥物組合物提供約2.5至約7.5的pH ;及其組合。
[0060]實施方案37:—種治療皮膚病狀的方法，其包括局部施用包括咪唑啉α激動劑的凝膠制劑，其中所述皮膚病狀選自由以下組成的組:酒渣鼻、紅斑毛細(xì)管擴張性酒渣鼻、丘疹膿皰性酒渣鼻、增生性肉芽腫性酒渣鼻、眼型酒渣鼻、紅斑性酒渣鼻、酒渣鼻相關(guān)的癥狀(諸如丘疹、膿皰、腫塊、毛細(xì)管擴張、紅斑和紫癜)；毛囊角化癥、顏面播散性粟粒性狼瘡、濕疹、皮炎、接觸性皮炎、特應(yīng)性皮炎、脂溢性皮炎、錢幣狀皮炎、泛發(fā)性表皮脫落性皮炎、淤積性皮炎，神經(jīng)性皮炎、慢性單純性苔蘚、干燥病、干燥性皮炎、出汗不良癥、出汗障礙性皮炎、皮脂缺乏性皮炎、角皮病、魚鱗病、魚鱗病樣皮膚病、痤瘡、口周皮炎、須部假性毛囊炎、粟粒疹、晶狀粟粒疹、紅色粟粒疹、深部粟粒疹、膿皰性粟粒疹、曬斑、慢性光化性損傷、皮膚異色病、放射性皮炎、光化性紫癜、其它炎性皮膚病、銀屑病、藥疹、多形性紅斑、結(jié)節(jié)性紅斑、與酒渣鼻非不相關(guān)的面部紅斑、皮膚發(fā)紅、面部潮紅、環(huán)形肉芽腫、特征為出血和瘀傷的疾病和病狀、瘀點、瘀斑、紫癜、由于血管外滲而導(dǎo)致的皮膚中血液的任何累積物、由于任何由創(chuàng)傷引起的皮膚損傷而導(dǎo)致的出血和瘀傷、由于感染導(dǎo)致的流血或瘀傷、炎性皮膚病、由于任何原因?qū)е碌难装Y，及其組合。
[0061]實施方案38:根據(jù)實施方案37所述的方法，其中咪唑啉α激動劑選自:anlinidine、安他唑啉、安普尼定、溴莫尼定、BRL-44408、氯乙基可樂定、西苯唑啉、西拉唑啉、可樂定、二氫咪唑-2-基亞基、依法克生、ELB-139、麥角硫因、非諾班、非諾唑啉、咪唑克生、滅草煙、吡蟲啉、咪唑-4-酮-5-丙酸、咪洛克生、吲達(dá)尼定、洛非西定、賴西丁、馬吲哚、甲硫咪胺、美替唑啉、莫索尼定、萘甲唑林、內(nèi)匹司他、(R)_3-硝基聯(lián)苯、nutlin、羥甲唑啉、酚妥拉明、羅米非定、四氫唑啉、噻美尼定、替扎尼定、妥拉唑啉、托洛尼定、曲馬唑啉、泰馬唑啉和賽洛唑 啉；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0062]實施方案39:根據(jù)實施方案37或38所述的方法，其中咪唑啉α激動劑是羥甲唑啉或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0063]實施方案40:—種試劑盒，其包括:(a)包裝或產(chǎn)品分配裝置，所述產(chǎn)品分配裝置能夠分配單位劑量的根據(jù)實施方案33所述的藥物組合物；和(b)所述試劑盒的使用說明書。
[0064]實施方案41:根據(jù)實施方案40所述的試劑盒，其中所述包裝或產(chǎn)品分配裝置包括
管或泵。
[0065]實施方案42:根據(jù)實施方案41所述的試劑盒，其中所述管或泵進(jìn)一步包括兒童防護(hù)型蓋。
[0066]一些實施方案可涉及咪唑啉α腎上腺素能激動劑的凝膠制劑。一些實施方案可包括制劑，其包括咪唑啉α腎上腺素能激動劑和藥學(xué)上可接受的賦形劑，其中該制劑是凝膠。一些實施方案可涉及美容上可接受的制劑，其包括咪唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑，其中該制劑是凝膠。一些實施方案可涉及凝膠制劑，其包括治療有效量的咪唑啉α腎上腺素能激動劑和藥學(xué)上可接受的賦形劑。一些實施方案涉及凝膠制劑，其包括咪唑啉α腎上腺素能激動劑和膠凝劑。在一些實施方案中，咪唑啉α腎上腺素能激動劑可以為anlinidine、安他唑啉、安普尼定、溴莫尼定、BRL-44408、氯乙基可樂定、西苯唑啉、西拉唑啉、可樂定、二氫咪唑-2-基亞基、依法克生、ELB-139、麥角硫因、非諾班、非諾唑啉、咪唑克生、滅草煙、吡蟲啉、咪唑-4-酮-5-丙酸、咪洛克生、吲達(dá)尼定、洛非西定、賴西丁、馬吲哚、甲硫咪胺、美替唑啉、莫索尼定、萘甲唑林、內(nèi)匹司他、(R)_3-硝基聯(lián)苯、nutlin、羥甲唑啉、酚妥拉明、羅米非定、四氫唑啉、噻美尼定、替扎尼定、妥拉唑啉、托洛尼定、曲馬唑啉、泰馬唑啉、賽洛唑啉或其任何組合。
[0067]一些實施方案涉及羥甲唑啉的凝膠制劑。一些實施方案可包括制劑，其包括羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑，其中該制劑是凝膠。一些實施方案可涉及美容上可接受的制劑，其包括羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑，其中該制劑是凝膠。一些實施方案可涉及凝膠制劑，其包括治療有效量的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑。一些實施方案涉及凝膠制劑，其包括羥甲唑啉和膠凝劑。`一些實施方案可涉及凝膠，其包括羥甲唑啉、膠凝劑和溶劑。在一些實施方案中，膠凝劑可選自以下:卡波普、聚乙二醇、聚丙烯酸、蠟、凡士林、羥乙基纖維素、聚卡波非及其組合。在一些實施方案中，膠凝劑可選自由以下組成的組:膠凝劑(gellants)、蠟、填充劑、重油和增塑劑。在一些實施方案中，羥甲唑啉以治療有效量存在。
[0068]在一些實施方案中，凝膠制劑可進(jìn)一步包括溶劑。在一些實施方案中，溶劑可選自:二甲基異山梨醇(如Arlasolve? )、苯甲醇、去離子水、二甲聚硅氧烷、乙醇、甘油、異丙醇、棕櫚酸異丙酯、PEG-400、苯氧乙醇、碳酸丙烯酯磷酸鹽緩沖液pH4.2、磷酸鹽緩沖液PH6、磷酸鹽緩沖液pH7、丙二醇、環(huán)甲基硅酮、二乙二醇單乙醚(如TranscutorP)及其組合。在進(jìn)一步的實施方案中，該溶劑選自:環(huán)甲基硅酮、二乙二醇單乙醚(如Transcutol?P)、PEG-400、乙醇、苯氧乙醇、甘油、二甲基異山梨醇(如Arlasolve? )及其
組合。在一些實施方案中，凝膠可進(jìn)一步包括顏料、芳香劑、珠光劑、抗氧化劑、表面活性劑、防腐劑、增溶劑、乳液穩(wěn)定劑、PH調(diào)節(jié)劑、螯合劑、粘度調(diào)節(jié)劑、潤膚劑、乳濁劑、皮膚調(diào)理劑、緩沖體系或其組合。在一些實施方案中，凝膠制劑可進(jìn)一步包括第二局部用活性藥劑或美容劑。[0069]一些實施方案可涉及包括咪唑啉α腎上腺素能激動劑和藥學(xué)上可接受的賦形劑的凝膠制劑，所述咪唑啉α腎上腺素能激動劑包括但不限于量為約0.0075重量％至約5重量％的羥甲唑啉。在一些實施方案中，凝膠制劑可包括咪唑啉α腎上腺素能激動劑，所述咪唑啉α腎上腺素能激動劑包括但不限于量為約0.01重量％至約重量2%的羥甲唑啉。在一些實施方案中，凝膠制劑可包括咪唑啉α腎上腺素能激動劑，所述咪唑啉α腎上腺素能激動劑包括但不限于量為約0.01重量％至約I重量％的羥甲唑啉。在一些實施方案中，凝膠制劑可包括咪唑啉α腎上腺素能激動劑，所述咪唑啉α腎上腺素能激動劑包括但不限于以下量的羥甲唑啉:約0.15重量％至約I重量％、約0.25重量％至約I重量％、約0.35重量％至約I重量％、約0.15重量％至約0.5重量％、約0.25重量％至約重量0.5%、約0.35重量％至約0.5重量％、約0.15重量％至約0.75重量％、約0.25重量％至約0.75重量％、約0.35重量％至約0.75重量％或約0.5重量％至約0.75重量％。在一些實施方案中，凝膠制劑可包括咪唑啉α腎上腺素能激動劑，所述腎上腺素能激動劑包括但不限于量為約0.01重量％至約0.5重量％的輕甲唑啉。在一些實施方案中，凝膠制劑包括一種或多種溶劑，所述溶劑的總量為藥物組合物的約I重量％至約98.5重量％。
[0070]在某些實施方案中，提供包括咪唑啉α腎上腺素能激動劑(包括但不限于羥甲唑啉)、血管收縮劑和藥學(xué)上可接受的賦形劑的凝膠。在某些實施方案中，提供包括咪唑啉α腎上腺素能激動劑(包括但不限于羥甲唑啉)、α-腎上腺素能激動劑和藥學(xué)上可接受的賦形劑的凝膠。在某些實施方案中，提供包括羥甲唑啉、咪唑啉α -腎上腺素能激動劑和藥學(xué)上可接受的賦形劑的凝膠。在某些實施方案中，提供包括咪唑啉α腎上腺素能激動劑(包括但不限于羥甲唑啉)、非咪唑啉α-腎上腺素能激動劑和藥學(xué)上可接受的賦形劑的凝膠。在某些實施方案中，提供包括咪唑啉α腎上腺素能激動劑(包括但不限于羥甲唑啉)、α -1腎上腺素能激動劑和藥學(xué)上可接受的賦形劑的凝膠。在某些實施方案中，提供包括咪唑啉α腎上腺素能激動劑(包括但 不限于羥甲唑啉)、α -2腎上腺素能激動劑和藥學(xué)上可接受的賦形劑的凝膠。在某些實施方案中，提供包括咪唑啉α腎上腺素能激動劑(包括但不限于羥甲唑啉)、選擇性α-腎上腺素能激動劑和藥學(xué)上可接受的賦形劑的凝膠。在某些實施方案中，提供包括咪唑啉α腎上腺素能激動劑(包括但不限于羥甲唑啉)的、非選擇性α -腎上腺素能激動劑和藥學(xué)上可接受的賦形劑凝膠。在某些實施方案中，提供包括咪唑啉α腎上腺素能激動劑(包括但不限于羥甲唑啉)、選擇性α-l腎上腺素能激動劑和藥學(xué)上可接受的賦形劑的凝膠。在某些實施方案中，提供包括咪唑啉α腎上腺素能激動劑(包括但不限于羥甲唑啉)、選擇性α-2腎上腺素能激動劑和藥學(xué)上可接受的賦形劑的凝膠。在某些實施方案中，提供包括咪唑啉α腎上腺素能激動劑(包括但不限于羥甲唑啉)、非選擇性α-l腎上腺素能激動劑和藥學(xué)上可接受的賦形劑的凝膠。在某些實施方案中，提供包括咪唑啉α腎上腺素能激動劑(包括但不限于羥甲唑啉)、非選擇性α-2腎上腺素能激動劑和藥學(xué)上可接受的賦形劑的凝膠。
[0071]一些實施方案包括用于治療皮膚病狀的方法，所述皮膚病狀包括但不限于:酒渣鼻，包括例如紅斑毛細(xì)管擴張性酒渣鼻、丘疹膿皰性酒渣鼻、增生性肉芽腫性酒渣鼻、紅斑性酒渣鼻、眼型酒渣鼻或其組合；和酒渣鼻相關(guān)的癥狀，包括:例如酒渣鼻相關(guān)的丘疹、膿皰、腫塊(皮膚增厚)、毛細(xì)管擴張或紅斑，其它皮膚紅斑、酒渣鼻非相關(guān)的面部紅斑、皮膚發(fā)紅；面部潮紅、毛細(xì)管擴張、紫癜等，和與之相關(guān)的其它表現(xiàn)；其它的皮膚炎性病狀，包括但不限于:毛囊角化癥、顏面播散性粟粒性狼瘡、濕疹、皮炎(諸如，接觸性皮炎、特應(yīng)性皮炎、脂溢性皮炎、錢幣狀皮炎、泛發(fā)性表皮脫落性皮炎、淤積性皮炎、神經(jīng)性皮炎、慢性單純性苔蘚、干燥病和干燥性皮炎、出汗不良癥和出汗障礙性皮炎、皮脂缺乏性皮炎或其它特征為敏感性皮膚或表皮屏障失衡的病狀、特征為粗糙、干燥、有裂縫或裂隙的病癥、特征為過度角化的皮膚的病癥(諸如角皮病和魚鱗病及魚鱗病樣皮膚病)；毛囊和皮脂腺病癥，諸如痤瘡、口周皮炎和須部假性毛囊炎；汗腺病癥(諸如粟粒疹)包括但不限于晶狀粟粒疹、紅色粟粒疹、深部粟粒疹、膿皰性粟粒疹；曬斑、慢性光化性損傷、皮膚異色病、放射性皮炎、光化性紫癜(“日光性紫癜”)；其它皮膚的炎性皮膚病、反應(yīng)和病狀，包括但不限于銀屑病、藥疹、多形性紅斑、結(jié)節(jié)性紅斑和環(huán)形肉芽腫；特征為出血和挫傷的疾病和病狀，諸如瘀點、瘀斑、紫癜等，其包括由于血管外滲而導(dǎo)致的皮膚中血液的任何累積物(不考慮尺寸或成因)，流血或瘀傷是由于任何皮膚損傷導(dǎo)致的，所述皮膚損傷可包括任何創(chuàng)傷(包括手術(shù)或程序創(chuàng)傷)；感染、炎性皮膚病或由于任何原因?qū)е碌难装Y，或其組合，所述方法包括施用本文所描述的實施方案的凝膠制劑。
[0072]附圖描述
[0073]為了完全理解本發(fā)明的性質(zhì)和優(yōu)勢，應(yīng)當(dāng)參考與附圖結(jié)合的以下詳細(xì)描述，其中:
[0074]圖1 是含有 0.1% 羥甲唑啉 HCl 的 F36G-HEC、F36G-CP、F127CP_e、F127CP_k 的達(dá)48h的釋放數(shù)據(jù)的概圖。每單位面積隨時間釋放的羥甲唑啉HCl的平均累積量(yg/cm2)(平均值土 SD，n=6)。
[0075]圖2 是在 t=48h 之后的含有 0.01% 羥甲唑啉 HCl 的 F36G-HEC、F36G-CP、F127CP_e、F127CP-k和羥甲唑啉乳膏制劑的釋放數(shù)據(jù)的概圖。每單位面積隨時間釋放的羥甲唑啉HCl的平均累積量(μ g/cm2)(平均值土 SD，對于乳膏制劑n=4，而對于其它制劑n=6)。
·[0076]圖3 是含有 0.15% 羥甲唑啉 HCl 的 F36G-HEC、F36G-CP、F127CP E、F127CPK 和羥甲唑啉乳膏制劑的長達(dá)48h的釋放數(shù)據(jù)的概圖。每單位面積隨時間釋放的羥甲唑啉HCl的平均累積量(μ g/cm2)(平均值土 SD，n=6)。
[0077]圖4是提取的F127CP_k安慰劑制劑的代表性圖譜，所述安慰劑制劑被用額定濃度(630 μ g/mL)的羥甲唑啉HCl和雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品A - E (0.1%的羥甲唑啉峰面積)加標(biāo)，其被羥甲唑啉雜質(zhì)的提取的安慰劑制劑覆蓋(頂部圖)。底部的圖是擴大的比例。
[0078]圖5是提取的F36G-CP安慰劑制劑的代表性圖譜，所述安慰劑制劑被用額定濃度(630 μ g/mL)的羥甲唑啉HCl和雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品A - E (0.1%的羥甲唑啉峰面積)加標(biāo)，其被提取的羥甲唑啉雜質(zhì)安慰劑制劑覆蓋(頂部圖)。底部的圖是擴大的比例。
[0079]圖6是在t=3個月(40°C )時被安慰劑制劑覆蓋的F36G-CP的代表性樣品圖譜(6A);和觀察到的每個峰的光譜(6B)。
[0080]圖7是使用原始的HPLC條件產(chǎn)生的F127CP_k0.15%雜質(zhì)提取物(40°C )的代表性樣品圖譜，其在RT35.77、36.09和40.70min處有額外峰。
[0081]圖8是使用修改的LC-MS條件產(chǎn)生的F127CP_k0.15%雜質(zhì)提取物(40°C )的代表性樣品圖譜，其在RT17.99、17.84和22.36min處有額外峰。
[0082]圖9是使用修改的LC-MS條件產(chǎn)生的F127CP_k0.15%安慰劑(上部)和活性(下部)雜質(zhì)提取物(40°C)的代表性樣品圖譜，其在RT17.99、17.84和22.36min處有額外峰。[0083]圖10 是 t=48h 之后的含有 0.15% 羥甲唑啉 HCl 的 F36G-HEC、F36G-CP、F127CP_e、F127CP-k和羥甲唑啉乳膏的皮膚滲透數(shù)據(jù)(表皮膜)的概述。每單位面積(μ g/cm2)隨時間滲透的羥甲唑啉HCl的平均累積量(平均值土 SEM，n=6)。
[0084]圖11 是 t=48h 之后的含有 0.10% 羥甲唑啉 HCl 的 F36G-HEC、F36G-CP、F127CP_e、F127CP-k的皮膚滲透數(shù)據(jù)(表皮膜)的概述。每單位面積(yg/cm2)隨時間滲透的羥甲唑啉HCl的平均累積量(平均值土 SEM，n=4 (F36G-HEC)和6)。
[0085]圖12是t=48h之后的含有0.15%羥甲唑啉HCl的F36G_CP、F127CP_k和羥甲唑啉乳膏制劑的皮膚滲透數(shù)據(jù)(表皮膜)的概述。每單位面積(yg/cm2)隨時間滲透的羥甲唑啉HCl的平均累積量，平均值土SEM，(n=5)，F(xiàn)127CP-k，羥甲唑啉乳膏和(n=6)，F(xiàn)36G-CP。
[0086]圖13是t=48h之后的含有0.15%羥甲唑啉HCl的F36G_CP、F127CP_k和羥甲唑啉乳膏制劑的皮膚滲透數(shù)據(jù)(表皮膜)的概述。每單位面積(yg/cm2)隨時間滲透的羥甲唑啉HCl的平均累積量，平均值土SEM，(n=6)，F(xiàn)127CP-k，羥甲唑啉乳膏和(n=5)，F(xiàn)36G-CP。
[0087]圖14是在t=48h之后從皮膚滲透實驗的生皮節(jié)的皮膚和接收器流體中回收含有0.15%的羥甲唑啉HCl的F36G-CP、F127CP_k和羥甲唑啉乳膏制劑的概述(也包括了在t=45h時的累積量，以用于比較)。從生皮節(jié)的皮膚和接收器流體中回收的羥甲唑啉HCl的平均累積量(μ g)，平均值±SEM, (n=6)，F(xiàn)127CP-k，羥甲唑啉乳膏和(n=5)，F(xiàn)36G-CP。
[0088]圖15是在t=48h之后從表皮層和接收器流體中回收含有0.15%的羥甲唑啉HCl的F36GHEC、F36G-CP、F127CP_e、F127CP_k和羥甲唑啉乳膏制劑的概述。從表皮層和接收器流體回收的 羥甲唑啉HCl的平均累積量(Ug)(平均值土SEM，n=6)。
[0089]圖16是在t=48h之后從皮膚滲透實驗的表皮層和接收器流體中回收含有0.10%羥甲唑啉HCl的F36G-HEC、F36G-CP、F127CP-e、F127CP-k的概述。從表皮層和接收器流體回收的羥甲唑啉HCl的平均累積量(μ g)(平均值土SEM，n=4(F36G-HEC)和6)。
[0090]圖17是在t=48h之后從皮膚滲透實驗的表皮層和接收器流體中回收含有0.01%羥甲唑啉HCl的F36G-HEC、F36G-CP、F127CP-e、F127CP-k和羥甲唑啉乳膏制劑的概述。從表皮層和接收器流體回收的羥甲唑啉HCl的平均累積量(μ g)(平均值土SEM，n=5(F36G-HEC)和6)。
[0091]圖18是在t=48h之后從表皮層和接收器流體中回收含有0.15%羥甲唑啉HCl的F36GCP、F127CP-k和羥甲唑啉乳膏制劑的概述。從表皮層和接收器流體回收的羥甲唑啉HCl的平均累積量(μ g)，平均值土SEM，(n=5)，F(xiàn)127CP-k，羥甲唑啉乳膏和(n=6)，F(xiàn)36G-CP。
[0092]詳述
[0093]在描述本發(fā)明的組合物和方法之前，將要理解的是本發(fā)明不限于描述的特定方法、組合物或方法學(xué)，因為它們可變化。在描述本發(fā)明的組合物和方法之前，應(yīng)理解本發(fā)明并非限制描述的特定方法、組合物或方法學(xué)，因為它們可能變化。還應(yīng)理解，描述中所用的術(shù)語僅是為了描述特定形式或?qū)嵤┓桨傅哪康模⒎且庠谙拗票景l(fā)明的范圍，本發(fā)明的范圍將僅由隨附的權(quán)利要求來限制。除非另外限定，本文中所用的全部技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有如本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常理解的相同含義。盡管在本發(fā)明的實施方案的實踐或測試中可使用與本文描述的那些方法和材料相似或相等的任何方法和材料，但是現(xiàn)在描述優(yōu)選的方法、裝置和材料。本文提及的所有公開通過引用以其整體并入。不得將本文任何條款視為允許本發(fā)明未經(jīng)授權(quán)依靠現(xiàn)有發(fā)明先于此公開內(nèi)容。[0094]還必需注意的是，除非上下文另外清楚地指示，否則如本文和隨附權(quán)利要求書中所用，單數(shù)形式“一種(a)”、“一個(an)”和“所述(the) ”包括多個指代物。因此，例如，對“防腐劑”的引用是對本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的一種或多種防腐劑及其等同物的引用。
[0095]如本文所用，術(shù)語“約”意指加或減正在與其一起使用的數(shù)的10%數(shù)值。因此，“約50%”意指45%-55%的范圍。
[0096]當(dāng)結(jié)合治療劑使用“施用”時，其意指直接施用治療劑至靶組織內(nèi)或其上，或向受試者施用治療劑，由此治療劑對其靶向的組織產(chǎn)生正面影響。因此，如本文所用，當(dāng)結(jié)合治療劑使用術(shù)語“施用”時，其可包括但不限于例如通過靜脈內(nèi)注射向受試者全身提供治療劑，由此治療劑達(dá)到靶組織。施用組合物或治療劑可通過例如注射、口服施用、局部施用或與其它已知的技術(shù)聯(lián)合的那些方法來完成。優(yōu)選地，施用是自我施用，其中治療劑或組合物通過受試者自己來施用?？蛇x地，施用可為由健康護(hù)理提供者向受試者的施用。
[0097]當(dāng)結(jié)合治療劑使用“提供”時，其意指直接施用治療劑至靶組織內(nèi)或其上，或向受試者施用治療劑，由此治療劑對其靶向的組織產(chǎn)生正面影響。
[0098]如本文所用的術(shù)語“動物”包括但不限于人和諸如野生動物、家養(yǎng)動物和農(nóng)場動物的非人脊椎動物。
[0099]如本文所用的術(shù)語“患者”或“受試者”是患有有害疾病或病狀的動物(特別是人)，所述疾病或病狀可通過本文描述的治療劑和/或組合物來治療。
[0100]術(shù)語“改進(jìn)”用于傳達(dá)本發(fā)明可改變正在提供、施加或施用的組織的特性和/或物理屬性。術(shù)語“改進(jìn)”還可結(jié)合疾病狀態(tài)(diseased state)來使用，使得當(dāng)疾病狀態(tài)“改進(jìn)”時，與疾病狀態(tài)相關(guān)的癥狀或物理特性減弱、減少或消除。
[0101]術(shù)語“抑制” 一般是指預(yù)防癥狀發(fā)作、減輕癥狀或消除疾病、病狀或病癥。
[0102]“任選的”或“任選地”意指隨后描述的時間或情況可能發(fā)生或可能不發(fā)生，并且該描述包括事件發(fā)生的情況和事件未發(fā)生的情況。
[0103]在本申請的整個說明書中，使用諸如“初始”、“次要”、“第一”、“第二”等的各種術(shù)語。這些術(shù)語是為了區(qū)分不同組分而方便使用的單詞，并且此類術(shù)語并非意在限制可能如何使用不同組分。
[0104]當(dāng)“藥學(xué)上可接受的”、“生理學(xué)上可耐受的”及其語法變型形式是指組合物、載體、稀釋劑和試劑或其它制劑成分時，所述術(shù)語可互換使用，并代表所述材料能夠被施用而不產(chǎn)生達(dá)到所述材料的接受者不能耐受的程度的不利生理效應(yīng)(諸如皮疹、灼燒、刺激或其它有害效應(yīng))。
[0105]如本文所用，當(dāng)術(shù)語“美容上可接受的”及其語法變型形式是指組合物、載體、稀釋劑和試劑或其它制劑成分時，所述術(shù)語代表使用的材料和最終組合物沒有刺激性或另外地總體上對患者(特別是對皮膚)無害，并且優(yōu)選地當(dāng)考慮到一般外觀pH、顏色、味道和質(zhì)地(觸感)時，所述材料和最終組合物是怡人和耐受良好的，其并非例如不可接受的粘稠(膠粘)、油性或干燥；并且所述材料和最終組合物易于擴散和以可接受的吸收率吸收至皮膚內(nèi)。
[0106]“藥學(xué)上可接受的鹽”包括酸加成鹽或堿加成鹽?！八帉W(xué)上可接受的酸加成鹽”是指那些保留了生物有效性和游離堿特性的鹽，并且其包括諸如，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸等的無機酸。有機酸可選自有機酸的脂肪族類、脂環(huán)族類、芳族類、芳脂族類、雜環(huán)類、羧酸類和磺基類，諸如甲酸、乙酸、丙酸、羥基乙酸、葡糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、天冬氨酸、抗壞血酸、谷氨酸、鄰氨基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、雙羥萘酸、苯基乙酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸等。除非另外特別描述，否則對咪唑啉α腎上腺素能激動劑、羥甲唑啉等的引用是指其游離堿形式以及任何藥學(xué)上可接受的鹽形式。
[0107]如本文所用，術(shù)語“治療劑”意指用于治療、對抗、緩和或改進(jìn)受試者的不利病狀或疾病。本發(fā)明的實施方案部分涉及各種皮膚疾病、病狀或病癥或其癥狀的治療，其包括但不限于酒渣鼻和酒渣鼻相關(guān)的癥狀，并且酒渣鼻相關(guān)的癥狀包括例如酒渣鼻相關(guān)的丘疹、膿皰、腫塊(皮膚增厚)、毛細(xì)管擴張或紅斑，其它皮膚紅斑、毛細(xì)管擴張、紫癜等，和其它與其相關(guān)的表現(xiàn)；其它的皮膚炎性病狀包括但不限于，毛囊角化癥、顏面播散性粟粒性狼瘡、濕疹、皮炎(諸如接觸性皮炎、特應(yīng)性皮炎、脂溢性皮炎、錢幣狀皮炎、泛發(fā)性表皮脫落性皮炎、淤積性皮炎、神經(jīng)性皮炎、慢性單純性苔蘚、干燥病和干燥性皮炎、出汗不良癥和出汗障礙性皮炎、皮脂缺乏性皮炎)、或其它特征為敏感性皮膚或表皮屏障失衡的病狀；特征為粗糙、干燥、有裂縫或裂隙的病癥、特征為過度角化的皮膚的病癥(諸如角皮病和魚鱗病及魚鱗病樣皮膚病)；毛囊和皮脂腺的病癥，諸如痤瘡、口周皮炎和須部假性毛囊炎；汗腺病癥(諸如粟粒疹)，包括但不限于晶狀粟粒疹、紅色粟粒疹、深部粟粒疹、膿皰性粟粒疹；曬斑、慢性光化性損傷、皮膚異色病、放射性皮炎、光化性紫癜(“日光性紫癜”)；其它皮膚的炎性皮膚病、反應(yīng)和病狀，包括但不限于銀屑病、藥疹、多形性紅斑、結(jié)節(jié)性紅斑和環(huán)形肉芽腫；特征為出血和挫傷的疾病和病狀，諸如瘀點、瘀斑、紫癜等，其包括由于血管外滲而導(dǎo)致的皮膚中血液的任何累積物(不考慮尺寸或成因)，流血或瘀傷是由于任何皮膚損傷導(dǎo)致的，所述皮膚損傷可包括任何創(chuàng)傷(包括手術(shù)或程序創(chuàng)傷)；感染、炎性皮膚病或由于任何原因?qū)е碌难装Y，或其組合。
[0108]如本文所用的術(shù)語“治療有效的”或“有效的”可互換使用，并且其是指本發(fā)明的實施方案的治療性組合物(如，包括羥甲唑啉的組合物)的量。例如，組合物的治療有效量是獲得所需結(jié)果所必須或足夠獲得所需結(jié)果的組合物的量，并且特別為活性成分(諸如羥甲唑啉)的量。
[0109]視情況而定，本發(fā)明方法所涵蓋的活動包括醫(yī)學(xué)治療性治療和/或預(yù)防性治療。當(dāng)然，根據(jù)本發(fā)明施用以獲得治療和/或預(yù)防性效果的化合物的特定劑量，將由圍繞病例的特定情況來確定，所述情況包括(例如)施用的化合物，施用途徑和正在治療的病狀。然而，施用的有效量可由從業(yè)者或制造者或患者根據(jù)相關(guān)的情況確定，所述情況包括待治療的病狀、待施用的化合的選擇和選擇的施用路徑，并且因此以上劑量范圍并非意在以任何方式限制本發(fā)明的范圍。本發(fā)明化合物的治療有效量通常為使得當(dāng)以在生理學(xué)上可耐受的賦形劑組合物中的形式施用該化合物時，足夠在組織中或其上獲得有效的全身濃度或局部濃度以獲得所需的治療或臨床結(jié)果的量。
[0110]如本文所用的術(shù)語“治療(treat) ”、“治療(treated) ”、“治療(treating) ”是指治療性治療和/或預(yù)防性(prophylactic或preventative)措施,其中目的是預(yù)防、減緩或減少不利的生理病狀、病癥或疾病，或獲得有益或有利的臨床結(jié)果。對于本發(fā)明的目的，有益或有利的結(jié)果包括但不限于癥狀的減輕；病狀、病癥或疾病范圍的減?。徊?、病癥或疾病的狀態(tài)穩(wěn)定(即，不惡化)；病狀、病癥或疾病的發(fā)作延遲或進(jìn)展減慢；病狀、病癥或疾病狀態(tài)的改善；及不論可檢測還是不可檢測的緩和(不論部分還是全部)，或病狀、病癥或疾病的促進(jìn)或改進(jìn)。治療包括引發(fā)臨床上顯著的響應(yīng)，而無過度的副作用。
[0111]如本文所用，術(shù)語“由......組成(consists of)”或“由......組成(consisting of)，，
意指制劑僅包括在特定的要求保護(hù)的實施方案或方法權(quán)利要求中具體列舉的組分、步驟或成分。
[0112]如本文所用，術(shù)語“基本上由......組成(consists essentially of)”或“基本上
由......組成(consists essentially of) ”意指治療指定的病狀(如與待治療的特定疾病
相關(guān)的紅斑或發(fā)紅)的制劑或方法中的僅有的活性藥學(xué)成分，是在特定的實施方案或權(quán)利要求中時具體列舉的治療劑。
[0113]通常而言，術(shù)語“組織”是指相似的特化細(xì)胞的任何聚集體，其聯(lián)合起來實現(xiàn)特定功能。
[0114]酒渣鼻是慢性疾病，其最常見的特征為面部紅斑(發(fā)紅)。至少存在四種已鑒定的酒渣鼻亞型，并且患者可患有多于一種亞型。最廣為人知的四種亞型是紅斑毛細(xì)管擴張性酒渣鼻(ETR);丘疹膿皰性酒渣鼻；增生性肉芽腫性酒渣鼻；和眼型酒渣鼻。存在其它較為少見的形式，并且每種亞型的征象和癥狀并非為該種亞型特有，且可與任何其它亞型的任何表現(xiàn)重疊或共存。ETR的特征可在于短暫性和/或永久性紅斑，伴有傾向于容易潮紅和面紅和毛細(xì)管擴張，其溫和的形式可能表現(xiàn)為紅斑(發(fā)紅)并且以其更顯著的狀態(tài)可顯現(xiàn)為皮膚表面上的分散可見的血管。丘疹膿皰性酒渣鼻的特征可在于伴有丘疹(紅色腫塊)和膿皰(充滿膿的腫塊)的短暫性和/或永久性紅斑。不希望被理論束縛，盡管丘疹膿皰性酒渣鼻的丘疹和其它炎性病變(如，膿皰)可被誤認(rèn)為痤瘡，但仍相信酒渣鼻的丘疹和膿包不同于痤瘡的丘疹和膿皰，并且其從不同病理生理過程產(chǎn)生。腫塊型酒渣鼻的特征可在于皮膚增厚、不規(guī)則的表面結(jié)節(jié)、面部區(qū)域`(如，鼻部和臉頰)的擴大、紅斑和毛細(xì)管擴張。眼型酒渣鼻的特征可在于紅色、干燥和發(fā)炎的眼部和眼瞼。在每種亞型種，各種程度的紅斑和毛細(xì)管擴張可以為一種特征。
[0115]酒渣鼻患者可能需要局部用或口服(全身性)藥物來緩解其痛苦；然而，患者皮膚可能如此敏感，以致于許多產(chǎn)品顯得有刺激性，并且實際上可加重酒渣鼻的癥狀并可引起超過患者可忍受的更多發(fā)紅和不適。因此，酒渣鼻可能非常難于有效治療，并因此可能不止令人身體上痛苦，還令人心理上痛苦。此外，需要解決酒渣鼻的無數(shù)種表現(xiàn)的美容上和藥學(xué)上可接受的治療劑，所述表現(xiàn)包括但不限于酒渣鼻相關(guān)的紅斑或發(fā)紅及酒渣鼻相關(guān)的毛細(xì)管擴張。此外，需要美容上和藥學(xué)上可接受的治療劑，其解決炎性病變和包括丘疹、膿皰和皮膚腫塊(皮膚增厚)的酒渣鼻相關(guān)的表現(xiàn)。
[0116]如本文所用，術(shù)語“紅斑”是指由于皮膚及其周圍結(jié)構(gòu)的充血、脈管系統(tǒng)的阻塞或脈管系統(tǒng)的膨脹導(dǎo)致的任何皮膚發(fā)紅。紅斑可發(fā)生于皮膚的許多病狀中，其包括但不限于:酒渣鼻和酒渣鼻相關(guān)的癥狀，并且酒渣鼻相關(guān)的癥狀包括例如酒渣鼻相關(guān)的丘疹、膿皰、腫塊(皮膚增厚)、毛細(xì)管擴張或紅斑，其它皮膚紅斑、毛細(xì)管擴張、紫癜等，和其它與其相關(guān)的表現(xiàn)；其它的皮膚炎性病狀包括但不限于，毛囊角化癥、顏面播散性粟粒性狼瘡、濕疹、皮炎(諸如接觸性皮炎、特應(yīng)性皮炎、脂溢性皮炎、錢幣狀皮炎、泛發(fā)性表皮脫落性皮炎、淤積性皮炎、神經(jīng)性皮炎、慢性單純性苔蘚、干燥病和干燥性皮炎、出汗不良癥和出汗障礙性皮炎、皮脂缺乏性皮炎)，或其它特征為敏感性皮膚或表皮屏障失衡的病狀；特征為粗糙、干燥、有裂縫或裂隙的病癥、特征為過度角化的皮膚的病癥(諸如角皮病和魚鱗病及魚鱗病樣皮膚病)；毛囊和皮脂腺的病癥，諸如痤瘡、口周皮炎和須部假性毛囊炎；汗腺病癥(諸如粟粒疹)，包括但不限于晶狀粟粒疹、紅色粟粒疹、深部粟粒疹、膿皰性粟粒疹；曬斑、慢性光化性損傷、皮膚異色病、放射性皮炎、光化性紫癜(“日光性紫癜”)；其它皮膚的炎性皮膚病、反應(yīng)和病狀，包括但不限于銀屑病、藥疹、多形性紅斑、結(jié)節(jié)性紅斑和環(huán)形肉芽腫；特征為出血和挫傷的疾病和病狀，諸如瘀點、瘀斑、紫癜等，其包括由于血管外滲而導(dǎo)致的皮膚中血液的任何累積物(不考慮尺寸或成因)，流血或瘀傷是由于任何皮膚損傷導(dǎo)致的，所述皮膚損傷可包括任何創(chuàng)傷(包括手術(shù)或程序創(chuàng)傷)；感染、炎性皮膚病或由于任何原因?qū)е碌难装Y，或其組合。
[0117]毛囊角化癥(KP)是一種非常常見的遺傳性濾泡病狀，其表現(xiàn)為在皮膚上出現(xiàn)粗糙腫塊。面部播散性粟粒形狼瘡(LMDF)是一種罕見的慢性皮膚病，其特征在于面部中央的紅色至黃色或黃色至褐色的丘疹，特別是在眼瞼之上和周圍處，所述丘疹可伴有紅斑。
[0118]如本文所用，術(shù)語“紫癜”是指不考慮尺寸或成因由于血管外滲而導(dǎo)致的皮膚中血液的任何累積物。如本文所用“紫癜”是指醫(yī)學(xué)病狀或通常指“瘀點”(極小的點)、“瘀斑”(較大的斑狀(扁平的)小塊)和“紫癜”(較大的斑點)。
[0119]通常，紫癜是血液從血管空間出血，并進(jìn)入皮膚或皮膚周圍組織或粘膜內(nèi)。該出血導(dǎo)致血液在皮膚的皮中或皮下組織中集聚，所述集聚物開始時是可見的深紫色/紅色的變色，隨著其分解和再吸收，它的顏色也發(fā)生變化。
[0120]具體而言，紫癜的特征可為扁平的(斑狀的或不可察覺的)或突起的(可察覺的或丘疹狀的)。斑狀紫癜亞型的定義包括:瘀點-定義為小的紫癜(直徑小于4-5微米(mm)，紫癜-定義為直徑大于4-5mm且小于Icm(厘米)，和瘀斑-定義為直徑大于1cm。尺寸的劃分并不絕對，但其是有用的拇指規(guī)則，并且在任何一種特定的病狀中臨床上紫癜尺寸常以范圍存在。在某些實施方案中，紫癜可以為血小板減少性紫癜。在某些實施方案中，紫癜可以為非血小板減少性紫癜。
[0121]瘀傷，也稱為挫傷或瘀斑，是生物組織的損傷，其中毛細(xì)血管受損，使得血液滲入周圍組織內(nèi)。瘀傷通常由鈍器撞擊打引起，并且隨著年齡增長，由于皮膚變薄和皮膚失去彈力，瘀傷的可能性和其嚴(yán)重性增加。
[0122]本領(lǐng)域需要包 括羥甲唑啉的局部用藥物組合物，其與活性藥物制劑在物理上是穩(wěn)定的(即無相分離)并且在化學(xué)上是穩(wěn)定的，并且可以有效治療病理性狀況的方式將羥甲唑向皮膚的遞送啉優(yōu)化。因此，本文的實施方案涉及配制用于局部施用羥甲唑啉的藥物組合物。在某些實施方案中，藥物組合物可以為凝膠，并且此類凝膠可具有任何數(shù)和量的額外的組分。本發(fā)明的實施方案涉及凝膠制劑，其包括約0.0075%至約5%的羥甲唑啉及藥學(xué)上可接受的賦形劑。本發(fā)明的實施方案實際凝膠制劑，其基本上由約0.0075%至約5%的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑組成。本發(fā)明的實施方案涉及凝膠制劑，其由約0.0075%至約5%的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑組成。此類制劑可用于治療酒渣鼻，包括例如酒渣鼻相關(guān)的丘疹、膿皰、腫塊(皮膚增厚)、毛細(xì)管擴張或紅斑，其它皮膚紅斑、毛細(xì)管擴張、紫癜等，和其它與其相關(guān)的表現(xiàn)；其它的皮膚炎性病狀包括但不限于，毛囊角化癥、顏面播散性粟粒性狼瘡、濕疹、皮炎(諸如接觸性皮炎、特應(yīng)性皮炎、脂溢性皮炎、錢幣狀皮炎、泛發(fā)性表皮脫落性皮炎、淤積性皮炎、神經(jīng)性皮炎、慢性單純性苔蘚、干燥病和干燥性皮炎、出汗不良癥和出汗障礙性皮炎、皮脂缺乏性皮炎)，或其它特征為敏感性皮膚或表皮屏障失衡的病狀；特征為粗糙、干燥、有裂縫或裂隙的病癥、特征為過度角化的皮膚的病癥(諸如角皮病和魚鱗病及魚鱗病樣皮膚病)；毛囊和皮脂腺的病癥，諸如痤瘡、口周皮炎和須部假性毛囊炎；汗腺病癥(諸如粟粒疹)，包括但不限于晶狀粟粒疹、紅色粟粒疹、深部粟粒疹、膿皰性粟粒疹；曬斑、慢性光化性損傷、皮膚異色病、放射性皮炎、光化性紫癜(“日光性紫癜”)；其它皮膚的炎性皮膚病、反應(yīng)和病狀，包括但不限于銀屑病、藥疹、多形性紅斑、結(jié)節(jié)性紅斑和環(huán)形肉芽腫；特征為出血和挫傷的疾病和病狀，諸如瘀點、瘀斑、紫癜等，其包括由于血管外滲而導(dǎo)致的皮膚中血液的任何累積物(不考慮尺寸或成因)，流血或瘀傷是由于任何皮膚損傷導(dǎo)致的，所述皮膚損傷可包括任何創(chuàng)傷(包括手術(shù)或程序創(chuàng)傷)；感染、炎性皮膚病、由于任何原因?qū)е碌难装Y等。此類制劑可用于治療或預(yù)防以下癥狀，諸如但不限于酒渣鼻相關(guān)的丘疹、膿皰、其它炎性病變、腫塊(皮膚增厚)、毛細(xì)管擴張或紅斑，及其它的皮膚炎性病狀(包括但不限于，毛囊角化癥、顏面播散性粟粒性狼瘡、濕疹、皮炎(諸如接觸性皮炎、特應(yīng)性皮炎、脂溢性皮炎、錢幣狀皮炎、泛發(fā)性表皮脫落性皮炎、淤積性皮炎、神經(jīng)性皮炎、慢性單純性苔蘚、干燥病和干燥性皮炎、出汗不良癥和出汗障礙性皮炎、皮脂缺乏性皮炎))，或其它特征為敏感性皮膚或表皮屏障失衡的病狀；特征為粗糙、干燥、有裂縫或裂隙的病癥、特征為過度角化的皮膚的病癥(諸如角皮病和魚鱗病及魚鱗病樣皮膚病)；毛囊和皮脂腺的病癥，諸如痤瘡、口周皮炎和須部假性毛囊炎；汗腺病癥(諸如粟粒疹)，包括但不限于晶狀粟粒疹、紅色粟粒疹、深部粟粒疹、膿皰性粟粒疹；曬斑、慢性光化性損傷、皮膚異色病、放射性皮炎、光化性紫癜(“日光性紫癜”)；其它皮膚的炎性皮膚病、反應(yīng)和病狀，包括但不限于銀屑病、藥疹、多形性紅斑、結(jié)節(jié)性紅斑和環(huán)形肉芽腫；特征為出血和挫傷的疾病和病狀，諸如瘀點、瘀斑、紫癜等，其包括由于血管外滲而導(dǎo)致的皮膚中血液的任何累積物(不考慮尺寸或成因)，流血或瘀傷是由于任何皮膚損傷導(dǎo)致的，所述皮膚損傷可包括任何創(chuàng)傷(包括手術(shù)或程序創(chuàng)傷)；感染、炎性皮膚病或由于任何原因?qū)е碌难装Y，特征為增加的皮膚紅斑的其它皮膚病狀。此類制劑還可用于治療或預(yù)防紫癜，其是血液從血管空間出血并進(jìn)入至皮膚或皮膚的周圍組織或粘膜內(nèi)。在進(jìn)一步的實施方案中，制劑為美容上可接受的。
[0123]本發(fā)明的實施·方案涉及治療酒渣鼻相關(guān)的紅斑、發(fā)紅或毛細(xì)管擴張的方法，其包括施用凝膠，所述凝膠包括治療有效量的羥甲唑啉。實施方案涉及治療酒渣鼻相關(guān)的丘疹、膿皰和其它炎性病變的方法，其包括施用凝膠，所述凝膠包括治療有效量的羥甲唑啉。實施方案涉及治療皮膚紅斑的方法，其包括施用凝膠，所述凝膠包括治療有效量的羥甲唑啉。實施方案涉及治療皮膚紅斑的方法，其包括施用凝膠，所述凝膠包括治療有效量的羥甲唑啉。實施方案涉及治療紫癜的方法，其包括施用凝膠，所述凝膠包括治療有效量的羥甲唑啉。實施方案涉及治療毛囊角化癥、面部播散性粟粒形狼瘡等的方法，其包括施用施用凝膠，所述凝膠包括治療有效量的羥甲唑啉。實施方案涉及治療以下疾病的方法:酒渣鼻相關(guān)的發(fā)紅或紅斑、皮膚紅斑、毛細(xì)管擴張、紫癜等，和其它與其相關(guān)的表現(xiàn)；其它的皮膚炎性病狀包括但不限于，毛囊角化癥、顏面播散性粟粒性狼瘡、濕疹、皮炎(諸如接觸性皮炎、特應(yīng)性皮炎、脂溢性皮炎、錢幣狀皮炎、泛發(fā)性表皮脫落性皮炎、淤積性皮炎、神經(jīng)性皮炎、慢性單純性苔蘚、干燥病和干燥性皮炎、出汗不良癥和出汗障礙性皮炎、皮脂缺乏性皮炎)，或其它特征為敏感性皮膚或表皮屏障失衡的病狀；特征為粗糙、干燥、有裂縫或裂隙的病癥、特征為過度角化的皮膚的病癥(諸如角皮病和魚鱗病及魚鱗病樣皮膚病)；毛囊和皮脂腺的病癥，諸如痤瘡、口周皮炎和須部假性毛囊炎；汗腺病癥(諸如粟粒疹)，包括但不限于晶狀粟粒疹、紅色粟粒疹、深部粟粒疹、膿皰性粟粒疹；曬斑、慢性光化性損傷、皮膚異色病、放射性皮炎、光化性紫癜(“日光性紫癜”)；其它皮膚的炎性皮膚病、反應(yīng)和病狀，包括但不限于銀屑病、藥疹、多形性紅斑、結(jié)節(jié)性紅斑和環(huán)形肉芽腫；特征為出血和挫傷的疾病和病狀，諸如瘀點、瘀斑、紫癜等，其包括由于血管外滲而導(dǎo)致的皮膚中血液的任何累積物(不考慮尺寸或成因)，流血或瘀傷是由于任何皮膚損傷導(dǎo)致的，所述皮膚損傷可包括任何創(chuàng)傷(包括手術(shù)或程序創(chuàng)傷)；感染、炎性皮膚病或由于任何原因?qū)е碌难装Y及其組合。在進(jìn)一步的實施方案中，制劑為美容上可接受的。
[0124]本發(fā)明的實施方案涉及治療酒渣鼻相關(guān)的紅斑或發(fā)紅的方法，其包括施用凝膠，所述凝膠包括量為凝膠的約0.0075重量％至約5重量％的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑。實施方案涉及治療包括酒渣鼻相關(guān)的丘疹和膿皰的炎性病變的方法，其包括施用凝膠，所述凝膠包括量為凝膠的約0.0075重量％至約5重量％的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑。實施方案涉及治療酒渣鼻相關(guān)的治療皮膚增厚(腫塊)的方法，其包括施用凝膠，所述凝膠包括量為凝膠的約0.0075重量％至約5重量％的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑。本發(fā)明的一些實施方案涉及治療酒渣鼻相關(guān)的紅斑或發(fā)紅的方法，其包括施用凝膠，所述凝膠包括量為凝膠的約0.0075重量％至約5重量％的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑。本發(fā)明的一些實施方案涉及治療毛細(xì)管擴張相關(guān)的紅斑或發(fā)紅的方法，其包括施用凝膠，所述凝膠包括量為凝膠的約0.0075重量％至約5重量％的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑。本發(fā)明的一些實施方案涉及治療毛細(xì)管擴張的方法，其包括施用凝膠，所述凝膠包括量為凝膠的約0.0075重量％至約5重量％的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑。本發(fā)明的一些實施方案涉及治療紅斑毛細(xì)管擴張性酒渣鼻相關(guān)的紅斑或發(fā)紅的方法，其包括施用凝膠，所述凝膠包括量為凝膠的約0.0075重量％至約5重量％的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑。本發(fā)明的一些實施方案涉及治療紅斑毛細(xì)管擴張性酒渣鼻的方法，其包括施用凝膠，所述凝膠包括量為凝膠的約0.0075重量％至約5重量％的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑。本發(fā)明的一些實施方案涉及治療丘疹膿皰性酒渣鼻相關(guān)的紅斑或發(fā)紅的方法，其包括施用凝膠，所述凝膠包括量為凝膠的約0.0075重量％至約5重量％的的羥甲唑啉。本發(fā)明的一些實施方案涉及治療丘疹膿皰性酒渣鼻相關(guān)的丘疹的方法，其包括施用凝膠，所述凝膠包括量為凝膠的約0.007`5重量％至約5重量％的羥甲唑啉。本發(fā)明的一些實施方案涉及治療丘疹膿皰性酒渣鼻的方法，其包括施用凝膠，所述凝膠包括量為凝膠的約0.0075重量％至約5重量％的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑。本發(fā)明的一些實施方案涉及治療酒渣鼻相關(guān)的癥狀，其包括施用凝膠，所述凝膠包括量為凝膠的約0.0075重量％至約5重量％的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑，其中所述癥狀選自由以下組成的組:丘疹、膿皰、紅斑(發(fā)紅)、皮膚增厚和毛細(xì)管擴張。本發(fā)明的一些實施方案涉及治療紫癜的方法，其包括施用凝膠，所述凝膠包括量為凝膠的約0.0075重量％至約5重量％的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑。實施方案涉及治療毛囊角化癥、面部播散性粟粒形狼瘡或等的方法，其包括施用凝膠，所述凝膠包括量為凝膠的約0.0075重量％至約5重量％的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑。實施方案涉及治療以下疾病的方法:酒渣鼻和酒渣鼻相關(guān)的癥狀，并且酒渣鼻相關(guān)的癥狀包括例如酒渣鼻相關(guān)的丘疹、膿皰、腫塊(皮膚增厚)、毛細(xì)管擴張或紅斑，其它皮膚紅斑、毛細(xì)管擴張、紫癜等，和其它與其相關(guān)的表現(xiàn)；其它的皮膚炎性病狀包括但不限于，毛囊角化癥、顏面播散性粟粒性狼瘡、濕疹、皮炎(諸如接觸性皮炎、特應(yīng)性皮炎、脂溢性皮炎、錢幣狀皮炎、泛發(fā)性表皮脫落性皮炎、淤積性皮炎、神經(jīng)性皮炎、慢性單純性苔蘚、干燥病和干燥性皮炎、出汗不良癥和出汗障礙性皮炎、皮脂缺乏性皮炎)，或其它特征為敏感性皮膚或表皮屏障失衡的病狀；特征為粗糙、干燥、有裂縫或裂隙的病癥、特征為過度角化的皮膚的病癥(諸如角皮病和魚鱗病及魚鱗病樣皮膚病)；毛囊和皮脂腺的病癥，諸如痤瘡、口周皮炎和須部假性毛囊炎；汗腺病癥(諸如粟粒疹)，包括但不限于晶狀粟粒疹、紅色粟粒疹、深部粟粒疹、膿皰性粟粒疹；曬斑、慢性光化性損傷、皮膚異色病、放射性皮炎、光化性紫癜(“日光性紫癜”)；其它皮膚的炎性皮膚病、反應(yīng)和病狀，包括但不限于銀屑病、藥疹、多形性紅斑、結(jié)節(jié)性紅斑和環(huán)形肉芽腫；特征為出血和挫傷的疾病和病狀，諸如瘀點、瘀斑、紫癜等，其包括由于血管外滲而導(dǎo)致的皮膚中血液的任何累積物(不考慮尺寸或成因)，流血或瘀傷是由于任何皮膚損傷導(dǎo)致的，所述皮膚損傷可包括任何創(chuàng)傷(包括手術(shù)或程序創(chuàng)傷)；感染、炎性皮膚病或由于任何原因?qū)е碌难装Y，或其組合，所述方法包括施用包括量為凝膠的約0.0075重量％至約5重量％的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑的凝膠。在進(jìn)一步的實施方案中，制劑為美容上可接受的。
[0125]本發(fā)明的實施方案涉及治療酒渣鼻相關(guān)的紅斑或發(fā)紅的方法，其包括施用由量為凝膠的約0.0075重量％至約5重量％的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑組成的凝膠。本發(fā)明的實施方案涉及治療酒渣鼻相關(guān)的丘疹的方法，其包括施用由量為凝膠的約0.0075重量％至約5重量％的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑組成的凝膠。本發(fā)明的實施方案涉及治療酒渣鼻相關(guān)的癥狀的方法，其包括施用由量為凝膠的約0.0075重量％至約5重量％的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑組成的凝膠，其中所述癥狀選自由以下組成的組:丘疹、膿皰、紅斑(發(fā)紅)、皮膚增厚和毛細(xì)管擴張。本發(fā)明的一些實施方案涉及治療酒渣鼻相關(guān)的紅斑或發(fā)紅的方法，其包括施用由量為凝膠的約0.0075重量％至約5重量％的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑組成的凝膠。本發(fā)明的一些實施方案涉及治療毛細(xì)管擴張相關(guān)的紅斑或發(fā)紅的方法，其包括施用由量為凝膠的約0.0075重量％至約5重量％的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的·賦形劑組成的凝膠。本發(fā)明的一些實施方案涉及治療毛細(xì)管擴張的方法，其包括施用由量為凝膠的約0.0075重量％至約5重量％的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑組成的凝膠。本發(fā)明的一些實施方案涉及治療紅斑毛細(xì)管擴張性酒渣鼻相關(guān)的紅斑或發(fā)紅的方法，其包括施用由量為凝膠的約0.0075重量％至約5重量％的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑組成的凝膠。本發(fā)明的一些實施方案涉及治療紅斑毛細(xì)管擴張性酒渣鼻的方法，其包括施用由量為凝膠的約0.0075重量％至約5重量％的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑組成的凝膠。本發(fā)明的一些實施方案涉及治療丘疹膿皰性酒渣鼻相關(guān)的紅斑或發(fā)紅的方法，其包括施用由量為凝膠的約0.0075重量％至約5重量％的羥甲唑啉組成的凝膠。本發(fā)明的一些實施方案涉及治療丘疹膿皰性酒渣鼻相關(guān)的丘疹或膿皰的方法，其包括施用由量為凝膠的約0.0075重量％至約5重量％的羥甲唑啉組成的凝膠。本發(fā)明的一些實施方案涉及治療丘疹膿皰性酒渣鼻的方法，其包括施用由量為凝膠的約0.0075重量％至約5重量％的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑組成的凝膠。本發(fā)明的一些實施方案涉及治療紫癜的方法，其包括施用由量為凝膠的約0.0075重量％至約5重量％的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑組成的凝膠。實施方案涉及治療以下疾病的方法:酒渣鼻和酒渣鼻相關(guān)的癥狀，并且酒渣鼻相關(guān)的癥狀包括例如酒渣鼻相關(guān)的丘疹、膿皰、腫塊(皮膚增厚)、毛細(xì)管擴張或紅斑，其它皮膚紅斑、毛細(xì)管擴張、紫癜等，和其它與其相關(guān)的表現(xiàn)；其它的皮膚炎性病狀包括但不限于，毛囊角化癥、顏面播散性粟粒性狼瘡、濕疹、皮炎(諸如接觸性皮炎、特應(yīng)性皮炎、脂溢性皮炎、錢幣狀皮炎、泛發(fā)性表皮脫落性皮炎、淤積性皮炎、神經(jīng)性皮炎、慢性單純性苔蘚、干燥病和干燥性皮炎、出汗不良癥和出汗障礙性皮炎、皮脂缺乏性皮炎)，或其它特征為敏感性皮膚或表皮屏障失衡的病狀；特征為粗糙、干燥、有裂縫或裂隙的病癥、特征為過度角化的皮膚的病癥(諸如角皮病和魚鱗病及魚鱗病樣皮膚病)；毛囊和皮脂腺的病癥，諸如痤瘡、口周皮炎和須部假性毛囊炎；汗腺病癥(諸如粟粒疹)，包括但不限于晶狀粟粒疹、紅色粟粒疹、深部粟粒疹、膿皰性粟粒疹；曬斑、慢性光化性損傷、皮膚異色病、放射性皮炎、光化性紫癜(“日光性紫癜”)；其它皮膚的炎性皮膚病、反應(yīng)和病狀，包括但不限于銀屑病、藥疹、多形性紅斑、結(jié)節(jié)性紅斑和環(huán)形肉芽腫；特征為出血和挫傷的疾病和病狀，諸如瘀點、瘀斑、紫癜等，其包括由于血管外滲而導(dǎo)致的皮膚中血液的任何累積物(不考慮尺寸或成因)，流血或瘀傷是由于任何皮膚損傷導(dǎo)致的，所述皮膚損傷可包括任何創(chuàng)傷(包括手術(shù)或程序創(chuàng)傷)；感染、炎性皮膚病或由于任何原因?qū)е碌难装Y，或其組合，所述方法包括施用由量為凝膠的約0.0075重量％至約5重量％的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑組成的凝膠。在進(jìn)一步的實施方案中，制劑為美容上可接受的。
[0126]本發(fā)明的實施方案涉及治療酒渣鼻相關(guān)的紅斑或發(fā)紅的方法，其包括施用基本上由量為凝膠的約0.0075重量％至約5重量％的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑組成的凝膠。本發(fā)明的實施方案涉及治療酒渣鼻相關(guān)的丘疹的方法，其包括施用基本上由量為凝膠的約0.0075重量％至約5重量％的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑組成的凝膠。本發(fā)明的實施方案涉及治療酒渣鼻相關(guān)的癥狀的方法，其包括施用基本上由量為凝膠的約0.0075重量％至約5重量％的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑組成的凝膠，其中所述癥狀選自由以下組成的組:丘疹、膿皰、紅斑(發(fā)紅)、皮膚增厚和毛細(xì)管擴張。本發(fā)明的一些實施方案涉及治療酒渣鼻相關(guān)的紅斑或發(fā)紅的方法，其包括施用基本上由量為凝膠的約0.0075重量％至約5重量％的羥甲唑 啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑組成的凝膠。本發(fā)明的一些實施方案涉及治療毛細(xì)管擴張相關(guān)的紅斑或發(fā)紅的方法，其包括施用基本上由量為凝膠的約0.0075重量％至約5重量％的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑組成的凝膠。本發(fā)明的一些實施方案涉及治療毛細(xì)管擴張的方法，其包括施用基本上由量為凝膠的約0.0075重量％至約5重量％的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑組成的凝膠。本發(fā)明的一些實施方案涉及治療紅斑毛細(xì)管擴張性酒渣鼻相關(guān)的紅斑或發(fā)紅的方法，其包括施用基本上由量為凝膠的約0.0075重量％至約5重量％的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑組成的凝膠。本發(fā)明的一些實施方案涉及治療紅斑毛細(xì)管擴張性酒渣鼻的方法，其包括施用基本上由量為凝膠的約0.0075重量％至約5重量％的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑組成的凝膠。本發(fā)明的一些實施方案涉及治療丘疹膿皰性酒渣鼻相關(guān)的紅斑或發(fā)紅的方法，其包括施用基本上由量為凝膠的約0.0075重量％至約5重量％的羥甲唑啉組成的凝膠。本發(fā)明的一些實施方案涉及治療丘疹膿皰性酒渣鼻相關(guān)的丘疹或膿皰的方法，其包括施用基本上由量為凝膠的約0.0075重量％至約5重量％的羥甲唑啉組成的凝膠。本發(fā)明的一些實施方案涉及治療丘疹膿皰性酒渣鼻的方法，其包括施用基本上由量為凝膠的約0.0075重量％至約5重量％的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑組成的凝膠。本發(fā)明的一些實施方案涉及治療紫癜的方法，其包括施用基本上由量為凝膠的約0.0075重量％至約5重量％的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑組成的凝膠。實施方案涉及治療毛囊角化癥、面部播散性粟粒形狼瘡或等的方法，其包括施用基本上由量為凝膠的約0.0075重量％至約5重量％的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑組成的凝膠。實施方案涉及治療以下疾病的方法:酒渣鼻和酒渣鼻相關(guān)的癥狀，并且酒渣鼻相關(guān)的癥狀包括例如酒渣鼻相關(guān)的丘疹、膿皰、腫塊(皮膚增厚)、毛細(xì)管擴張或紅斑，其它皮膚紅斑、毛細(xì)管擴張、紫癜等，和其它與其相關(guān)的表現(xiàn)；其它的皮膚炎性病狀包括但不限于，毛囊角化癥、顏面播散性粟粒性狼瘡、濕疹、皮炎(諸如接觸性皮炎、特應(yīng)性皮炎、脂溢性皮炎、錢幣狀皮炎、泛發(fā)性表皮脫落性皮炎、淤積性皮炎、神經(jīng)性皮炎、慢性單純性苔蘚、干燥病和干燥性皮炎、出汗不良癥和出汗障礙性皮炎、皮脂缺乏性皮炎)，或其它特征為敏感性皮膚或表皮屏障失衡的病狀；特征為粗糙、干燥、有裂縫或裂隙的病癥、特征為過度角化的皮膚的病癥(諸如角皮病和魚鱗病及魚鱗病樣皮膚病)；毛囊和皮脂腺的病癥，諸如痤瘡、口周皮炎和須部假性毛囊炎；汗腺病癥(諸如粟粒疹)，包括但不限于晶狀粟粒疹、紅色粟粒疹、 深部粟粒疹、膿皰性粟粒疹；曬斑、慢性光化性損傷、皮膚異色病、放射性皮炎、光化性紫癜(“日光性紫癜”)；其它皮膚的炎性皮膚病、反應(yīng)和病狀，包括但不限于銀屑病、藥疹、多形性紅斑、結(jié)節(jié)性紅斑和環(huán)形肉芽腫；特征為出血和挫傷的疾病和病狀，諸如瘀點、瘀斑、紫癜等，其包括由于血管外滲而導(dǎo)致的皮膚中血液的任何累積物(不考慮尺寸或成因)，流血或瘀傷是由于任何皮膚損傷導(dǎo)致的，所述皮膚損傷可包括任何創(chuàng)傷(包括手術(shù)或程序創(chuàng)傷)；感染、炎性皮膚病或由于任何原因?qū)е碌难装Y，或其組合，所述方法包括施用基本上由按凝膠重量計量為約0.0075%至約5%的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑組成的凝膠。在進(jìn)一步的實施方案中，制劑為美容上可接受的。
[0127]羥甲唑啉是3- (4，5- 二氫-1H-咪唑_2_基甲基)_2，4_ 二甲基_6_叔-丁基-苯
酚的常用名，其具有以下結(jié)構(gòu):
[0128]
HO/
、hO
[0129]盡管羥甲唑啉用于本文的實施方案中，但羥甲唑啉可被任何的咪唑啉α腎上腺素能激動劑替代。在一些實施方案中，羥甲唑啉可與任何咪唑啉α腎上腺素能激動劑聯(lián)合施用或結(jié)合使用。在一些實施方案中，咪唑啉α腎上腺素能激動劑可選自anlinidine、安他唑啉、安普尼定、溴莫尼定、BRL-44408、氯乙基可樂定、西苯唑啉、西拉唑啉、可樂定、二氫咪唑-2-基亞基、依法克生、ELB-139、麥角硫因、非諾班、非諾唑啉、咪唑克生、滅草煙、吡蟲啉、咪唑-4-酮-5-丙酸、咪洛克生、吲達(dá)尼定、洛非西定、賴西丁、馬吲哚、甲硫咪胺、美替唑啉、莫索尼定、萘甲唑林、內(nèi)匹司他、(R)_3-硝基聯(lián)苯、nutlin、羥甲唑啉、酚妥拉明、羅米非定、四氫唑啉、噻美尼定、替扎尼定、妥拉唑啉、托洛尼定、曲馬唑啉、泰馬唑啉、賽洛唑啉，或其任何組合。
[0130]如本文所用，羥甲唑啉包括羥甲唑啉的游離堿和羥甲唑啉的酸加成鹽。例如，在一些實施方案中，在藥物組合物的制備中所用的羥甲唑啉可包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸等，或諸如甲酸、乙酸、丙酸、羥基乙酸、葡糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、天冬氨酸、抗壞血酸、谷氨酸、鄰氨基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、雙羥萘酸、苯基乙酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸等的有機酸。在某些實施方案中，藥物鹽可為鹽酸。
[0131]如本文所用，“凝膠”是指常規(guī)的凝膠和乳化的凝膠。常規(guī)的凝膠可包括任何透明或半透明的半固體，以由在適合的親水性或疏水性基質(zhì)及適合的膠凝劑中的溶液或分散液或一種或多種活性成分組成。乳化的凝膠可包括半固體乳液，即一種具有至少兩個不混溶的相的分散體系，其中一相分散于另一相中，更特別地是液體分散于能夠滲透皮膚的角質(zhì)層的固體中。如使用例如Brookfield LV-DV-1+粘度計和Helipath在1.5rpm的速度下使用T棒錠子E來測量，各種實施方案的凝膠的粘度在約25°C可為約100，000厘泊(cP)至約200，OOOcPo
[0132]在本發(fā)明的實施方案中，提供包括羥甲唑啉作為活性藥學(xué)成分(API)和藥學(xué)上可接受的賦形劑的凝膠。在一些實施方案中，凝膠可包括約0.0075重量％至約5重量％、約0.0075重量％至約2.5重量％、約0.0075重量％至約2重量％、約0.0075重量％至約I重量％、約0.0075重量％至約0.5重量％、約0.0075重量％至約0.25重量％、約0.0075重量％至約0.15重量％、約0.0075重量％至約0.1重量％、約0.0075重量％至約0.025重量％、約0.0075重量％至約0.075重量％、約0.0075重量％至約0.06重量％、約0.0075重量％至約0.05重量％、約0.01重量％至約5重量％、約0.01重量％至約2.5重量％、約0.01重量％至約2重量％、約0.01重量％至約I重量％、約0.01重量％至約0.75重量％、約0.01重量％至約0.5重量％、約0.01重量％至約0.25重量％、約0.01重量％至約0.15重量％、約0.01重量％至約0.1重量％、約0.01重量％至約0.025重量％、約0.05重量％至約5重量％、約0.05重量％至約2.5重量％、約0.05重量％至約2重量％、約0.05重量％至約I重量％、約0.05重量％至約0.75重量％、約0.05重量％至約0.5重量％、約0.05重量％至約0.25重量％、約0.05重量％至約0.15重量％、約0.05重量％至約0.1重量％、約0.05重量％至約0.075重量％約0.1重量％至約5重量％、約0.1重量％至約2.5重量％、約0.1重量％至約2重量％、約0.1重量％至約I重量`％、約0.1重量％至約0.75重量％、約0.1重量％至約0.5重量％、約0.1重量％至約0.25重量％、約0.1重量％至約0.15重量％、約0.15重量％至約5重量％、約0.15重量％至約2.5重量％、約0.15重量％至約2重量％、約0.15重量％至約I重量％、約0.15重量％至約0.75重量％、約0.15重量％至約0.5重量％、約0.15重量％至約0.25重量％、約0.25重量％至約5重量％、約0.25重量％至約2.5重量％、約0.25重量％至約2重量％、約0.25重量％至約I重量％、約0.25重量％至約0.75重量％、約0.25重量％至約0.5重量％的羥甲唑啉及藥學(xué)上可接受的賦形劑。在一些實施方案中，凝膠可包括約0.0075重量％、約0.01重量％、約0.025重量％、約0.05重量％、約0.06重量％、約0.075重量％、約0.1重量％、約0.15重量％、約0.2重量％、約0.25重量％、約0.3重量％、約0.35重量％、約0.4重量％、約0.45重量％、約0.5重量％、約0.75重量％、約I重量％、約2重量％、約2.5重量％或約5重量％的羥甲唑啉及藥學(xué)上可接受的賦形劑。在一些實施方案中，凝膠可包括少于約5重量％的羥甲唑啉及藥學(xué)上可接受的賦形劑。在一些實施方案中，凝膠可包括少于約4重量％的羥甲唑啉及藥學(xué)上可接受的賦形劑。在一些實施方案中，凝膠可包括少于約3重量％的羥甲唑啉及藥學(xué)上可接受的賦形劑。在一些實施方案中，凝膠可包括少于約2.5重量％的羥甲唑啉及藥學(xué)上可接受的賦形劑。在一些實施方案中，凝膠可包括少于約2重量％的羥甲唑啉及藥學(xué)上可接受的賦形劑。在一些實施方案中，凝膠可包括少于約I重量％的羥甲唑啉及藥學(xué)上可接受的賦形劑。在某些實施方案中，提供包括羥甲唑啉、血管收縮劑和藥學(xué)上可接受的賦形劑的凝膠。在某些實施方案中，提供包括羥甲唑啉、α-腎上腺素能激動劑和藥學(xué)上可接受的賦形劑的凝膠。在某些實施方案中，提供包括羥甲唑啉、咪唑啉α -腎上腺素能激動劑和藥學(xué)上可接受的賦形劑的凝膠。在某些實施方案中，提供包括羥甲唑啉、非咪唑啉α-腎上腺素能激動劑和藥學(xué)上可接受的賦形劑的凝膠。在某些實施方案中，提供包括羥甲唑啉、α -1腎上腺素能激動劑和藥學(xué)上可接受的賦形劑的凝膠。在某些實施方案中，提供包括羥甲唑啉、α -2腎上腺素能激動劑和藥學(xué)上可接受的賦形劑的凝膠。在某些實施方案中，提供包括羥甲唑啉、選擇性α-腎上腺素能激動劑和藥學(xué)上可接受的賦形劑的凝膠。在某些實施方案中，提供包括羥甲唑啉、非選擇性腎上腺素能激動劑和藥學(xué)上可接受的賦形劑的凝膠。在某些實施方案中，提供包括羥甲唑啉、選擇性α-l腎上腺素能激動劑和藥學(xué)上可接受的賦形劑的凝膠。在某些實施方案中，提供包括羥甲唑啉、選擇性α-2腎上腺素能激動劑和藥學(xué)上可接受的賦形劑的凝膠。在某些實施方案中，提供包括羥甲唑啉、非選擇性α-l腎上腺素能激動劑和藥學(xué)上可接受的賦形劑的凝膠。在某些實施方案中，提供包括羥甲唑啉、非選擇性α-2腎上腺素能激動劑和藥學(xué)上可接受的賦形劑的凝膠。
[0133]在本發(fā)明的實施方案中，提供基本上由羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑組成的凝膠。在一些實施方案中，凝膠基本上可由約0.0075重量％至約5重量％、約0.0075重量％至約2.5重量％、約0.0075重量％至約2重量％、約0.0075重量％至約I重量％、約0.0075重量％至約0.5重量％、約0.0075重量％至約0.25重量％、約0.0075重量％至約0.15重量％、約0.0075重量％至約0.1重量％、約0.0075重量％至約0.025重量％、約0.0075重量％至約0.075 重量％、約0.0075重量％至約0.06重量％、約0.0075重量％至約0.05重量％、約0.01重量％至約5重量％、約0.01重量％至約2.5重量％、約0.01重量％至約2重量％、約0.01重量％至約I重量％、約0.01重量％至約0.5重量％、約0.01重量％至約0.25重量％、約0.01重量％至約0.15重量％、約0.01重量％至約0.1重量％、約0.01重量％至約0.025重量％、約0.05重量％至約5重量％、約0.05重量％至約2.5重量％、約0.05重量％至約2重量％、約0.05重量％至約I重量％、約0.05重量％至約0.5重量％、約0.05重量％至約0.25重量％、約0.05重量％至約0.15重量％、約0.05重量％至約0.1重量％、約0.05重量％至約0.075重量％from about0.1重量％至約5重量％、約0.1重量％至約2.5重量％、約0.1重量％至約2重量％、約0.1重量％至約I重量％、約0.1重量％至約0.5重量％、約0.1重量％至約0.25重量％、約0.1重量％至約0.15重量％、約0.15重量％至約5重量％、約0.15重量％至約2.5重量％、約0.15重量％至約2重量％、約0.15重量％至約I重量％、約0.15重量％至約0.5重量％、約0.15重量％至約0.25重量％的羥甲唑啉及藥學(xué)上可接受的賦形劑組成。在一些實施方案中，凝膠基本上可由約0.0075重量％、約0.01重量％、約0.025重量％、約0.05重量％、約0.06重量％、約0.075重量％、約0.1重量％、約0.15重量％、約0.2重量％、約0.25重量％、約0.3重量％、約0.35重量％、約0.4重量％、約0.45重量％、約0.5重量％、約0.75重量％、約I重量％、約2重量％、約2.5重量％或約5重量％的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑組成。在一些實施方案中，凝膠基本上可由少于約5重量％的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑組成。在一些實施方案中，凝膠基本上可由少于約4重量％的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑組成。在一些實施方案中，凝膠基本上可由少于約3重量％的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑組成。在一些實施方案中，凝膠基本上可由少于約2.5重量％的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑組成。在一些實施方案中，凝膠基本上可由少于約2重量％的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑組成。在一些實施方案中，凝膠基本上可由少于約I重量％的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑組成。在某些實施方案中，提供包括基本上由羥甲唑啉、血管收縮劑和藥學(xué)上可接受的賦形劑組成的凝膠。在某些實施方案中，提供基本上由羥甲唑啉、α -腎上腺素能激動劑和藥學(xué)上可接受的賦形劑組成的凝膠。在某些實施方案中，提供基本上由羥甲唑啉、咪唑啉α-腎上腺素能激動劑和藥學(xué)上可接受的賦形劑組成的凝膠。在某些實施方案中，提供基本上由羥甲唑啉、非咪唑啉α-腎上腺素能激動劑和藥學(xué)上可接受的賦形劑組成的凝膠。在某些實施方案中，提供基本上由羥甲唑啉、α-l腎上腺素能激動劑和藥學(xué)上可接受的賦形劑組成的凝膠。在某些實施方案中，提供基本上由羥甲唑啉、α-2腎上腺素能激動劑和藥學(xué)上可接受的賦形劑組成的凝膠。在某些實施方案中，提供基本上由羥甲唑啉、選擇性α-腎上腺素能激動劑和藥學(xué)上可接受的賦形劑組成的凝膠。在某些實施方案中，提供基本上由羥甲唑啉、非選擇性α-腎上腺素能激動劑和藥學(xué)上可接受的賦形劑組成的凝膠。在某些實施方案中，提供基本上由羥甲唑啉、選擇性α-l腎上腺素能激動劑和藥學(xué)上可接受的賦形劑組成的凝膠。在某些實施方案中，提供基本上由羥甲唑啉、選擇性α-2腎上腺素能激動劑和藥學(xué)上可接受的賦形劑組成的凝膠。在某些實施方案中，提供基本上由羥甲唑啉、非選擇性α-l腎上腺素能激動劑和藥學(xué)上可接受的賦形劑組成的凝膠。在某些實施方案中，提供基本上由羥甲唑啉、非選擇性α-2腎上腺素能激動劑和藥學(xué)上可接受的賦形劑組成的凝膠。 [0134]在本發(fā)明的實施方案中，提供由羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑組成的凝膠。在一些實施方案中，凝膠可由約0.0075重量％至約5重量％、約0.0075重量％至約2.5重量％、約0.0075重量％至約2重量％、約0.0075重量％至約I重量％、約0.0075重量％至約0.5重量％、約0.0075重量％至約0.25重量％、約0.0075重量％至約0.15重量％、約0.0075重量％至約0.1重量％、約0.0075重量％至約0.025重量％、約0.0075重量％至約0.075重量％、約0.0075重量％至約0.06重量％、約0.0075重量％至約0.05重量％、約0.01重量％至約5重量％、約0.01重量％至約2.5重量％、約0.01重量％至約2重量％、約0.01重量％至約I重量％、約0.01重量％至約0.5重量％、約0.01重量％至約0.25重量％、約0.01重量％至約0.15重量％、約0.01重量％至約0.1重量％、約0.01重量％至約0.025重量％、約0.05重量％至約5重量％、約0.05重量％至約2.5重量％、約0.05重量％至約2重量％、約0.05重量％至約I重量％、約0.05重量％至約0.5重量％、約0.05重量％至約0.25重量％、約0.05重量％至約0.15重量％、約0.05重量％至約0.1重量％、約0.05重量％至約0.075重量％約0.1重量％至約5重量％、約0.1重量％至約2.5重量％、約0.1重量％至約2重量％、約0.1重量％至約I重量％、約0.1重量％至約0.5重量％、約0.1重量％至約0.25重量％、約0.1重量％至約0.15重量％、約0.15重量％至約5重量％、約0.15重量％至約2.5重量％、約0.15重量％至約2重量％、約0.15重量％至約I重量％、約0.15重量％至約0.5重量％、約0.15重量％至約0.25重量％的羥甲唑啉及藥學(xué)上可接受的賦形劑組成。在一些實施方案中，凝膠可由約0.0075重量％、約0.01重量％、約0.025重量％、約0.05重量％、約0.06重量％、約0.075重量％、約0.1重量％、約0.15重量％、約0.2重量％、約0.25
重量％、約0.3重量％、約0.35重量％、約0.4重量％、約0.45重量％、約0.5重量％、約0.75重量％、約I重量％、約2重量％、約2.5重量％或約5重量％的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑組成。在一些實施方案中，凝膠可由少于約5重量％的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑組成。在一些實施方案中，凝膠可由少于約4重量％的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑組成。在一些實施方案中，凝膠可由少于約3重量％的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑組成。在一些實施方案中，凝膠可由少于約2.5重量％的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑組成。在一些實施方案中，凝膠可由少于約2重量％的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑組成。在一些實施方案中，凝膠可由少于約I重量％的羥甲唑啉和藥學(xué)上可接受的賦形劑組成。在某些實施方案中，提供包括由羥甲唑啉、血管收縮劑和藥學(xué)上可接受的賦形劑組成的凝膠。在某些實施方案中，提供由羥甲唑啉、擬腎上腺素劑和藥學(xué)上可接受的賦形劑組成的凝膠。在某些實施方案中，提供由羥甲唑啉、α -腎上腺素能激動劑和藥學(xué)上可接受的賦形劑組成的凝膠。在某些實施方案中，提供由羥甲唑啉、咪唑啉α-腎上腺素能激動劑和藥學(xué)上可接受的賦形劑組成的凝膠。在某些實施方案中，提供由羥甲唑啉、非咪唑啉α-腎上腺素能激動劑和藥學(xué)上可接受的賦形劑組成的凝膠。在某些實施方案中，提供由羥甲唑啉、α-l腎上腺素能激動劑和藥學(xué)上可接受的賦形劑組成的凝膠。在某些實施方案中，提供由羥甲唑啉、α-2腎上腺素能激動劑和藥學(xué)上可接受的賦形劑組成的凝膠。在某些實施方案中，提供由羥甲唑啉、選擇性α-腎上腺素能激動劑和藥學(xué)上可接受的賦形劑組成的凝膠。在某些實施方案中，提供由羥甲唑啉、非選擇性α -腎上腺素能激動劑和藥學(xué)上可接受的賦形劑組成的凝膠。在某些實施方案中，提供由羥甲唑啉、選擇性α-l腎上腺素能激動劑和藥學(xué)上可接受的賦形劑組成的凝膠。在某些實施方案中，提供由羥甲唑啉、選擇性α-2腎上腺素能激動劑和藥學(xué)上可接受的賦形劑組成的凝膠。在某些實施方案中，提供由羥甲唑啉、非選擇性α-l腎上腺素能激動劑和藥學(xué)上可接受的賦形劑組成的凝膠。在某些實施方案中，提供由·羥甲唑啉、非選擇性α-2腎上腺素能激動劑和藥學(xué)上可接受的賦形劑組成的凝膠。
[0135]在一些實施方案中，凝膠制劑包括羥甲唑啉作為唯一的活性成分。如本文所用，術(shù)語“唯一的活性成分”意指活性成分或活性化合物(鑒定為此類)是治療疾病或病狀的制劑中僅有的有效治療劑。在一些實施方案中，羥甲唑啉是治療以下疾病的凝膠制劑中的唯一的活性成分:酒渣鼻和酒渣鼻相關(guān)的癥狀，并且酒渣鼻相關(guān)的癥狀包括例如酒渣鼻相關(guān)的丘疹、膿皰、腫塊(皮膚增厚)、毛細(xì)管擴張或紅斑，其它皮膚紅斑、毛細(xì)管擴張、紫癜等，和其它與其相關(guān)的表現(xiàn)；其它的皮膚炎性病狀包括但不限于，毛囊角化癥、顏面播散性粟粒性狼瘡、濕疹、皮炎(諸如接觸性皮炎、特應(yīng)性皮炎、脂溢性皮炎、錢幣狀皮炎、泛發(fā)性表皮脫落性皮炎、淤積性皮炎、神經(jīng)性皮炎、慢性單純性苔蘚、干燥病和干燥性皮炎、出汗不良癥和出汗障礙性皮炎、皮脂缺乏性皮炎)，或其它特征為敏感性皮膚或表皮屏障失衡的病狀；特征為粗糙、干燥、有裂縫或裂隙的病癥、特征為過度角化的皮膚的病癥(諸如角皮病和魚鱗病及魚鱗病樣皮膚病)；毛囊和皮脂腺的病癥，諸如痤瘡、口周皮炎和須部假性毛囊炎；汗腺病癥(諸如粟粒疹)，包括但不限于晶狀粟粒疹、紅色粟粒疹、深部粟粒疹、膿皰性粟粒疹；曬斑、慢性光化性損傷、皮膚異色病、放射性皮炎、光化性紫癜(“日光性紫癜”)；其它皮膚的炎性皮膚病、反應(yīng)和病狀，包括但不限于銀屑病、藥疹、多形性紅斑、結(jié)節(jié)性紅斑和環(huán)形肉芽腫；特征為出血和挫傷的疾病和病狀，諸如瘀點、瘀斑、紫癜等，其包括由于血管外滲而導(dǎo)致的皮膚中血液的任何累積物(不考慮尺寸或成因)，流血或瘀傷是由于任何皮膚損傷導(dǎo)致的，所述皮膚損傷可包括任何創(chuàng)傷(包括手術(shù)或程序創(chuàng)傷)；感染、炎性皮膚病或由于任何原因?qū)е碌难装Y，或其組合。作為實例，在用于治療酒渣鼻的制劑含有羥甲唑啉作為唯一的活性成分的實施方案中，制劑不含有另一種活性成分，諸如，例如甲硝唑。在某些實施方案中，紫癜可為變應(yīng)性紫癜。在某些實施方案中，紫癜可能由于血液凝固異常導(dǎo)致，其包括例如由于血液凝固蛋白異?；蛉毕莼蚓S生素缺乏癥(如維生素C缺乏癥)導(dǎo)致的那些疾病。
[0136]在一些實施方案中，凝膠組合物可包括抗微生物的防腐劑。在實施方案中，該抗微生物的防腐劑可為酒精、苯扎氯銨、苯甲酸、西曲溴銨、氯甲酚、三氯叔丁醇、甘油、醋酸苯汞、硝酸苯汞、丙二醇、苯甲酸鈉、山梨酸、硫柳汞、苯氧乙醇、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸丙酯、山梨酸鉀、苯甲醇或其組合。
[0137]在一些實施方案中，凝膠組合物可包括溶劑。在一些實施方案中，所述溶劑可選自二甲基異山梨醇(如Arlasolve?)、苯甲醇、去離子水、二甲聚硅氧烷、乙醇、甘油、異丙醇、棕櫚酸異丙酯、PEG-400、苯氧乙醇、碳酸丙烯酯磷酸鹽緩沖液pH4.2、磷酸鹽緩沖液pH6、磷酸鹽緩沖液PH7、丙二醇、環(huán)甲基硅酮、二乙二醇單乙醚(如Transcuto 1?P)或其組合。在進(jìn)一步的實施方案中，所述溶劑是環(huán)甲基娃酮、Transcutol P、PEG-400、乙醇、苯氧乙醇、甘
油、二甲基異山梨醇(如Arlasolve? )或其組合。
[0138]在一些實施方案中，凝膠組合物可包括膠凝劑。在實施方案中，膠凝劑可為卡波姆或卡波姆共聚物。在實施方案中，膠凝劑可為卡波普；羥丙基甲基纖維素、聚卡波非、羥乙基纖維素或其組合。
[0139]在一些實施方案中，凝膠組合物可包括緩沖體系。在一些實施方案中，凝膠組合物包括緩沖劑。在一些實施方案中，該緩沖劑可選自由以下組成的組:檸檬酸、檸檬酸鈉、乳酸鈉、氫氧化銨、三羥甲基氨基甲烷乙酸酯(trizma acetate)、硼酸鈉、乙酸、乙酸鈉、磷酸、磷酸鈉、脫氫檸檬酸鈉等。在某些實施方案中，緩沖劑可為檸檬酸、脫氫檸檬酸鈉、磷酸鹽緩沖液或其組合。在一些實施方案中，磷酸鹽緩沖液的PH為約4.5至約7.0。在一些實施方案中，磷酸鹽緩沖液的pH為約4.5至約6.5、約4.2至約7.0、約4.2至約6.5、約4.5至約6.5、約4.5至約6.0、約4.5至約5.5、約5.0至約6.5、約5.0至約6.0、約4.5、約5.0、約
5.5、約6.5或以上這些值的任何兩個之間的范圍。
[0140]在本發(fā)明的實施方案中，凝膠可包括如本文所描述的制劑F127CPk、F127CPe、F36G-CP或F36G-HEC的任何一種制劑。在本發(fā)明的一個實施方案中，凝膠基本上由如本文所描述的制劑F127CPk、F127CPe、F36G-CP或F36G-HEC的任何一種制劑組成。在一個本發(fā)明的實施方案中，凝膠由如本文所描述的制劑F127CPk、F127CPe、F36G-CP或F36G-HEC的任何一種制劑組成。
[0141]在一些 實施方案中，凝膠可包括乳化劑?？商峁┤榛瘎┮哉{(diào)節(jié)凝膠的特性，諸如密度、粘度、熔點和/或液滴尺寸；并且在一些實施方案中，乳化劑可增加凝膠的穩(wěn)定性。適于本文描述的實施方案和用于制備此類乳液的方法的各種乳液為本領(lǐng)域熟知的并描述于例如Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing C0.，Easton, Pa.，USA 中，其在此通過引用整體并入。在一些實施方案中，凝膠可包括量為0.1%至約30%、約0.1%至約25%、約0.1%至約20%的乳化劑，或約0.5%至約12%的乳化劑。在一些實施方案中，凝膠可包括量少于20%的乳化劑。在其它實施方案中，凝膠可包括約0.5%至約10%的乳化劑。在另外其它的實施方案中，凝膠可包括約0.5%至小于約20%的乳化劑。如果使用多于一種的乳化劑，則凝膠可包括約0.1%至約20%的各種乳化劑。
[0142]在實施方案中，凝膠制劑可為乳化的。在一些實施方案中，凝膠可為非乳化的。各種實施方案的凝膠可包括乳化劑或乳化劑的組合。在一些實施方案中，凝膠可包括選自以下的一種或多種乳化劑:脂肪醇，諸如但不限于硬脂醇；非離子乳化劑，諸如但不限于硬脂酸甘油酯或聚氧乙烯蓖麻油衍生物；PEG-80失水山梨糖醇月桂酸酯、硬脂醇聚醚、PEG-100硬脂酸酯、月桂醇聚醚-23、聚山梨醇酯20NF、聚山梨醇酯20、異鯨蠟醇聚醚、鯨蠟醇聚醚、硬脂醇聚醚-21、硬脂醇聚醚-20、油醇聚醚-20、鯨蠟硬脂醇聚醚-20、PEG-20甲基葡糖倍半硬脂酸酯、聚山梨醇酯80、PEG-60杏仁甘油酯、異硬脂醇聚醚-20、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯60NF、椰油酰胺MEA、PEG-8月桂酸酯、鯨蠟醇聚醚_10、油醇聚醚-10/聚氧基10油基醚、油醇聚醚-10、聚甘油基-3甲基葡糖二硬脂酸酯、PEG-8油酸酯、鯨蠟硬脂基葡糖苷、PEG-7橄欖油酸酯、聚山梨醇酯85、甘油硬脂酸酯、PEG-100硬脂酸酯、硬脂酰胺MEA、PEG-25氫化蓖麻油、月桂酸甘油酯、鯨蠟醇聚醚-2、PEG-30 二聚羥基硬脂酸酯、甘油硬脂酸酯SE、失水山梨糖醇硬脂酸酯、蔗糖椰油酸酯、PEG-4 二月桂酸酯、甲基葡糖倍半硬脂酸酯、卵磷脂、PEG-8 二油酸酯、失水山梨糖醇月桂酸酯、PEG-40失水山梨糖醇全油酸酯、月桂醇聚醚-4、PEG-7甘油椰油酸脂、PEG-20杏仁甘油酯或其任何組合。在實施方案中，凝膠可包括一種或多種乳化劑，諸如，例如泊洛沙姆407、倍半油酸酯(諸如失水山梨糖醇倍半油酸酯或聚甘油基-2-倍半油酸酯)、天然油的衍生物的乙氧基化酯(諸如氫化蓖麻油的聚乙氧基化酯)、(聚)硅氧烷乳化劑(諸如(聚)硅氧烷硅氧烷多元醇)、陰離子乳化劑、脂肪酸皂(諸如硬脂酸鉀)和脂肪酸硫酸酯(如鯨蠟硬脂醇硫酸酯鈉)、乙氧基化脂肪醇、失水山梨糖醇酯、乙氧基化失水山梨糖醇酯、乙氧基化脂肪酸酯(諸如乙氧基化硬脂酸酯、乙氧基化單甘油酯、乙氧基化二甘油酯和乙氧基化三甘油酯)、非離子自乳化蠟、乙氧基化脂肪酸、甲基葡萄糖酯(諸如聚甘油-3甲基葡萄糖二硬脂酸酯或其組合。在具體的實施方案中，乳化劑可為polyaxmer40`7,其以商品名trademark Llltrol? F127上市。在一些實施方案中，一種或多種乳化劑可為任何親水-親脂平衡(HLB)值為5或更大的乳化劑。在一些實施方案中，一種或多種乳化劑的HLB值可為至少約10、至少約13、至少約15、至少約18或在這些值的任何兩者之間的范圍。在一些實施方案中，一種或多種乳化劑的HLB值可為約18至約23。
[0143]各種實施方案的凝膠可包括任何數(shù)目的額外的組分，諸如，例如(聚)硅氧烷、防腐劑、乳液穩(wěn)定劑、PH調(diào)節(jié)劑、螯合劑、粘度調(diào)節(jié)劑、抗氧化劑、表面活性劑、潤膚劑、乳濁劑、皮膚調(diào)節(jié)劑、緩沖液及其組合。在一些實施方案中，此類額外的組分可提供雙重目的。例如，某些表面活性劑還可作為乳化劑，某些潤膚劑還可作為乳濁劑，并且某些緩沖劑還可作為螯合劑。
[0144]在本發(fā)明的另一實施方案中，制劑可進(jìn)一步部分地包括所需的局部用活性藥物藥劑或美容劑，以具有與另一種皮膚病癥、病狀或癥候相關(guān)的協(xié)同效應(yīng)或治療效果。這些劑的實例包括抗酒渣鼻劑，諸如甲硝唑、沉淀硫、磺胺醋酰鈉或壬二酸；抗細(xì)菌劑(抗生素)，諸如克林霉素磷酸酯、紅霉素，或四環(huán)素族抗生素；抗分枝桿菌劑，諸如氨苯砜；其它其它抗痤瘡劑，諸如維生素A酸或過氧化苯甲酰；抗寄生蟲劑，諸如甲硝唑、撲滅司林、克羅米通或除蟲菊素類；抗真菌劑，諸如咪唑族化合物(諸如咪康唑、克霉唑、益康唑、酮康唑或其鹽)，聚烯化合物(諸如兩性霉素B，烯丙胺族化合物(諸如特比萘芬)；留體抗炎劑(諸如氫化可的松曲安西龍、醋酸氟輕松、倍他米松戊酸酯或丙酸氯倍他索)或非留體抗炎劑(諸如布洛芬及其鹽、萘普生及其鹽、或醋氨酚)；麻醉劑，諸如利多卡因、丙胺卡因、丁卡因、氫氯化物及其衍生物；抗癢疹劑，諸如噻苯哌胺、異丁嗪或普拉卡因；抗病毒劑，諸如阿昔洛韋；角質(zhì)溶解劑，諸如α-羥酸和β-羥酸(諸如羥基乙酸或水楊酸)或脲；抗自由基劑(抗氧化劑)，諸如維生素Ε(α生育酚)及其衍生物、維生素C(抗壞血酸)、維生素A(視黃醇)及其衍生物和超氧化物歧化酶；抗皮脂溢劑，諸如吡硫鋅和二硫化硒；抗阻胺劑，諸如賽庚啶或羥嗪；三環(huán)抗抑郁劑，諸如多塞平氫氯化物。局部用活性藥劑或美容劑可包括而不限于:一種或多種羥酸、聚羥酸、聚羥基內(nèi)酯、酮酸及相關(guān)化合物；苯基α芳基氧基鏈烷酸及衍生物；Ν-?；?醛糖胺、N-?；被峒跋嚓P(guān)的N-?；衔?；Ν-(膦酰基烷基)-氨基糖、N-(膦?；榛?_氨基酸及它們相關(guān)的N-(膦?；榛?化合物；局部用止痛劑和麻醉劑；抗痤瘡劑；抗細(xì)菌劑；抗酵母劑；抗真菌劑；抗病毒劑；抗感染劑；去屑劑；抗皮炎劑、抗?jié)裾顒?；抗組胺劑；止癢劑；止吐劑；抗運動病劑；抗炎劑；抗暈動病劑；止汗劑；抗銀屑病劑；抗酒渣鼻劑；抗皮脂溢劑；毛發(fā)調(diào)理劑和毛發(fā)處理劑；抗老化劑和抗皺劑；抗焦慮劑；抗驚厥劑；抗抑郁劑；防曬劑和遮光劑；亮膚劑；脫色劑；收斂劑；清潔劑；雞眼去除劑、老繭去除劑和疣去除劑；皮膚豐滿劑；皮膚增容劑；緊膚劑；基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)抑制劑；局部用心血管藥劑；傷口愈合劑；牙周病劑或口腔護(hù)理劑；氨基酸；肽；二肽；三肽；谷胱甘肽及其衍生物；寡肽；多肽；碳水化合物；氨基糖；維生素；皮質(zhì)類固醇；曬黑劑；激素或維生素A酸。
[0145]在一些實施方案中，局部用活性藥劑或美容劑可包括而不限于:阿巴卡韋、醋丁洛爾、醋氨酚、醋氨沙洛、乙酰唑胺、醋羥胺酸、乙酰水楊酸、N-?；入赘孰囊阴ゼ捌渌?、N-?；彼嵋阴ゼ捌渌ァ⒕SΑ、阿氯米松、阿伐斯汀、芬太尼(actiq)、阿昔洛韋、阿達(dá)木單抗、阿達(dá)帕林、阿·德福韋二匹伏酯、腺苷、沙丁胺醇、阿來法塞、阿夫唑嗪、別嘌呤醇、別黃嘌呤、阿莫曲普坦、阿普唑侖、阿普洛爾、醋酸鋁、氯化鋁、水合氯化鋁、氫氧化鋁、金剛烷胺、阿米洛利、氨吖啶、對氨基苯甲酸、氨基己酸、氨基酮戊酸、氨基水楊酸、胺碘酮、阿米替林、氨氯地平、阿莫卡嗪、氨酚喹、阿莫羅芬、阿莫沙平、苯丙胺、氨芐西林、阿那格雷、阿那曲唑、地蒽酚、阿撲嗎啡、阿瑞吡坦、熊果苷、阿立哌唑、抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、阿扎那韋、阿替洛爾、阿托西汀、阿托品、硫唑嘌呤、壬二酸、氮卓斯汀、阿奇霉素、桿菌肽、二丙酸倍氯米松、貝美格、貝那普利、二苯乙醇酸、芐氟噻嗪、苯佐卡因、苯佐那酯、二苯甲酮、過氧化苯甲酰、苯扎托品、芐普地爾、二丙酸倍他米松、倍他米松戊酸酯、溴莫尼定、溴苯那敏、布比卡因、丁丙諾啡、安非他酮、布立馬胺、布替萘芬、布康唑、卡麥角林、咖啡酸、咖啡因、卡泊三烯、樟腦、坎地沙坦西酯、辣椒堿、卡馬西平、過氧化碳酰胺、頭孢托侖酯、頭孢吡肟、頭孢泊肟酯、塞來考昔、西替利嗪、西維美林、脫乙酰殼多糖、氯氮卓、氯己定、氯喹、氯噻嗪、氯二甲酚、氯苯那敏、氯丙嗪、氯磺丙脲、環(huán)吡酮、西洛他唑、西咪替丁、西那卡塞特、環(huán)丙沙星、西酞普蘭、檸檬酸、克拉屈濱、克拉霉素、氯馬斯汀、克林霉素、氯碘羥喹、丙酸氯倍他索、氯可托龍戊酸酯、氯米芬、可樂定、氯吡格雷、克霉唑、氯氮平、可卡因、可待因、色甘酸鈉、克羅米通、 賽克力嗪、環(huán)苯扎林、環(huán)絲氨酸、阿糖胞苷、達(dá)卡巴嗪、達(dá)福普汀、氨苯砜、達(dá)托霉素、柔紅霉素、去鐵胺、脫氫表雄酮、地拉韋定、地昔帕明、地氯雷他定、去氨加壓素、去羥米松、地塞米松、右美托咪啶、右哌甲酯、右雷佐生、右旋安非他命、地西泮、雙氯芬酸、雙環(huán)維林、去羥肌苷、雙氫可待因、雙氫嗎啡、地爾硫卓、6，8- 二巰基辛酸(二氫硫辛酸)、苯海拉明、地芬諾酯、雙嘧達(dá)莫、丙吡胺、多巴酚丁胺、多非利特、多拉司瓊、多奈哌齊、多巴酯、多巴酰胺(dopamide)、多巴胺、多佐胺、多塞平、多柔比星、多西環(huán)素、多西拉敏、多慮平、度洛西汀、達(dá)克羅寧、益康唑、依法珠單抗、依氟鳥氨酸、依來曲普坦、恩曲他濱、依那普利、麻黃堿、腎上腺素、麻黃寧、表柔比星、依替巴肽、麥角胺、紅霉素、依他普侖、艾司洛爾、艾美拉唑、艾司唑侖、雌二醇、依那西普、依他尼酸、炔雌醇、丙酮酸乙脂、依替卡因、依托咪酯、泛昔洛韋、法莫替丁、非洛地平、芬太尼、阿魏酸、非索非那定、氟卡胺、氟康唑、氟胞嘧啶、氟輕松、醋酸氟輕松、5-氟尿嘧啶、氟西汀、氟奮乃靜、氟西泮、丙酸氟替卡松、氟伏沙明、福莫特羅、呋塞米、半乳糖二酸內(nèi)酯(galactarolactone)、半乳糖酸、半乳糖酸內(nèi)酯、加蘭他敏、加替沙星、吉非替尼、吉西他濱、吉米沙星、葡糖二酸內(nèi)酯、葡糖酸、葡糖酸內(nèi)酯、葡糖醛酸、葡糖醛酸內(nèi)酯、羥基乙酸、灰黃霉素、愈創(chuàng)甘油醚、胍乙唆、N-脒基組胺、氟哌唳醇、齒普羅近、己雷瑣辛、后馬托品、胡莫柳酯、肼苯噠嗪、氫氯噻嗪、氫化可的松、氫化可的松21-乙酸酯、氫化可的松17- 丁酸酯、氫化可的松17-戊酸酯、過氧化氫、氫嗎啡酮、氫醌、氫醌的單醚、羥嗪、莨菪堿、次黃嘌呤、布洛芬、魚石脂、伊達(dá)比星、伊馬替尼、丙咪嗪、咪喹莫特、茚地那韋、吲哚美辛、英夫利昔單抗、厄貝沙坦、伊立替康、異他林、異丙腎上腺素、伊曲康唑、伊維菌素、卡那霉素、氯胺酮、酮色林、酮康唑、酮洛芬、酮替芬、曲酸、拉貝洛爾、乳酸、乳糖酸、拉米夫定、拉莫三嗪、蘭索拉唑、來曲唑、亮丙瑞林、左旋沙丁胺醇、左氧氟沙星、利多卡因、利奈唑胺、洛貝林、氯雷他定、洛哌丁胺、氯沙坦、洛沙平、麥角酰二乙胺(lysergic diethylamide)、磺胺米隆、蘋果酸、麥芽糖酸、扁桃酸、馬普替林、甲苯達(dá)唑、美卡拉明、美克洛嗪、甲氯環(huán)素、美金剛、薄荷醇、哌替啶、甲哌卡因、對甲氧酚、巰嘌呤、美司卡林、甲基福林、奧西那林、間羥胺、二甲雙胍、美沙酮、甲基苯丙胺、甲氨蝶呤、甲氧明、甲基多巴酯、甲基多巴酰胺、3，4-亞甲基二氧基甲基苯丙胺、乳酸甲酯、煙酸甲酯、哌醋甲酯、水楊酸甲酯、甲硫咪胺、美托拉宗、美托洛爾、甲硝唑、美西律、咪康唑、咪達(dá)唑侖、米多君、麥格司他、米諾環(huán)素、米諾地爾、米氮平、米托蒽醌、莫昔普利拉、嗎茚酮、莫諾苯宗、嗎啡、莫西沙星、莫索尼定、莫匹羅星、納多洛爾、萘替芬、納布啡、納美芬、納洛酮、萘普生、奈法唑酮、奈非那韋、新霉素、奈韋拉平、尼卡地平、尼古丁、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、呋喃妥因、尼扎替丁、去甲腎上腺素、制霉菌素、奧克巴胺、奧曲肽、甲氧肉桂酸辛酯、水楊酸辛酯、氧氟沙星、奧氮平、奧美沙坦酯、奧洛他定、奧美拉唑、昂丹司瓊、奧昔康唑、氧代震顫素、羥苯甲酮、奧昔布寧、羥考酮、羥甲唑啉、帕地馬酯O、帕洛諾司瓊、泛酸、泛酰內(nèi)酯、帕羅西汀、匹莫林、噴昔洛韋、青霉胺、青霉素類、噴他佐辛、戊巴比妥、噴司他丁、己酮可可堿、培高利特、培哚普利、撲滅司林、苯環(huán)利定、苯乙肼、非尼拉敏、芬美曲秦、苯巴比妥、苯酚、酚芐明、酚妥拉明、去氧腎上腺素、苯丙醇胺、苯妥英(phenyloin)、N-(膦酰基甲基)-甘氨酸、N-(膦?；谆?-肌酸、N-(膦?；谆?-酪胺、毒扁豆堿、毛果蕓香堿、吡美莫司、匹莫齊特、吲哚洛爾、吡格列酮、匹哌馬嗪、胡椒基丁醚、哌侖西平、普達(dá)非洛、鬼白樹脂、聚維酮碘、普拉克索、普拉卡因、哌唑嗪、潑尼松、普瑞特羅、丙胺卡因、普魯卡因胺、普魯卡因、丙卡巴肼、果仁糖、丙嗪、異丙嗪、異丙嗪丙酸酯、普羅帕酮、丙氧芬、普萘洛爾、丙硫氧嘧唆、普羅替林、假麻黃堿、除蟲菊素、吡拉明、乙胺嘧唆、喹硫平、喹那普利、喹乙宗、奎尼丁、奎奴普丁、雷貝拉唑、利血平、間苯二酚、視黃醛、13-順式視黃酸、視黃酸、視黃醇、乙酸視黃酯、棕櫚酸視黃酯、利巴韋林、核糖酸、核糖酸內(nèi)酯、利福平、利福噴汀、利福昔明、利魯唑、金剛乙胺、利塞膦酸、利培酮、利托君、利斯的明、利扎曲普坦、羅匹尼羅、羅哌卡因、水楊酰胺、水楊酸、沙美特羅、東莨菪堿、司立吉林(selegiline)、二硫化硒、血清素、舍他康唑、舍吲哚、舍曲林、頁巖浙青、西布曲明、西地那非、索他洛爾、鏈霉素、士的寧、硫康唑、磺胺醋酰、磺胺苯、磺胺苯酰、磺胺溴二甲嘧啶、磺胺醋酰(磺胺醋酰鈉)、磺胺氯噠嗪、磺胺西汀、磺胺嘧啶、磺胺地托辛、磺胺多辛、磺胺胍諾、磺胺林、磺胺甲噻二唑、磺胺甲基異惡唑、磺胺、磺胺批嗪、磺胺吡啶、柳氮磺胺吡啶、磺胺異噻唑、磺胺噻唑、磺胺異n惡唑、硫磺、他羅利姆、他達(dá)拉非、坦洛新、酒石酸、他扎羅汀、替加色羅(tegaserol)、泰利霉素、替米沙坦、替莫唑胺、去羥肌苷加、特拉唑嗪、特比萘芬、特布他林、特康唑、特非那定、丁卡因、四環(huán)素、四氫唑啉、沙立度胺、可可堿、茶堿、噻苯噠唑、硫辛酸、硫利達(dá)嗪、替沃噻噸、麝香草酚、噻加賓、噻嗎洛爾、替硝唑、噻康唑、替羅非班、替扎尼定、妥布霉素、妥卡尼(tocamide)、妥拉唑啉、甲苯磺丁脲、托萘酯、托特羅定、曲馬朵、反苯環(huán)丙胺、曲唑酮、曲安奈德、二乙酸曲安西龍、己曲安奈德、氨苯蝶啶、三唑侖、三氯生、三氟丙嗪、甲氧芐啶、曲米帕明、曲吡那敏、曲普利啶、氨基丁三醇、托品酸、酪胺、十一烯酸、脲、尿刊酸、熊去氧膽酸、伐地那非、文拉法辛、維拉帕米、維生素E乙酸酯、伏立康唑、華法林、木焦油、黃嘌呤、扎魯司特、扎來普隆、吡硫鋅、齊拉西酮、佐米曲普坦或唑吡坦。 [0146]實施方案不被本文所述的凝膠中使用的防腐劑的數(shù)目或類型限制。例如，實施方案使用的防腐劑可包括但不限于:戊二醇、乙二胺四乙酸(EDTA)及其鹽、氯己定及其二乙酸鹽、二鹽酸鹽、二葡糖酸鹽衍生物、1，1，1-三氯-2-甲基-2-丙醇、對氯間二甲酚、聚六亞甲基雙胍鹽酸鹽、脫氫乙酸、重氮烷基脲、2，4- 二氯苯甲醇、4，4- 二甲基-1，3-惡唑烷、甲醛、戊二醛、二甲基乙內(nèi)酰脲、咪唑烷基脲、5-氯-2-甲基-4-異噻唑啉-3-酮、鄰苯基苯酚、苯甲醇、苯甲酸及其鹽、4-羥基苯甲酸及其甲酯、乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、異丁酯(對羥苯甲酸類)、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸異丙酯、對羥基苯甲酸異丁酯、對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸乙酯、三氯生、2-苯氧乙醇、苯乙酸汞、季銨鹽-15、水楊酸甲酯、水楊酸及其鹽、山梨酸及其鹽、碘丙炔醇丁基氨甲酸酯、山梨酸鈣、吡硫鋅、5-溴代-S硝基-1，3- 二噁燒、2-溴代-2-硝基丙烷-1, 3- 二醇、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽和苯扎氯銨、苯氧乙醇、2-苯氧乙醇、氯二甲酚、重氮烷基脲，及其組合。在實施方案中，凝膠可包括任何防腐劑，所述防腐劑包括但不限于以上列出的那些防腐劑或其組合。在某些實施方案中，凝膠可包括對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯和2-苯氧乙醇的組合。
[0147]可以本領(lǐng)域已知的任何濃度提供防腐劑。例如，在一些實施方案中，凝膠可包括約0.01重量％至約20重量％的任何一種防腐劑，并且在其它實施方案中，凝膠可包括約0.01重量％至約2重量％或約0.1重量％至約I重量％的任何一種防腐劑。因此,在包括多余一種防腐劑的凝膠中，可以約0.01重量％至約5重量％或約0.05重量％至約2重量％提供每種防腐劑。
[0148]各種實施方案的凝膠可包括螯合劑或螯合劑的組合。用于各種實施方案的螯合劑的實例包括但不限于:丙氨酸、聚磷酸鈉、偏磷酸鈉、磷酸、酒石酸、乙二胺四乙酸(依地酸鹽，EDTA)和衍生物及其鹽、二羥乙基甘氨酸及其混合物。在具體的實施方案中，螯合劑可為EDTA或依地酸二鈉、依地酸二水合物。[0149]可以任何有效量提供螯合劑。例如，在一些實施方案中，凝膠可包括約0.001重量％至約2重量％的螯合劑，并且在其它實施方案中，凝膠可包括約0.05重量％至約I重量％的螯合劑。
[0150]在一些實施方案中，凝膠可包括一種或多種粘度調(diào)節(jié)劑。此類實施方案的粘度調(diào)節(jié)劑通常可包括高分子化合物，諸如，例如羧乙烯聚合物、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羥乙基纖維素、甲基纖維素、天然樹膠(諸如明膠和黃蓍膠)和各種醇(諸如乙醇、異丙醇和聚乙烯醇)。在一些實施方案中，粘度調(diào)節(jié)劑可為高分子量飽和和不飽和的脂肪醇，諸如但不限于:卡必醇、月桂醇、肉豆蘧醇、鯨蠟醇、異鯨蠟醇、硬脂醇、異硬脂醇、羥基硬脂酸、油醇、蓖麻油醇、山崳醇、瓢兒菜醇、2-辛基十二烷醇、鯨蠟硬脂醇、羊毛脂醇等，并且在某些實施方案中，粘度調(diào)節(jié)劑可為油醇。在可使用粘度調(diào)節(jié)劑的實施方案中，凝膠的熔點可顯示為大于約25°C、大于約30°C、大于約35°C、大于約40°C、約25°C至約80°C、約25°C至約60°C、約 30°C至約 80°C、約 30°C至約 60°C、約 35°C至約 80°C、約 35°C至約 60°C、約 35°C至約50°C、約35°C至約40°C、約40°C至約80°C或約40°C至約60°C。
[0151]可以提供任何必需量的粘度調(diào)節(jié)劑以產(chǎn)生符合上述粘度的凝膠，并且在某些實施方案中，凝膠可包括約0.1重量％至約30重量％的粘度調(diào)節(jié)劑。在一些實施方案中，凝膠可包括約0.5重量％至約20重量％的粘度調(diào)節(jié)劑。在一些實施方案中，凝膠可包括約0.5重量％至約10重量％的粘度調(diào)節(jié)劑。在一些實施方案中，凝膠可包括量為約I重量％至約10重量％的粘度調(diào)節(jié)劑。在一些實施方案中，粘度調(diào)節(jié)劑的量可為約1.5重量％、約1.75重量％、約2.0重量％、約2.25重量％或約2.5重量％。
[0152]某些實施方案的凝膠可包括一種或多種抗氧化劑。多種抗氧化劑是本領(lǐng)域已知的，并且任何此類的抗氧化劑可用于制備本文所述的羥甲唑啉凝膠。適合的抗氧化劑的實例包括但不限于:氨基酸(諸如甘氨酸、組氨酸、酪氨酸、色氨酸及其衍生物)、咪唑(諸如尿刊酸及其衍生物)、肽(諸如D，L-肌肽、D-肌肽、L-肌肽)及其衍生物(諸如鵝肌肽)、類胡蘿卜素、胡蘿卜素(諸如ct -胡蘿卜素(carotone)、β -胡蘿卜素、番爺紅素)及其衍生物、綠原酸及其衍生物、硫辛酸及其衍生物(諸如二氫硫辛酸)、金硫葡糖、丙硫氧嘧啶和其它硫醇(諸如硫氧還蛋白、谷胱甘肽、半胱氨酸、胱氨酸、胱胺)、糖酯及其鹽、N-乙酰酯及其鹽、甲酯及其鹽、乙酯及其鹽、丙酯及其鹽、戊酯及其鹽、丁酯及其鹽、月桂酯及其鹽、棕櫚酰酯及其鹽、油酯及其鹽、α -亞油醇酯及其鹽、膽固醇酯及其鹽和甘油酯及其鹽、硫代二丙酸二月桂酯、硫代二丙酸雙十八酯、硫代二丙酸及其衍生物(諸如酯、醚、肽、脂、核苷酸、核苷及鹽)、亞砜亞胺化合物(諸如丁硫氨酸亞砜亞胺、高半胱氨酸亞砜亞胺、丁硫氨酸砜、戊硫堇亞砜亞胺、己硫堇亞砜亞胺、庚硫堇亞砜亞胺)、不飽和脂肪酸及其衍生物(諸如α-亞麻酸、亞油酸、油酸)、葉酸及其衍生物)、泛醌和泛醇及其衍生物、維生素C及其衍生物(諸如抗壞血酸棕櫚酸酯、抗壞血酸磷酸鎂、抗壞血酸乙酸酯)、生育酚及衍生物(諸如維生素E乙酸酯)、維生素A及衍生物(諸如維生素A棕櫚酸酯)、維生素B及其衍生物、安息香的苯甲酸松柏酯、視黃酸 及其衍生物、α-葡糖基蘆丁、阿魏酸、糠叉、肌肽、丁基羥甲苯、三羥基丙基苯基酮、尿酸及其衍生物、甘露糖及其衍生物、超氧化物歧化酶、鋅及其衍生物(諸如ZnO、ZnSO4)、硒及其衍生物(諸如蛋氨酸硒)、芪及其衍生物(諸如氧化芪、反式_氧化芪)等。在一些實施方案中，羥甲唑啉凝膠組合物可包括抗氧化劑。在實施方案中，抗氧化劑可為丁基化羥基甲苯(BHT)、α-生育酚(VE)、抗壞血酸(AA)、偏亞硫酸鈉、沒食子酸丙酯、抗壞血酸鈉、丁基化羥基苯甲醚(BHA)或其組合。在具體的示例性實施方案中，一種或多種抗氧化劑可包括維生素B、去甲二氫愈創(chuàng)木酸、丁基化羥基苯甲醚(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、沒食子酸丙酯、異抗壞血酸、異抗壞血酸鈉、抗壞血酸棕櫚酸酯和抗壞血酸硬脂酸酯.丁基羥基茴香醚和沒食子酸酯，并且在一些實施方案中，一種或多種抗氧化劑可包括 BHT。
[0153]可以任何適合的量來提供一種或多種抗氧化劑。例如，在一些實施方案中，一種或多種抗氧化劑可為凝膠的0.001重量％至約3重量％，并且在其它實施方案中，一種或多種抗氧化劑可為凝膠的約0.01重量％至約2重量％或凝膠的0.01重量％至約I重量％。
[0154]在一些實施方案中，本文描述的羥甲唑啉凝膠可包括一種或多種表面活性劑。此類實施方案不限于使用的表面活性劑的類型。例如，在一些實施方案中，一種或多種表面活性劑可為陰尚子表面活性劑，諸如烷基硫酸鹽、烷基釀硫酸鹽、烷基橫酸鹽、烷基芳基橫酸鹽、烷基琥珀酸鹽、烷基磺基丁二酸鹽、N-烷氧基肌氨酸鹽、酰基?；撬猁}、?；u乙基磺酸鹽、烷基磷酸鹽、烷基醚磷酸鹽類、烷基醚羧化物、α -烯屬磺酸酯，和堿金屬鹽與堿土金屬鹽及其銨鹽和三乙醇胺鹽。此類烷基醚硫酸鹽、烷基醚磷酸鹽和烷基醚羧化物可具有I至10個環(huán)氧乙烷或環(huán)氧丙烷單位，并且在一些實施方案中，每個分子具有I至3個環(huán)氧乙燒單位。更特定的實例包括但不限于:十二烷基硫酸納、十~二烷基硫酸按、十二烷基釀硫酸鈉、十二烷基醚硫酸銨、十二烷基肌氨酸鈉、油基琥珀酸鈉、十二烷基磺基丁二酸銨、十二烷基苯磺酸鈉、十二烷基苯磺酸三乙醇胺。在其它實施方案中，一種或多種表面活性劑可為兩性表面活性劑，諸如，例如烷基甜菜堿、烷基氨基丙基甜菜堿、烷基磺基甜菜堿、烷基甘氨酸鹽、烷基羧基甘氨酸鹽、烷基兩性乙酸鹽或α -丙酸鹽、烷基兩性基二乙酸鹽或α - 二丙酸鹽，并且更特定為椰油二甲基磺基丙基甜菜堿、月桂基甜菜堿、椰油酰胺基丙基甜菜堿或椰油基兩性丙酸鈉。
[0155]在某些實施方案中，一種或多種表面活性劑可為非離子表面活性劑,諸如,例如在直鏈或支鏈烷基中具有6至20個碳原子的脂肪族醇或烷基酚與環(huán)氧乙烷和/或環(huán)氧丙烷的反應(yīng)產(chǎn)物，其中氧化烯可為約6摩爾/乙醇(摩爾)至約60摩爾/乙醇(摩爾)。在具體的實施方案中，非離子表面活性劑可包括烷基胺、單烷基鏈烷醇酰胺和二烷基鏈烷醇酰胺(dialkylalkanolamides)、聚乙二醇的脂肪酸酯、乙氧基化脂肪酸酰胺、與環(huán)氧乙烷反應(yīng)的飽和脂肪酸醇、烷基聚糖苷和失水山梨糖醇醚酯，并且在一些實施方案中，非離子表面活性劑可為鯨蠟硬脂醇聚醚_2、鯨蠟硬脂醇聚醚_3、鯨蠟硬脂醇聚醚_4、鯨蠟硬脂醇聚醚_5、鯨蠟硬脂醇聚醚_6、鯨蠟硬脂醇聚醚_7、鯨蠟硬脂醇聚醚_8、鯨蠟硬脂醇聚醚-9、鯨蠟硬脂醇聚醚-10、鯨蠟硬脂醇聚醚-11、鯨蠟硬脂醇聚醚-12、鯨蠟硬脂醇聚醚-13、鯨蠟硬脂醇聚醚-14、鯨蠟硬脂醇聚醚-15、鯨蠟硬脂醇聚醚-16、鯨蠟硬脂醇聚醚-17、鯨蠟硬脂醇聚醚-18、鯨蠟硬脂醇聚醚-20、鯨蠟硬脂醇聚醚-22、鯨蠟硬脂醇聚醚-23、鯨蠟硬脂醇聚醚-24、鯨蠟硬脂醇聚醚-25、鯨蠟硬脂醇聚醚-27、鯨蠟硬脂醇聚醚-28、鯨蠟硬脂醇聚醚-29、鯨蠟硬脂醇聚醚-30、鯨蠟硬脂醇聚醚-33、鯨蠟硬脂醇聚醚-34、鯨蠟硬脂醇聚醚-40、鯨蠟硬脂醇聚醚-50、鯨蠟硬脂醇聚醚-55、鯨蠟硬脂醇聚醚-60、鯨蠟硬脂醇聚醚-80、鯨蠟硬脂醇聚醚-100等或其組合，或聯(lián)合脂肪酸醇(諸如硬脂醇、油醇、亞麻醇、花生醇、十八醇十六醇混合物、鯨蠟醇)的一種或多種鯨蠟硬脂醇聚醚等。在某些實施方案中，一種或多種表面活性劑可為商購的含有表面活性劑的鯨蠟硬脂醇聚醚，諸如CREMOPHOR EL?、CREMOPHOR A-6?、CREMPHOR A-25?或其組合。在一些實施方案中，表面活性劑可為polyaxmer407，其可以商品名Lutrol?丨_'丨27銷售。
[0156]各種實施方案的一種或多種表面活性劑可組成凝膠的約0.1重量％至約50重量％，并且在一些實施方案中，為凝膠的約0.5重量％至約20重量％。在向羥甲唑啉凝膠中提供多于一種表面活性劑的實施方案中，每種表面活性劑可為凝膠的約0.5重量％至約12重量％，并且在一些實施方案中，含有兩種或多種表面活性劑的羥甲唑啉凝膠的每種表面活性劑可為凝膠的約0.5重量％至約5重量％。
[0157]在一些實施方案中，凝膠可包括一種或多種潤膚劑。通常，潤膚劑起到激活凝膠的作用，并通過延展活性劑以保留于皮膚表面或角質(zhì)層中。潤膚劑是本領(lǐng)域熟知的，并列于例如，the International Cosmetic Ingredient Dictionary,第八版，2000,其在此通過引用整體并入。在某些實施方案中，一種或多種潤膚劑可為脂肪酯、脂肪醇或其組合，包括但不限于:己二酸二異丙酯、肉豆蘧酸異丙酯、十八醇十六醇混合物、油醇、羊毛脂、肉豆蘧酸異丙酯肉豆蘧酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、辛酸甘油三酯/癸酸甘油三酯、乳酸十六醇酯、鯨臘醇十六酸酯、氫化蓖麻油、甘油酯、羥基鯨蠟醇異硬脂酸酯、羥基鯨蠟醇磷酸酯、異硬脂酸異丙酯、異硬脂酸異十八酯、癸二酸二異丙酯、聚氧丙烯(5)聚氧乙烯(20)鯨蠟醚(PPG-5-鯨蠟醇聚醚-20)、異壬酸2-乙基己基酯、硬脂酸2-乙基己基酯、C12至C16脂肪醇、C12至C16脂肪醇乳酸酯、羊毛脂酸已丙酯、2-乙基-己基水楊酸脂，及其混合物。在某些實施方案中，一種或多種潤膚劑可為1-十六醇、乙?；难蛎?、環(huán)甲基硅酮、山崳酰氧基聚二甲硅氧烷(behenocyl dimethicone)、C12-15烴基安息香酸鹽、鯨臘硬脂醇辛酸酯、椰油甘油酯、二辛酸/ 二癸酸聚二甲硅氧烷共聚醇(dicaprylate/dicaprate dimethiconecopolyol)、聚二甲基硅氧烷醇、己二酸二辛酯、甘油硬脂酸酯、異鯨蠟醇、異十六烷、異戊基環(huán)己酮、棕櫚酸異丙酯、乳酸月桂酯、礦物油、甲氧基peg-22/十二烷基醇共聚物、乳酸肉豆蘧酯、辛基十二醇新戊酸酯、椰油酸辛酯、棕櫚酸辛酯、硬脂酸辛酯、新戊酸辛基十二基酯、聚甘油-4異硬脂酸酯、硬脂酸聚烴氧40酯、聚氧甲烯脲、山梨酸鉀、丙二醇、丙二醇異十六烷基-3乙酸酯(propylen·e glycol isoceth_3acetate)和丙二醇單肉豆蘧醚乙酸酯?？梢匀魏芜m合的量提供潤膚劑。例如，在一些實施方案中，一種或多種潤膚劑可為凝膠的約0.1重量％至約50重量％，并且在其它實施方案中，潤膚劑可為羥甲唑啉凝膠的約0.1重量％至約7重量％。
[0158]在某些實施方案中，凝膠可包括一種或多種乳濁劑。乳濁劑給組合物提供顏色或白色，其可另外地清除將具有的非所需的顏色。在一些實施方案中，諸如，例如潤膚劑、表面活性劑和/或乳化劑的組分可提供足夠的不透明度。在其它實施方案中，可向凝膠提供一種或多種額外的乳濁劑。乳濁劑為本領(lǐng)域已知的，并且包括但不限于:高級脂肪醇(諸如鯨蠟醇、硬脂醇、十八醇十六醇混合物、花生醇和山崳醇)、固體酯(諸如鯨臘醇十六酸酯、月桂酸甘油酯、硬脂酰胺MEA-硬脂酸酯)、高分子量脂肪酰胺和鏈烷醇酰胺，及諸如丙二醇酯和聚乙二醇酯的各種脂肪酸衍生物。在其它實施方案中，乳濁劑可包括無機物，諸如，例如娃酸鎂招、氧化鋅和二氧化鈦。
[0159]在使用乳濁劑的實施方案中，可以任何必需的量提供乳濁劑以提供所需的不透明度。在此類的實施方案中，乳濁劑通?？蔀槟z的約0.01重量％至約20重量％，并且在一些實施方案中，乳濁劑可為凝膠的約0.01重量％至約5重量％或約0.02重量％至約2重量％。
[0160]在一些實施方案中，凝膠可包括一種或多種皮膚調(diào)節(jié)劑。在一些實施方案中，凝膠可包括一種或多種皮膚調(diào)節(jié)劑。皮膚調(diào)節(jié)劑是通?？筛倪M(jìn)皮膚中的保水性，阻止水分從皮膚蒸發(fā)，并引起皮膚的增塑/軟化的組分。常見的皮膚調(diào)節(jié)劑包括，例如礦物油、凡士林、脂肪族醇、羊毛脂及其衍生物、脂肪酸、乙二醇脂肪酸、糖、甘油、丙二醇、山梨糖醇和聚乙二醇、維生素和藥草衍生物。額外的皮膚調(diào)節(jié)劑可見于Handbook of PharmaceuticalExcipients,第六版(2009年7月)，其在此通過引用整體并入本文。在一些實施方案中，一種或多種皮膚調(diào)節(jié)劑可包括但不限于潤濕劑，諸如果糖、葡萄糖、甘油、丙二醇、甘油聚醚-26、甘露醇和脲、吡咯烷酮羧酸、水解卵磷脂、椰油甜菜堿、鹽酸半胱氨酸、谷氨酰胺、聚氧丙烯(15)聚氧乙烯(PPG-15)、葡萄糖酸鈉、天冬氨酸鉀、油基甜菜堿、鹽酸硫胺素、月桂醇硫酸酯鈉鹽、透明質(zhì)酸鈉、水解蛋白、水解角蛋白、氨基酸、氧化胺、維生素A、E和D的水溶性衍生物、氨基功能性(聚)硅氧烷、乙氧基化甘油、α-羥酸及其鹽、水溶性脂肪油衍生物(諸如PEG-24氫化羊毛脂、杏仁油、葡萄籽油和蓖麻油)；列出的多種其它水溶性皮膚調(diào)節(jié)劑，及其混合物。在某些實施方案中，皮膚調(diào)節(jié)劑可包括羊毛脂或羊毛脂衍生物、辛酸癸酸/甘油三酯、己二酸二異丙酯，及其組合。
[0161]可以本領(lǐng)域已知的任何量向各種實施方案中的凝膠提供皮膚調(diào)節(jié)劑，并且提供的皮膚調(diào)節(jié)劑的量可根據(jù)皮膚病狀的類型或使用的皮膚調(diào)節(jié)劑的組合來改變。通常，實施方案的凝膠可包括約0.1重量％至約25重量％的任何一種皮膚調(diào)節(jié)劑，并且皮膚調(diào)節(jié)劑可組成凝膠的約0.1重量％至約50重量％。
[0162]各種實施方案的凝膠的pH可為中性至適度酸性，以使得適合舒適地施加至受試者的皮膚，特別是根據(jù)受試者患有的疾病的狀態(tài)或病狀。例如，在各種實施方案中，凝膠的pH在室溫下可為約2.5至約7.5、約4.0至約7.5或約4.0至約7.0。在其它實施方案中，此類凝膠的PH可為約4.5至約7.0 (在室溫)、約4.5至約6.5 (在室溫)、約4.5至約6.5、約4.5至約6.0、約4.5至約5.5、約5.0至約6.5、約5.0至約6.0、約4.5、約5.0、約5.5、約6.0、約6.5或這些值的任何兩個之間的范圍。本領(lǐng)域已知和所用的任何組分或組分組合可用于獲得合適的PH，諸如，例如pH調(diào)節(jié)劑，包括但不限于:乳酸、檸檬酸、檸檬酸鈉、羥基乙酸、琥珀酸、磷酸、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、草酸、dl-蘋果酸、碳酸鈣、氫氧化鈉和碳酸鈉、碳酸氫鈉及碳酸氨銨。在各種實施方案中，總的緩沖容量可為約5mM至約600mM ;約5mM至約400mM ;約5mM至約300mM ;約5mM至約200mM ;約5mM至約IOOmM ;約5mM至約50mM ;約50mM 至約 600mM ;約 50mM 至約 400mM ;約 200mM 至約 400mM ;約 25mM 至約 600mM ;約 25mM 至約 400mM ;約 200mM 至約 400mM ;約 400mM ;約 300mM ;約 200mM ;約 IOOmM ;約 75mM 或約 50mM。
[0163]本發(fā)明的實施方案還包括例如通過常規(guī)混合等制備如上所述的組合物的各種實施方案的方法。例如，在一些實施方案中，可使用常規(guī)混合將活性成分(諸如咪唑啉α激動劑，如羥甲唑啉)與如上所述的組分的任何組合在純化水中聯(lián)合，并且在活性組分(諸如羥甲唑啉)完全溶解之后，添加諸如上述的那些膠凝劑，直至膠凝劑完全水合。在膠凝劑水合之后，可使用已知的方法調(diào)節(jié)PH和粘度，以獲得具有合適pH的凝膠。在其它實施方案中，可通過常規(guī)混合在純化水中聯(lián)合組分的各種組合，并且然后將羥甲唑啉添加至混合物?？烧{(diào)節(jié)pH、粘度、不透明度和/或密度以獲得美容上可接受的凝膠。
[0164]實施方案涉及制備乳化的凝膠制劑的方法，該方法包括通過稱出需要量的防腐劑、溶劑和緩沖劑或水來制備溶劑體系，并且攪拌溶劑體系直至同質(zhì)以制備同質(zhì)混合物。在一些實施方案中，該方法進(jìn)一步包括添加活性成分，同時混合至同質(zhì)混合物。在一些實施方案中，該方法可進(jìn)一步包括添加潤膚劑至具有活性和同質(zhì)混合物的溶液。在一些實施方案中，該方法可進(jìn)一步包括添加膠凝劑至反應(yīng)物。在一些實施方案中，膠凝劑可為卡波普或聚卡波非。在一些實施方案中，該方法可進(jìn)一步包括添加足夠的PH調(diào)節(jié)劑，以獲得目標(biāo)pH。在一些實施方案中，該方法包括添加堿(諸如而不限于IOM氫氧化鈉)至混合物，使混合物達(dá)到目標(biāo)PH，以使得膠凝劑完全水合。。
[0165]例如，在一些實施方案中，可將需要量的苯氧乙醇、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯和無水乙醇直接添加至生產(chǎn)容器內(nèi)，并混合5-10min直至對羥苯甲酸酯已完全溶解。在一些實施方案中，可將需要量的檸檬酸鹽/磷酸鹽緩沖液(其PH取決于目標(biāo)制劑的
pH)、甘油、Transcutol'K P、EDTA和Lutrol F127添加至生產(chǎn)容器內(nèi)。在一些實施方案中，
混合容器的內(nèi)容物直至產(chǎn)生澄清溶液。在一些實施方案中，將需要量的羥甲唑啉HCl在攪拌下添加至生產(chǎn)容器內(nèi)，并且攪拌溶液直至活性成分已溶解。在一些實施方案中，將環(huán)甲基硅酮添加至生產(chǎn)容器內(nèi)，并以最大攪拌速度勻化內(nèi)容物2min以上(取決于批量)。在一些實施方案中，在均化之后，將需要量的膠凝劑(卡波普974)以持續(xù)的蒸氣的形式緩慢添加至生產(chǎn)容器內(nèi)，同時使用頂置式攪拌器和槳式攪拌器葉片攪拌。在一些實施方案中，使用頂置式攪拌器將生產(chǎn)容器的內(nèi)容物混合30-60min，并添加足夠的IM NaOH溶液以獲得目標(biāo)制劑pH。在一些實施方案中，計算需要使得批次達(dá)到目標(biāo)重量的檸檬酸鹽/磷酸鹽緩沖液的剩余量，并將其在混合下添加以產(chǎn)生同質(zhì)制劑。
[0166]一些實施方案涉及使用藥物組合物的方法。通常，可將本文描述的凝膠局部施加至皮膚，并且在一些 實施方案中，可將凝膠施加至部分皮膚，所述皮膚顯示或可易有患酒渣鼻相關(guān)的丘疹、膿皰、其它炎性病變、腫塊(皮膚增厚)或紅斑，紫癜、毛細(xì)管擴張、毛囊角化癥、面部播散性粟粒形狼瘡等。在其它實施方案中，可將凝膠施加至整個皮膚區(qū)域，所述區(qū)域包括那些目前不顯示或易患有酒渣鼻相關(guān)的丘疹、膿皰、其它炎性病變、腫塊(皮膚增厚)或紅斑，紫癜、毛細(xì)管擴張、毛囊角化癥、面部播散性粟粒形狼瘡等。
[0167]在各種實施方案中，可施加藥物組合物以向受試者提供有效量的咪唑啉α激動劑(諸如羥甲唑啉)，并且在某些實施方案中，可以有效量提供藥物組合物至皮膚區(qū)域，所述皮膚區(qū)域顯示或易患有以下癥狀:酒渣鼻、毛細(xì)管擴張、皮膚增厚、膿皰、丘疹、其它皮膚紅斑、紫癜、毛囊角化癥、面部播散性粟粒形狼瘡等。在一些實施方案中，作為單次施加凝膠的結(jié)果，可將有效量施加至需要治療的受試者皮膚。在其它實施方案中，可以例如一天、一周、一個月、幾個月或幾年或直至解決病狀的療程再施加凝膠。例如，在一個示例性的實施方案中，治療方法可包括每天施加一次本文所述的凝膠至皮膚區(qū)域，只要癥狀持續(xù)，所述皮膚區(qū)域顯示或易患有以下癥狀:酒渣鼻、皮膚增厚、毛細(xì)管擴張、膿皰、丘疹、其它皮膚紅斑、紫癜、毛囊角化癥、面部播散性粟粒形狼瘡等。在其它實施方案中，當(dāng)受試者需要此類治療時，可將凝膠作為維持療法來施加，其中隨時間視需要或按照預(yù)定的方式繼續(xù)施加凝膠。在實施方案中，治療方法可包括每天施加凝膠一次、兩次、三次、四次或按需要或規(guī)定施加。在一些實施方案中，治療方法可包括必要時(PRN或視需要)施加凝膠。在其它實施方案中，治療方法可包括每天施加凝膠2次(例如每天4小時)只要癥狀持續(xù)。在其它的示例性實施方案中，治療方法可包括每天施加凝膠2次或更多次，例如每6小時或每12小時，只要癥狀持續(xù)。在此類實施方案中，可進(jìn)行凝膠的施加直至以下癥狀已大體上減少或消除:酒渣鼻、皮膚增厚、毛細(xì)管擴張、膿皰、丘疹、其它皮膚紅斑、紫癜、毛囊角化癥、面部播散性粟粒形狼瘡等的，并且在一些實施方案中，在治療的整個療程中，可根據(jù)受試者對藥物組合物的反應(yīng)和臨床醫(yī)生的建議，修改施加的羥甲唑啉凝膠的量或施加頻率。例如，在觀察到癥狀減少或消除之后，可修改施加的凝膠的量或施加頻率，以維持澄清的外觀。
[0168]可以任何方法施加各種實施方案的凝膠。例如，在一些實施方案中，可由受試者或另一人(諸如臨床醫(yī)生)手動施加凝膠。在其它實施方案中，可將凝膠與敷料器(諸如棒、布條(swath of cloth))或敷料器墊一同包裝,并且在另外其它的實施方案中，可手動包裝測量劑量的凝膠。不希望被理論束縛，提供具有預(yù)包裝的敷料器的凝膠或以測量的劑量提供凝膠可提供更好控制的劑量。通常，受試者和/或臨床醫(yī)生將確保均勻施加凝膠至待治療的皮膚區(qū)域上。
實施例
[0169]盡管已參考本發(fā)明的某些優(yōu)選的實施方案，相當(dāng)詳細(xì)地描述了本發(fā)明，但可能有其它形式。因此，隨附權(quán)利要求書的精神和范圍不應(yīng)限于該說明書中含有的描述和優(yōu)選的形式。將參考以下非限制性實施例，說明本發(fā)明的各個方面。
[0170]實施例1
[0171]制備溶劑體系以研究羥甲唑啉HCl的溶解度。
[0172]非乳化的溶劑體系的制備:通過稱量需要量的苯氧乙醇、溶劑和緩沖劑或水至28mL的玻璃小瓶(表1)內(nèi)來制備溶劑體系。添加PTFE磁力攪拌器，并攪拌溶劑體系直至同質(zhì)。在恒定攪拌下添加膠凝劑。然后將溶劑體系和膠凝劑進(jìn)行攪拌直至完全水合。任選地，在添加卡波普或聚卡波非作為膠凝劑之后，使用IOM氫氧化鈉中和制劑(pH6-6.5)，以使得膠凝劑完全水合。
`[0173]乳化的溶劑體系的制備:通過稱量苯氧乙醇、Transcutol P、乙醇、磷酸鹽緩沖液pH6和Lutrol F127至Duran瓶(表1)內(nèi)，來制備乳化的凝膠(如F127-CP系列)。添加PTFE磁力攪拌器，并攪拌溶液直至觀察到其完全溶解。將環(huán)甲基硅酮稱量至7mL玻璃小瓶內(nèi)，并添加至Duran瓶,之后以最大速度(7800_8100rpm)均化溶液2min。然后在恒定攪拌下將膠凝劑緩慢添加，并進(jìn)行攪拌直至完全水合。在添加卡波普或聚卡波非作為膠凝劑之后，使用IOM氫氧化鈉中和制劑(pH6-6.5)，以使得膠凝劑完全水合。
[0174]
【權(quán)利要求】
1.一種制劑，其包括咪唑啉α激動劑和藥學(xué)上可接受的賦形劑，其中所述制劑是凝膠。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其中所述咪唑啉α激動劑選自以下:anlinidine、安他唑啉、安普尼定、溴莫尼定、BRL-44408、氯乙基可樂定、西苯唑啉、西拉唑啉、可樂定、二氫咪唑-2-基亞基、依法克生、ELB-139、麥角硫因、非諾班、非諾唑啉、咪唑克生、滅草煙、吡蟲啉、咪唑-4-酮-5-丙酸、咪洛克生、吲達(dá)尼定、洛非西定、賴西丁、馬吲哚、甲硫咪胺、美替唑啉、莫索尼定、萘甲唑林、內(nèi)匹司他、(R)_3-硝基聯(lián)苯、nutlin、羥甲唑啉、羅米非定、酚妥拉明、四氫唑啉、噻美尼定、替扎尼定、妥拉唑啉、托洛尼定、曲馬唑啉、泰馬唑啉和賽洛唑啉；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其中所述咪唑啉α激動劑是羥甲唑啉或其藥學(xué)上可接受的鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其中所述制劑包括治療有效量的咪唑啉α激動劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其進(jìn)一步包括膠凝劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其進(jìn)一步包括選自由以下組成的組的額外的添加劑:防腐劑、溶劑、乳化劑、乳液穩(wěn)定劑、PH調(diào)節(jié)劑、螯合劑、粘度調(diào)節(jié)劑、抗氧化劑、表面活性劑、潤膚劑、乳濁劑、皮膚調(diào)節(jié)劑、緩沖液及其組合。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其中制劑的pH在室溫下為約3.0至約6.0。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其中所述咪唑啉α激動劑的量為約0.0075重量％至約5重量％。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其進(jìn)一步包括血管收縮劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制劑，其中所述血管收縮劑是除了羥甲唑啉或其藥學(xué)上可接受的鹽之外的α-腎上腺素能激動劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制劑，其中所述血管收縮劑是咪唑啉型α-腎上腺素能激動劑、非咪唑啉型α -腎上腺素能激動劑、α -1腎上腺素能激動劑、α _2腎上腺素能激動劑、選擇性α-腎上腺素能激動劑、非選擇性α-腎上腺素能激動劑、選擇性α-l腎上腺素能激動劑、選擇性α-2腎上腺素能激動劑、非選擇性α-l腎上腺素能激動劑、非選擇性α-2腎上腺素能激動劑或其組合。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其中所述咪唑啉α激動劑是羥甲唑啉或其藥學(xué)上可接受的鹽。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其進(jìn)一步包括膠凝劑，并且其中所述咪唑啉α激動劑存在的量為所述制劑的約0.0075重量％至約5重量％ ；
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的制劑，其進(jìn)一步包括選自以下的一種或多種組分: 防腐劑，其量為所述制劑的約0.01重量％至約5重量％ ； 螯合劑，其量為所述制劑的約0.001重量％至約2重量％ ； 粘度調(diào)節(jié)劑，其量為所述制劑的約0.1重量％至約30重量％ ； 抗氧化劑，其量為所述制劑的約0.01重量％至約3重量％ ； 表面活性劑，其量為所述制劑的約0.1重量％至約50重量％ ； 乳濁劑，其量為所述制劑的約0.01重量％至約20重量％ ； 潤膚劑，其量為所述制劑的約0.1重量％至約50重量％ ；皮膚調(diào)節(jié)劑，其量為所述制劑的約0.1重量％至約50重量％ ； 乳化劑，其量為所述制劑的約0.1重量％至約30重量％ ;和 pH調(diào)節(jié)劑，其量足夠向所述藥物組合物提供約2.5至約7.5的pH ;及其組合。
15.一種治療皮膚病狀的方法，其包括向需要其的受試者局部施用根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其中所述皮膚病狀選自由以下組成的組:酒渣鼻、紅斑毛細(xì)管擴張性酒渣鼻、丘疹膿皰性酒渣鼻、增生性肉芽腫性酒渣鼻、眼型酒渣鼻、紅斑性酒渣鼻、選自由丘疹、膿皰、腫塊、毛細(xì)管擴張、紅斑和紫癜組成的組的酒渣鼻相關(guān)的癥狀；毛囊角化癥、顏面播散性粟粒性狼瘡、濕疹、皮炎、接觸性皮炎、特應(yīng)性皮炎、脂溢性皮炎、錢幣狀皮炎、泛發(fā)性表皮脫落性皮炎、淤積性皮炎、神經(jīng)性皮炎、慢性單純性苔蘚、干燥病、干燥性皮炎、出汗不良癥、出汗障礙性皮炎、皮脂缺乏性皮炎、角皮病、魚鱗病、魚鱗病樣皮膚病、痤瘡、口周皮炎、須部假性毛囊炎、粟粒疹、晶狀粟粒疹、紅色粟粒疹、深部粟粒疹、膿皰性粟粒疹、曬斑、慢性光化性損傷、皮膚異色病、放射性皮炎、光化性紫癜、其它炎性皮膚病、銀屑病、藥疹、多形性紅斑、結(jié)節(jié)性紅斑、與酒渣鼻非不相關(guān)的面部紅斑、皮膚發(fā)紅、面部潮紅、環(huán)形肉芽腫、特征為出血和瘀傷的疾病和病狀、瘀點、瘀斑、紫癜、由于血管外滲而導(dǎo)致的血液在皮膚中的任何累積物、由于任何由創(chuàng)傷引起的皮膚損傷而導(dǎo)致的出血和瘀傷、由于感染導(dǎo)致的流血或瘀傷、炎性皮膚病、由于任何原因?qū)е碌难装Y，及其組合。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中所述皮膚病狀為酒渣鼻相關(guān)的紅斑。
17.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中所述咪唑啉α激動劑是羥甲唑啉或其藥學(xué)上可接受的鹽。
18.—種試劑盒，其包括:(a)包裝或產(chǎn)品分配裝置，其能夠分配單位劑量的根據(jù)權(quán)利要求I所述的制劑；和(b)所述試劑盒的使用說明書。
【文檔編號】A61P17/00GK103796652SQ201280044424
【公開日】2014年5月14日 申請日期:2012年7月12日 優(yōu)先權(quán)日:2011年7月14日
【發(fā)明者】S·D·尚勒, C·鮑威勒, M·B·布朗, S·T·利姆, C·R·格里納威埃文斯 申請人:阿勒根公司