卡巴他賽制劑及其制備方法
【專利摘要】藥物制劑，其包含卡巴他賽、增溶劑、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)、一種或多種水溶助長劑、任選存在的一種或多種pKa為約3至約6的試劑、以及任選存在的一種或多種抗氧化劑，其中所述制劑基本不含聚山梨酯和聚乙氧基化蓖麻油。所述增溶劑可包括糖原質或乙醇。或者，藥物制劑可包含卡巴他賽、增溶劑、任選存在的一種或多種pKa為約3至約6的試劑、以及任選存在的一種或多種抗氧化劑，其中所述制劑基本不含聚山梨酯和聚乙氧基化蓖麻油，這些制劑可與稀釋劑組合，所述稀釋劑包含TPGS和一種或多種水溶助長劑。將卡巴他賽制劑給藥的方法包括將所述制劑與輸注溶液組合。
【專利說明】卡巴他賽制劑及其制備方法
[0001]相關申請的交叉引用
[0002]本申請是于2010年3月11日提交的第12/721，564號美國專利申請(“’ 564申請”)的部分延續申請，所述第12/721，564號美國專利申請是于2009年10月19日提交的第12/589，145號美國專利申請(“’ 145申請”)的部分延續申請。’ 564申請和’ 145申請均援引加入本文。
發明領域
[0003]本發明涉及包含卡巴他賽和增溶劑的藥物制劑，其中所述制劑基本不含聚山梨酯和聚乙氧基化蓖麻油。本發明還涉及包含卡巴他賽、增溶劑和稀釋劑的藥物制劑。所述稀釋劑可以包括一種或多種水溶助長劑(hydrotrope)。此外,本發明涉及藥物制劑,其包含卡巴他賽、增溶劑、稀釋劑和輸注溶液(infusion solution),從而向患者給藥所述制劑。本發明還涉及包含其他紫杉烷或難以溶解的分子的制劑。此外，本發明還涉及向有此需要的患者給藥所述制劑的方法以及制備所述制劑的方法。
[0004]發明背景
[0005]抗腫瘤劑抑制并對抗腫瘤產生，所述腫瘤是由細胞的無規增殖產生的異常組織腫塊。這樣的抗腫瘤劑包括卡巴他賽，其為源自紫杉植物的可再生針狀生物質的紫杉烷化合物。卡巴他賽與游離微管蛋白結合并促進微管組裝，這降低了微管蛋白的可用性，由此防止細胞分裂。同時，卡巴他賽抑制微管拆散(disassembly)，導致細胞凋亡。參見
JEVTANA?處方信息。
[0006]卡巴他賽以商標名JEVTANAk銷售，其適于與強的松組合以用于治療先前用多
西他賽治療的患有激素難治性轉移性前列腺癌的患者。JEVTANA以藥盒形式供應，所述藥盒由(a) JEVTANA注射劑，其包含在1.5mL聚山梨酯80中的60mg卡巴他賽，以及(b)稀釋劑，其包含約5.7mL13%(w/w)乙醇。在給藥前，JEVTANA注射劑必須先與稀釋劑混合，所述稀釋劑將卡巴他賽的量稀釋至10mg/mL，然后進一步稀釋入含有0.9%氯化鈉溶液或5%葡萄糖溶液的250mL不含PVC的容器中，以用于輸注。所得的最終輸注溶液中的卡巴他賽濃度應為0.10mg/mL 至 0.26mg/mL。參見 JEVTANA 處方信息。
[0007]其他紫杉烷化合物包括多西他賽，其以商標名Taxoterex銷售并被fda認證用于乳腺癌、非小細胞肺癌、激素難治性前列腺癌、胃腺癌以及頭頸鱗狀細胞癌。TAX0TERE可以即用地(ready to)添加至輸注溶液中的單小瓶(single-vial)注射濃縮物形式供使用。參見TAX0TERE處方信息。
[0008]聚山梨酯80 在JEVTANA以及TAX0TERE中的存在可能導致嚴重副作用。在患者中已經報道了特征為全身性皮疹/紅斑、低血壓和/或支氣管痙攣或非常少見的致命性過敏反應的此類反應。超敏反應可能需要立即停止紫杉烷輸注并給予合適的治療。
[0009]為了降低由聚山梨酯80誘導的副作用，可以在每次給藥JEVTANA之前用地塞米松治療患者。地塞米松是 抑制患者免疫應答的類固醇，其在化學療法下的癌癥患者(其免疫力可能已由于化學治療破壞健康細胞而受到損害)中可為尤其有害的。因此，這些患者可能易受細菌和真菌感染的影響。此外，盡管接受地塞米松前驅給藥，但患者也可能報告來自紫杉烷化合物治療的超敏副作用。
[0010]由于這些副作用，患者可能停止紫杉烷化合物治療、遺漏服藥(skip a dose)、或以降低的劑量持續進一步治療。同樣地，諸如CREM0PH0R EL^ (其是與市售紫杉醇產品
TAXOL?聯合使用的聚乙氧基化蓖麻油)的其他增溶劑誘發類似的變態反應，需要使用類固醇進行前驅給藥。
[0011]因此，需要卡巴他賽或其他紫杉烷化合物的新制劑以避免這些副作用、前驅給藥需求以及與當前市售制劑相關的患者不順應問題。 [0012]發明概沭
[0013] 申請人:已開發了至少基本不含聚山梨酯和聚乙氧基化蓖麻油的穩定的卡巴他賽制劑。這些卡巴他賽制劑可為(a)單小瓶注射濃縮物，其為在單個小瓶中即用地用輸注溶液稀釋的無菌液體；(b)雙小瓶(dual-vial)注射濃縮物，其需要在可用輸注溶液對其進一步稀釋之前與稀釋劑混合；(C)稀釋的注射濃縮物，其為與特定稀釋劑混合物的雙小瓶注射濃縮物；以及(d)最終輸注用稀釋物，其為單小瓶注射濃縮物或稀釋的注射濃縮物，與輸注溶液組合并即用給藥。 申請人:已開發了包含雙小瓶注射濃縮物和用于制備稀釋的注射濃縮物的稀釋劑的藥盒、用于向有此需要的患者給藥卡巴他賽的方法、以及制備卡巴他賽制劑的方法。
[0014]因此，本發明的一方面可以涉及用于治療有此需要的患者的無菌藥物制劑如單小瓶注射濃縮物，其包含(a)卡巴他賽或其藥學可接受的鹽；(b)增溶劑，其中所述增溶劑選自糖原質(glycofuiOl)和乙醇；(c)生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS) ； (d) 一種或多種水溶助長劑；(e)任選存在的一種或多種PKa為約3至約6的試劑；以及(f)任選存在的一種或多種抗氧化劑，其中所述制劑基本不含聚山梨酯和聚乙氧基化蓖麻油。
[0015]本發明的另一方面可以涉及制備基本不含聚山梨酯和聚乙氧基化蓖麻油的無菌卡巴他賽制劑如單小瓶注射濃縮物的方法，以使所述方法包括將以下物質組合在一起:(a)卡巴他賽或其藥學可接受的鹽；(b)增溶劑，其中所述增溶劑選自糖原質和乙醇；(c)生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS) ；(d) 一種或多種水溶助長劑；(e)任選存在的一種或多種pKa為約3至約6的試劑；以及(f)任選存在的一種或多種抗氧化劑。
[0016]在一些實施方案中，卡巴他賽的量為約8mg/mL至約12mg/mL,或約10mg/mL。
[0017]在一些實施方案中，所述增溶劑為制劑總體積的約10%至約35%。在一些實施方案中，所述增溶劑為糖原質。
[0018]在其他實施方案中，TPGS的量為約0.15g/mL至約0.35g/mL。
[0019]在一些實施方案中，所述一種或多種水溶助長劑至少為聚乙二醇(PEG)，例如PEG200、PEG300、PEG400或PEG800。在一些實施方案中，PEG的量補足所述制劑至其總體積。
[0020]在一些實施方案中，所述藥物制劑包含一種或多種pKa為約3至約6的試劑。在一些實施方案中，所述一種或多種pKa為約3至約6的試劑的量為約0.3mg/mL至約0.5mg/mL。在一些實施方案中，所述一種或多種pKa為約3至約6的試劑至少為酸。在一些實施方案中，所述酸是檸檬酸。在一些實施方案中，所述酸是羧酸，例如脂族酸如乙酸，或例如芳族酸如琥珀酸。在一些實施方案中，所述酸是羥基羧酸，例如脂族酸如乳酸，或例如芳族酸如水楊酸。
[0021]在一些實施方案中,所述藥物制劑可以包含一種或多種抗氧化劑。在一些實施方案中，所述一種或多種抗氧化劑至少是α-硫辛酸。在其他實施方案中，所述α-硫辛酸的量為約0.2mg/mL至約lmg/mL。
[0022]在一些實施方案中，所述藥物制劑還可以包含注射用水。在一些實施方案中，所述制劑基本不含沉淀物。 [0023]本發明的另一方面涉及用于治療有此需要的患者的無菌藥物制劑如雙小瓶注射濃縮物，其包含:(a)卡巴他賽或其藥學可接受的鹽；(b)增溶劑，其中所述增溶劑選自糖原質和乙醇；(c)任選存在的一種或多種pKa為約3至約6的試劑；以及(d)任選存在的一種或多種抗氧化劑。在一些實施方案中，所述增溶劑為糖原質。在一些實施方案中，所述藥物制劑包含一種或多種PKa為約3至約6的試劑。在一些實施方案中，所述一種或多種pKa為約3至約6的試劑是檸檬酸。在其他實施方案中，所述一種或多種PKa為約3至約6的試劑是羧酸或羥基羧酸。在一些實施方案中，所述藥物制劑還包含稀釋劑。
[0024]在一些實施方案中，所述稀釋劑包含13%乙醇、TPGS或其組合。在一些實施方案中，所述TPGS是TPGS1000。在其他實施方案中，所述TPGS的量為至少約200mg/ml。在又一實施方案中，所述稀釋劑還包含一種或多種水溶助長劑。在一些實施方案中，所述一種或多種水溶助長劑至少為PEG。在一些實施方案中，所述PEG是PEG300、PEG400或PEG800。
[0025]本發明的另一方面涉及藥盒，其包含無菌藥物制劑如雙小瓶注射濃縮物以及稀釋劑。在一些實施方案中，所述藥物制劑包含:(a)卡巴他賽或其藥學可接受的鹽；(b)增溶劑，其中所述增溶劑選自糖原質和乙醇；(C)任選存在的一種或多種PKa為約3至約6的試劑;以及(d)任選存在的一種或多種抗氧化劑，如上所述。在一些實施方案中，所述藥物制劑包含一種或多種PKa為約3至約6的試劑和/或一種或多種抗氧化劑。在一些實施方案中，所述稀釋劑包含13%乙醇、TPGS或其組合，以及一種或多種水溶助長劑，如上所述。
[0026]本發明的又一方面涉及向有此需要的患者給藥本發明的藥物制劑。
[0027]由以下詳細描述公開了這些及其他實施方案或使其變得顯而易見，并且由以下詳細描述涵括。
[0028]發明詳沭
[0029]本發明涉及單小瓶注射濃縮物、雙小瓶注射濃縮物、稀釋的注射濃縮物以及最終輸注用稀釋物形式的無菌卡巴他賽制劑；包含卡巴他賽雙小瓶注射濃縮物以及用于制備稀釋的注射濃縮物的稀釋劑的藥盒；以及用于向有此需要的患者給藥卡巴他賽的方法和制備卡巴他賽制劑的方法。
[0030]卡巴他賽歸類為紫杉烷，即一類可消滅癌細胞的化合物。這類化合物幾乎不溶于水；因此，為了配制用于向患者靜脈內(IV)給藥的紫杉烷，制劑必須包含使紫杉烷溶解在溶液中的賦形劑。此外，因為紫杉烷是細胞毒性的，所以這些溶液必須在向患者給藥之前稀釋，但稀釋物必須不能導致紫杉烷沉淀，尤其是在使用IV給藥用輸注溶液稀釋之后，或在將紫杉烷給藥至患者的血流期間。此外，所選的賦形劑必須使得紫杉烷能夠在最小副作用的情況下通過IV途徑安全且有效地給藥至患者。對此， 申請人:已開發了溶解卡巴他賽、防止其在稀釋時沉淀并避免使用聚山梨酯和聚乙氧基化蓖麻油(如上所述，其最常在患者中誘發副作用并需要前驅給藥)的制劑。
[0031]定義
[0032]如本文所用，“卡巴他賽”是指化學名為(2α，5β，7β，10β，13α)-4_乙酰氧基-13-({(2R, 3S)_3_[(叔丁氧擬基)氨基]-2-羥基-3-苯基丙酸基}氧基)-1-輕基-7，10- 二甲氧基-9-氧代-5，20-環氧紫杉-11-烯-2-基苯甲酸-丙-2-酮(1:1)的
藥物物質。卡巴他賽具有以下結構式:
[0033]
【權利要求】
1.用于治療有此需要的患者的無菌藥物制劑，其包含: (a)卡巴他賽或其藥學可接受的鹽； (b)增溶劑，其中所述增溶劑選自糖原質和乙醇； (c)生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)； (d)一種或多種水溶助長劑； (e)任選存在的一種或多種PKa為約3至約6的試劑；以及 (f)任選存在的一種或多種抗氧化劑； 其中所述制劑基本不含聚山梨酯和聚乙氧基化蓖麻油。
2.如權利要求1所述的藥物制劑，其中所述卡巴他賽的量是約8mg/mL至約12mg/mL。
3.如權利要求1所述的藥物制劑，其中所述卡巴他賽的量是約10mg/mL。
4.如權利要求1所述的藥物制劑，其中所述增溶劑是所述制劑的總體積的約10%至約35%。
5.如權利要求1所述的藥物制劑，其中所述增溶劑是糖原質。
6.如權利要求1所述的藥物制劑，其中所述TPGS的量是約0.15g/mL至約0.35g/mL。
7.如權利要求1所述的藥物制劑，其中所述一種或多種水溶助長劑至少是聚乙二醇(PEG)。
8.如權利要求7所述的藥物制劑，其中所述PEG是PEG200、PEG300、PEG400或PEG800。
9.如權利要求7所述的藥物制劑，其中所述PEG的量補足所述制劑至其總體積。
10.如權利要求1所述的藥物制劑，其中所述制劑包含所述一種或多種PKa為約3至約6的試劑。
11.如權利要求10所述的藥物制劑，其中所述一種或多種PKa為約3至約6的試劑的量是約 0.3mg/mL 至約 0.5mg/mL。
12.如權利要求10所述的藥物制劑，其中所述一種或多種pKa為約3至約6的試劑至少是酸。
13.如權利要求12所述的藥物制劑，其中所述酸是檸檬酸。
14.如權利要求12所述的藥物制劑，其中所述酸是羧酸或羥基羧酸。
15.如權利要求14所述的藥物制劑，其中所述羧酸是脂族酸或芳族酸。
16.如權利要求15所述的藥物制劑，其中所述脂族酸是乙酸。
17.如權利要求15所述的藥物制劑，其中所述芳族酸是琥珀酸。
18.如權利要求14所述的藥物制劑，其中所述羥基羧酸是脂族酸或芳族酸。
19.如權利要求18所述的藥物制劑，其中所述脂族酸是乳酸。
20.如權利要求18所述的藥物制劑，其中所述芳族酸是水楊酸。
21.如權利要求1所述的藥物制劑，其中所述制劑包含所述一種或多種抗氧化劑。
22.如權利要求21所述的藥物制劑，其中所述一種或多種抗氧化劑至少是α-硫辛酸。
23.如權利要求22所述的藥物制劑,其中所述α-硫辛酸的量是約0.2mg/mL至約Img/mLo
24.如權利要求1所述的藥物制劑，其還包含注射用水。
25.如權利要求24所述的藥物制劑，其中所述制劑基本不含沉淀物。
26.制備基本不含聚山梨酯和聚乙氧基化蓖麻油的卡巴他賽或其藥學可接受的鹽的無菌制劑的方法，所述方法包括將以下物質組合在一起: (a)卡巴他賽或其藥學可接受的鹽； (b)增溶劑，其中所述增溶劑選自糖原質和乙醇； (C)生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)； (d)一種或多種水溶助長劑； (e)任選存在的一種或多種PKa為約3至約6的試劑；以及 (f)任選存在的一種或多種抗氧化劑。
27.如權利要求26所述的方法，其中所述增溶劑是糖原質。
28.如權利要求26所述的方法，其中所述一種或多種水溶助長劑至少是聚乙二醇(PEG)。
29.如權利要求28所述的方法，其中所述PEG是PEG300、PEG400或PEG800。
30.如權利要求26所述的方法，其中所述方法包括組合所述一種或多種pKa為約3至約6的試劑。
31.如權利要求30所述的方法，其中所述一種或多種pKa為約3至約6的試劑至少是酸。
32.如權利要求31所述的方法，其中所述酸是檸檬酸。
33.如權利要求26所述的方法，其中所述方法包括組合所述一種或多種抗氧化劑。
34.如權利要求33所述的方法，其中所述一種或多種抗氧化劑至少是α-硫辛酸。
35.如權利要求26所述的方法，其中所述方法包括單獨地組合所述卡巴他賽或其藥學可接受的鹽與所述增溶劑。
36.如權利要求35所述的方法，其中將所述卡巴他賽或其藥學可接受的鹽溶解在所述增溶劑中。
37.如權利要求26所述的方法，其還包括將所述卡巴他賽或其藥學可接受的鹽、所述增溶劑、所述TPGS、所述一種或多種水溶助長劑、所述任選存在的一種或多種pKa為約3至約6的試劑以及所述任選存在的一種或多種抗氧化劑的組合消毒。
38.用于治療有此需要的患者的無菌藥物制劑，其包含: (a)卡巴他賽或其藥學可接受的鹽； (b)增溶劑，其中所述增溶劑選自糖原質和乙醇； (c)任選存在的一種或多種PKa為約3至約6的試劑；以及 (d)任選存在的一種或多種抗氧化劑。
39.如權利要求38所述的藥物制劑，其中所述增溶劑是糖原質。
40.如權利要求38所述的藥物制劑，其中所述制劑包含所述一種或多種pKa為約3至約6的試劑。
41.如權利要求40所述的藥物制劑，其中所述一種或多種pKa為約3至約6的試劑是檸檬酸。
42.如權利要求40所述的藥物制劑，其中所述一種或多種pKa為約3至約6的試劑是羧酸或羥基羧酸。
43.如權利要求38所述的藥物制劑，其還包含稀釋劑。
44.如權利要求44所述的藥物制劑，其中所述稀釋劑包含13%乙醇、TPGS或其組合。
45.如權利要求44所述的藥物制劑，其中所述TPGS的量為至少約200mg/ml。
46.如權利要求43所述的藥物制劑，其中所述稀釋劑還包含一種或多種水溶助長劑。
47.如權利要求46所述的藥物制劑，其中所述一種或多種水溶助長劑至少是聚乙二醇(PEG)。
48.如權利要求47所述的方法，其中所述PEG是PEG200、PEG300、PEG400或PEG800。
49.藥盒，其包含如權利要求38所述的藥物制劑以及稀釋劑。
50.如權利要求49所述的藥物制劑，其中所述稀釋劑包含13%乙醇、TPGS或其組合。
51.如權利要求50所述的藥物制劑，其中所述TPGS的量為至少約200mg/mL。
52.如權利要求49所述的藥物制劑，其中所述稀釋劑還包含一種或多種水溶助長劑。
53.如權利要求52所述的藥物制劑，其中所述一種或多種水溶助長劑至少是聚乙二醇(PEG)。
【文檔編號】A61K31/337GK103974703SQ201280043873
【公開日】2014年8月6日 申請日期:2012年8月8日 優先權日:2011年8月10日
【發明者】N·R·帕萊普 申請人:SciDose有限責任公司