吡咯并喹啉基-吡咯烷-2,5-二酮制劑及制備和使用所述制劑的方法

吡咯并喹啉基-吡咯烷-2,5-二酮制劑及制備和使用所述制劑的方法
【專利摘要】本發明提供吡咯并喹啉基-吡咯-2,5-二酮制劑和通過將治療有效量的含有吡咯并喹啉基-吡咯-2,5-二酮化合物的制劑給予有需要的受試者來治療細胞增殖病癥(例如癌癥)的方法。
【專利說明】吡咯并喹啉基-吡咯烷-2, 5- 二酮制劑及制備和使用所述制劑的方法
[0001]相關申請的交叉引用
本申請要求2011年7月7日提交的美國臨時申請號61/505，175的優先權和權益，其內容通過引用以其整體結合到本文中。
[0002]發明背景
癌癥是美國第二大主要死因，僅次于心臟病。{Cancer Facts and Figures 2004,American Cancer Society, Inc.)。盡管癌癥診斷和治療中的最新發展,且如果癌癥被早期發現，則手術和放射療法可能是治愈性的，但是轉移性疾病的現行藥物療法大多數是治標的，很少提供長期療 效。即使隨著新的化學療法進入市場，在難治性腫瘤的治療中，也不斷需要在單一療法中或在與作為第一線療法及作為第二線和第三線療法的現有藥劑的組合中有效的新的藥物。
[0003]癌細胞按定義是異質的。例如，在單一組織或細胞類型中，多個突變“機制”可導致癌癥發生。因此，取自來源于不同個體的相同組織和相同組織型的癌細胞間通常存在異質性。通常觀察到的與某些癌癥有關的突變“機制”在一種組織類型與另一種組織類型之間可能不相同(例如，常觀察到的導致結腸癌的突變“機制”可能不同于常觀察到的導致白血病的“機制”)。因此常常難以預測特定癌癥是否將對特定的化學治療劑起反應。{CancerMedicine,第 5 版，Bast 等編輯，B.C.Decker Inc., Hamilton, Ontario)。
[0004]調節正常細胞的生長和分化的細胞信號轉導途徑的組分在失調時，會導致細胞增殖病癥和癌癥的發生。細胞信號轉導蛋白質的突變可引起這類蛋白質在細胞周期中以不當的水平或在不當的時間表達或活化，這進而可導致細胞生長不受控制或細胞-細胞附著性質的改變。例如，因受體和配體兩者的突變、基因重排、基因擴增和過量表達引起的受體酪氨酸激酶失調涉及人類癌癥的發生和發展。
[0005]C-Met受體酪氨酸激酶是唯一已知的肝細胞生長因子(HGF)(亦稱分散因子)的高親和力受體。HGF與C-Met胞外配體結合結構域的結合導致受體多聚化和C-Met胞內部分中多個酪氨酸殘基的磷酸化。c-Met的活化導致銜接蛋白(例如Gab-1、Grb-2、Shc和c-Cbl)的結合和磷酸化及隨后信號轉導蛋白(例如PI3K、PLC- Y、STAT、ERK1和2和FAK)的活化。c-Met和HGF在人類癌癥中失調，并且可促使細胞生長失調、腫瘤細胞擴散和疾病進程和轉移中的腫瘤侵襲。(參見例如/otfraa/ of Clinical Investigation 109:863-867(2002)和Gflcer第5_6頁，2004年7月)。在多種癌癥中，c-Met和HGF相對于周圍組織高表達，且其表達與患者預后差有關。(參見例如of Cellular Biochemistry86: 665-677 (2002) -,Int.J.Cancer (Pred.0ncol.) 74: 301-309 (1997) -,ClinicalCancer Research 9: 1480-1488 (2003)Cancer Research 62: 589-596 (2002))。雖無意受理論束縛，但c-Met和HGF可保護腫瘤免于由DNA損傷劑誘導的細胞死亡，因此可有助于腫瘤的化學抗性和輻射抗性。雖無意受任何理論的限制，但c-Met的抑制劑可用作增殖病癥(包括乳腺癌)治療中的治療劑。(參見例如Caflcer and Metastasis Reviews22: 309-325 (2003))。因此，需要用于調節這些因子和治療癌癥的新的化合物和方法。本發明滿足了這些需要。
[0006]發明簡述
本發明提供包括在37°C下在水中溶解度為0-10 μ g/mL的化合物的組合物，其中所述化合物呈結晶顆粒的形式，其中99%的顆粒具有27 μ m或更小的直徑。
[0007]本發明還提供一種方法，包括將組合物和至少一種添加劑混合，所述組合物包括在37°C下在水中溶解度為0-10 μ g/mL的化合物，其中所述化合物呈結晶顆粒的形式，其中99%的顆粒具有27 μ m或更小的直徑；將所得混合物用包括粘合劑的水性溶液濕法制粒；并任選將所得粒料與潤滑劑混合。
[0008]本發明還提供一種方法，包括將組合物和至少一種添加劑混合，所述組合物包括在37°C下在水中溶解度為0-10 μ g/mL的化合物，其中所述化合物呈結晶顆粒的形式，其中99%的顆粒具有27 μ m或更小的直徑；將所得混合物用包括粘合劑的水性溶液捏和；通過將捏和的混合物在沖模面或篩面擠壓將其擠出制粒；任選將所得粒料與潤滑劑混合。
[0009]在該組合物中，90%的顆粒可具有17 μ m或更小的直徑，優選約4 μπι-約10 μ m。在該組合物中，50%的顆粒具有7 μ m或更小的直徑,優選約I μ m_約4 μπι。組合物可基本不含表面活性劑、含有小于1%表面活性劑、含有小于0.5%表面活性劑或含有小于0.1%表面活性劑。
[0010]在37°C下在水中，化合物可具有0-3.5 μ g/mL的溶解度。化合物可為式II1、Ilia、IVa、IVb, Va或Vb的化合物或其藥學上可接受的鹽或其前藥或代謝物。優選化合物為(-)_ 反式 _3-(5，6-二氫-4!1-吡咯并[3，2，Ι-1j]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷_2，5- 二酮或其藥學上可接受的鹽、前藥或代謝物。
[0011]組合物可包括添加劑。添加劑可為稀釋劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、穩定劑或矯正齊?。優選稀釋劑為糖衍生物、淀粉衍生物或纖維素衍生物。更優選稀釋劑為乳糖。
[0012]組合物可包括包衣劑。包衣劑可以為糖包衣基料(coating base agent)、水溶性膜包衣基料、腸膜包衣基料或緩釋膜包衣基料。包衣劑可包括增塑劑、稀釋劑、潤滑劑、掩蔽劑、著色劑、光澤劑或防腐劑。
[0013]組合物可為散劑、微粒劑、顆粒劑、膠囊劑或片劑。優選組合物為片劑。
[0014]組合物包括約10%-約60%重量的化合物。更優選約30%-約50%重量。
[0015]可采用高剪切制粒機、流化床制粒機、旋轉式制粒機或捏和制粒機進行濕法制粒。優選采用高剪切制粒機或流化床制粒機進行。
[0016]本發明的方法還包括將粒料干燥和/或壓片。在一些實施方案中，化合物和添加劑不共混合。在其它實施方案中，將化合物粉碎后與添加劑混合。
[0017]本發 明還提供通過本文提供的方法獲得的粒料。
[0018]除非另有定義，否則本文所用的全部技術和科學術語具有本發明所屬領域普通技術人員通常理解的相同含義。在本說明書中，單數形式還包括復數形式，除非上下文中另有明確說明。雖然類似或等同于本文所述方法和材料的方法和材料可用于實施或測試本發明，但下面描述了合適的方法和材料。本文提及的所有出版物、專利申請、專利和其它參考文獻均通過引用予以結合。并不承認本文引用的參考文獻為要求保護的本發明的先有技術。如有沖突，則將以本說明書(包括定義)為準。另外，材料、方法和實施例只是說明性的，并無意是限制性的。[0019]根據下述詳述和權利要求書，本發明的其它特征和優勢將是顯而易見的。
[0020]附圖簡述
圖1給出(±)-順式-3-(5, 6- 二氫-AM-吡咯并[3，2，1-"]喹啉-1-基)-4_(L7-叼I哚-3-基)吡咯烷_2，5-二酮和(±)_反式-3-(5,6-二氫-4^-吡咯并[3，2，l~ij]喹啉-1-基)-4-(1"-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮的化學結構。
[0021]發明詳述 藥物組合物和制劑
含有難溶于水的藥物的藥物制劑需要一些用于改進藥物溶解性質的工具。例如，粉碎藥物、加入表面活性劑或使藥物非晶形化是已知的。然而，加入表面活性劑可在化學上破壞藥物的穩定。此外，根據表面活性劑的量，它需要吸附在添加劑上，然后加入固體制劑中。這會使生產步驟復雜化。或者，使藥物非晶形化的方法需要改變晶型。因此，這些工具的任一種均不容易。
[0022]通常，當生產含有高濃度的難溶于水的藥物的組合物時，通過直接壓制將粉料壓片，或通過干法或濕法制粒方法產生粒料并壓片。然而，其中通過直接壓制將已粉碎的藥物的粉料壓片的前一方法，主要受藥物物理性質的影響，常常在壓片的時候有大的重量差異，導致因產率所致的可 制造性差。此外，這種方法不利地具有差的藥物溶解性質。此外，在后一方法中，甚至當使用已粉碎的藥物的粉料通過干法制粒方法(例如使用滾壓機(rollercompactor))生產粒料,并將所得粒料壓片時，也受藥物物理性質影響，并且在壓片的時候可具有大的重量差異，導致因產率所致的可制造性差。此外，這種方法不利地具有差的藥物溶解性質。
[0023]本發明提供包括在37°C下在水中溶解度為0-10 μ g/mL的化合物的組合物，其中所述化合物呈結晶顆粒的形式，其中99%的顆粒具有27 μ m或更小的直徑。
[0024]本發明還提供一種方法，包括將組合物與至少一種添加劑混合，所述組合物包括在37°C下在水中溶解度為0-10 μ g/mL的化合物，其中所述化合物呈結晶顆粒的形式，其中99%的顆粒具有27 μ m或更小的直徑；將所得混合物用包括粘合劑的水性溶液濕法制粒；任選將所得粒料與潤滑劑混合。
[0025]本發明還提供包括一種方法，包括將組合物與至少一種添加劑混合，所述組合物包括在37°C下在水中溶解度為0-10 μ g/mL的化合物，其中所述化合物呈結晶顆粒的形式，其中99%的顆粒具有27 μ m或更小的直徑；將所得混合物用包括粘合劑的水性溶液捏和；通過將捏和的混合物在沖模面或篩面擠壓將其擠出制粒；任選將所得粒料與潤滑劑混
口 ο
[0026]在該組合物中，90%的顆粒可具有17 μ m或更小的直徑，優選約4 μπι-約10 μπι。在該組合物中，50%的顆粒具有7 μ m或更小的直徑,優選約I μ m_約4 μ m。
[0027]組合物可基本不含表面活性劑、含有小于1%表面活性劑、含有小于0.5%表面活性劑或含有小于0.1%表面活性劑。
[0028]在37°C下在水中，化合物可具有0-3.5 μ g/mL的溶解度。化合物可為式II1、Ilia、IVa、IVb, Va或Vb的化合物或其藥學上可接受的鹽或其前藥或代謝物。優選化合物為(-)_ 反式 _3-(5，6-二氫-4!1-吡咯并[3，2，Ι-1j]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷_2，5- 二酮或其藥學上可接受的鹽、前藥或代謝物。[0029]組合物可包括添加劑。添加劑可為稀釋劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、穩定劑或矯正齊?。優選稀釋劑為糖衍生物、淀粉衍生物或纖維素衍生物。更優選稀釋劑為乳糖。
[0030]組合物可包括包衣劑。包衣劑可為糖包衣基料、水溶性膜包衣基料、腸膜包衣基料或緩釋膜包衣基料。包衣劑可包括增塑劑、稀釋劑、潤滑劑、掩蔽劑、著色劑、光澤劑或防腐劑。
[0031]組合物可為散劑、微粒劑、顆粒劑、膠囊劑或片劑。優選組合物為片劑。
[0032]組合物包括約10%-約60%重量的化合物。更優選約30%-約50%重量。
[0033]可采用高剪切制粒機、流化床制粒機、旋轉式制粒機或捏和制粒機進行濕法制粒。優選采用高剪切制粒機或流化床制粒機進行。
[0034]本發明的方法還包括將粒料干燥和/或壓片。在一些實施方案中，化合物和添加劑不共混合。在其它實施方案中，將化合物粉碎后與添加劑混合。
[0035]本發明還提供通過本文提供的方法獲得的粒料。
[0036]按照本發明，即使片劑不含表面活性劑，也可產生含有經粉碎的難溶于水的藥物且藥物的可制造性和溶解性質優異的片劑。
[0037]本發明的“難溶于水的藥物”是在37°C下在水中溶解度為0-10 μ g/mL的藥物，優選在37°C下在水中溶解度為0-5 μ g/mL的藥物，更優選在37°C下在水中溶解度為0-3.5 μ g/mL的藥物，甚至更優選(-)_反式-3-(5，6- 二氫-4H-吡咯并[3，2，l_ij]喹啉-1-基)-4-(1Η-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮或其藥學上可接受的鹽，最優選(-)-反式 _3-(5，6-二氫-4!1-吡咯并[3，2，l_ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯燒-2, 5- 二酮。
[0038]在本發明中，優選應在與添加劑混合前，將難溶于水的藥物粉碎。在本發明中，為了壓碎固體顆粒，通過向其施加機械力(例如沖擊、加壓、剪切或摩擦)進行“粉碎”以減小粒徑，從而促進均勻混合狀態的形成并由于藥物表面積(這是指比表面積SSA)增加而改進藥物的溶解速度和生物利用度。已知的粉碎方法包括:用于獲得50%累積顆粒直徑約10μm的高速旋轉沖擊碾磨機(錘磨機和沖擊碾磨機)，其通過粉碎室中高速旋轉錘或釘的沖擊力進行粉碎；通過放入有粉料和磁性球的旋轉柱體中的沖擊力或摩擦力將粉料粉碎的carrier碾磨機(球磨機或振動磨)；以及用于獲得50%累積顆粒直徑小于幾μ m的流能磨(噴射式碾機)，其通過從噴嘴噴射壓縮空氣和原料顆粒，并通過粉碎室中空氣與渦旋顆粒射流促進顆粒碰撞，來進行粉碎。
[0039]顆粒可采用以下方法測量:
顆粒直徑分布測量儀:HELOS (H1326) & RODOS System (由 Sympatec GmbH 生產)； 激光衍射儀的測量范圍:0.5-875 μ m ；
激光衍射儀的計算方式:Fraunhofer HRLD (v3.2 Rel.2)；
分散器:R0D0S,干法分散系統；
分散壓力:2.50巴；
真空度:90.00 mbar。
[0040]在上述條件下測量的顆粒直徑中，粒徑分布的50%累積顆粒直徑優選為7 μ m或更小、更優選I P m-7 μ m、進一步更優選I μ m_4 μ m ;粒徑分布的90%累積顆粒直徑優選為17 μπι或更小、更優選4 μ m-17 μπι、進一步更優選4 μ m-10 μ m ;以及粒徑分布的99%累積顆粒直徑優選為27 μπι或更小、更優選10 μ m-27 μπι、更優選9 μ m_27 μπι、進一步更優選9 μ m-15 μ m。還更優選粒徑分布的50%累積顆粒直徑為7 μ m或更小,和粒徑分布的90%累積顆粒直徑為17 μ m或更小；進一步更優選粒徑分布的50%累積顆粒直徑為Iμ m-7 μ m,和粒徑分布的90%累積顆粒直徑為4 μ m-17 μ m ;優選粒徑分布的50%累積顆粒直徑為I μπι-4 μ m，和粒徑分布的90%累積顆粒直徑為4 μ m-10 μπι。尤其優選粒徑分布的50%累積顆粒直徑為I μ m-7 μ m，粒徑分布的90%累積顆粒直徑為4 μ m-17 μ m，和粒徑分布的99%累積顆粒直徑為9 μ m-27 μ m ;最優選粒徑分布的50%累積顆粒直徑為I μ m-4 μ m,粒徑分布的90%累積顆粒直徑為4 μ m-10 μ m,和粒徑分布的99%累積顆粒直徑為9 μ m-15 μ m。
[0041]本發明的“添加劑”不受特別限制，只要它是常用于藥物固體制劑且不妨礙藥物給予的添加劑。其實例包括稀釋劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、穩定劑和矯正劑。
[0042]用于本發明的稀釋劑可為例如有機稀釋劑或無機稀釋劑，有機稀釋劑包括:糖衍生物，例如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和山梨糖醇；淀粉衍生物，例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、α -淀粉和糊精；纖維素衍生物，例如結晶纖維素；阿拉伯樹膠；和葡聚糖；無機稀釋劑包括:硅酸鹽衍生物，例如輕質無水硅酸、合成硅酸鋁、硅酸鈣和硅酸鋁鎂；磷酸鹽，例如磷酸氫鈣；碳酸鹽，例如碳酸鈣；和硫酸鹽，例如硫酸鈣；優選為有機稀釋劑，更優為選糖，甚至更優選乳糖，最優 選乳糖一水合物。
[0043]用于本發明的崩解劑可為例如纖維素衍生物，例如低取代的羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣或內部交聯的羧甲基纖維素鈉；化學改性淀粉/纖維素例如羧甲基淀粉、羧甲基淀粉鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮或部分預膠化淀粉或玉米淀粉，優選為交聯羧甲纖維素納。
[0044]用于本發明的粘合劑可為例如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、預膠化淀粉、明膠、乙基纖維素或共聚維酮(copolyvidone)，優選為羥丙基纖維素。
[0045]用于本發明的潤滑劑可為例如硬脂酸；金屬硬脂酸鹽，例如硬脂酸鈣或硬脂酸鎂；滑石粉；膠態硅石；蠟，例如珠蠟(beads wax)或鯨蠟；硼酸；己二酸；硫酸鹽，例如硫酸鈉；二醇；富馬酸；硬脂富馬酸鈉；蔗糖脂肪酸酯；苯甲酸鈉；D，L-亮氨酸；月桂基硫酸鹽，例如月桂基硫酸鈉或月桂基硫酸鎂；硅酸，例如硅酸酐或硅酸水合物；或上述舉例的淀粉衍生物，優選為金屬硬脂酸鹽，更優選為硬脂酸鎂。
[0046]用于本發明的穩定劑可為例如對羥基苯甲酸酯，例如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯；醇，例如氯代丁醇、苯甲醇或苯乙醇；苯扎氯銨；酚類，例如苯酚或甲酚；硫柳汞；脫氫醋酸或山梨酸。
[0047]用于本發明的矯正劑可為例如甜味劑，例如糖精鈉或天冬甜素；酸化劑，例如檸檬酸、蘋果酸或酒石酸；香料，例如薄荷腦、檸檬香料、草莓香料或橙香料山-天冬氨酸；肌苷酸；甘草；L_谷氨酸鈉；氯化鈉；或甘草酸。
[0048]使用例如薄膜包衣設備進行包衣。薄膜包衣劑的實例可包括糖包衣基料、水溶性膜包衣基料、腸膜包衣基料和緩釋膜包衣基料。
[0049]蔗糖用作糖包衣基料。此外，還可以使用選自以下的一種或兩種或更多種的組合:滑石粉、沉淀碳酸鈣、磷酸鈣、硫酸鈣、明膠、阿拉伯樹膠、聚乙烯吡咯烷酮和普魯蘭(pullulan)等。
[0050]水溶性膜包衣基料的實例可包括:纖維素衍生物，例如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素和羧甲基纖維素鈉；合成聚合物，例如聚乙烯乙縮醛二乙氨基乙酯、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物和聚乙烯吡咯烷酮；和多糖，例如普魯
[0051]腸膜包衣基料的實例可包括:纖維素衍生物，例如鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、羧甲基乙基纖維素和醋酸鄰苯二甲酸纖維素；丙烯酸衍生物例如(甲基)丙烯酸共聚物L、(甲基)丙烯酸共聚物LD和(甲基)丙烯酸共聚物S ;和天然產物，例如蟲膠。
[0052]緩釋膜包衣基料的實例可包括:纖維素衍生物，例如乙基纖維素；和丙烯酸衍生物，例如氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS和丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物乳液。
[0053]這些包衣基料可以其兩種或更多種的適當比例用作混合物。此外，包衣基料還可任選含有合適的藥理學上可接受的添加劑，例如增塑劑、稀釋劑、潤滑劑、掩蔽劑、著色劑、光澤劑和/或防腐劑。
[0054]可用于本發明的增塑劑的類型無特別限制，并且可由本領域技術人員適當選擇。這類增塑劑的實例可包括丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、甘油和山梨糖醇、甘油三乙酸酯、鄰苯二甲酸二乙酯和檸檬酸三乙酯、月桂酸、蔗糖、葡萄糖、山梨糖醇、三醋精、乙酰檸檬酸三乙酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯和乙酰檸檬酸三丁酯。
[0055]可用于本發明的掩蔽劑的實例可包括二氧化鈦。
[0056]可用于本發明的著色劑的實例可包括二氧化鈦、氧化鐵、氧化鐵紅、氧化鐵黃和yellow N0.5 aluminum lake talc。
[0057]可用于本發明的光澤劑的實例可包括巴西棕櫚蠟、滑石粉、明膠、蟲膠和石蠟。
[0058]可用于本發明的防腐劑的實例可包括對羥基苯甲酸酯。
[0059]本發明還包括包含本發明的粒料的固體制劑。這類固體制劑的實例可包括片劑(包括舌下片和口腔崩解片)、膠囊劑(包括軟膠囊劑和微囊劑)、顆粒劑、微粒劑、散劑、丸劑、咀嚼片和錠劑。固體制劑優選為散劑、微粒劑、顆粒劑、膠囊劑或片劑，最優選片劑。
[0060]用于生產本發明的制劑的方法，可采用出版物例如Power Technology andPharmaceutical Process (D.Chulia 等,Elsevier Science Pub Co (December I,1993))中描述的通用方法進行生產，特別優選濕法生產方法。
[0061]已知多種濕法制粒方法例如高剪切制粒、流化床制粒、旋轉制粒和捏和制粒方法為本發明的濕法制粒方法。根據目的制劑的形式、原料的性質等，采用被視為最優的各方法。優選采用高剪切制粒和流化床制粒方法，特別優選高剪切制粒方法，該方法在制粒期間幾乎不損失內容物。
[0062]在本發明的粒料中配制的難溶于水的藥物的量無特別限制，并為例如相對于粒料總重量的10-60%重量、優選30-50%重量。
[0063]此外，在本發明的粒料中配制的添加劑的量無特別限制。例如，優選配制相對于粒料總重量的20-80%重量(優選40-60%重量)的稀釋劑、2-12%重量(優選5-10%重量)的崩解劑、1-5%重量(優選2-3%重量)的粘合劑和0.5-2%重量(優選0.5-1.5%重量)的潤滑劑。[0064]在本發明中，無需在高剪切制粒之前提前將難溶于水的藥物和稀釋劑共同粉碎。
[0065]在本發明中，高剪切制粒方法為下文所示方法。
[0066]將稀釋劑、崩解劑、粘合劑、穩定劑和pH調節劑等加入藥物中，通過在高剪切制粒機中攪拌槳葉和交叉螺旋槳的旋轉混合，接著用所加入的水或粘合劑溶液進行高剪切制粒。在干燥后，進行大小選擇以得到粒料。粒料也可使用水產生。將潤滑劑加入所得粒料中并摻和。然后，將混合物壓片得到片劑。此外，可提供具有至少一層薄膜包衣的本發明的片劑。
[0067]在本發明中，流化床制粒方法為下文所示方法。
[0068]將稀釋劑和崩解劑等加入藥物中。使混合物在流化床制粒機中的氣流中流動，將粘合劑溶液從噴嘴向其噴霧。通過顆粒碰撞促進凝聚以增加粒徑。在干燥后，進行大小選擇以得到粒料。
[0069]本發明的粒料是50%累積顆粒直徑為80-220微米的球形或不定的粒料。
[0070]本發明的制粒是指由呈粉末形式、團塊形式、溶液或熔化液態等的原料制備具有幾乎均勻的形狀和大小的顆粒的過程，包括用于制備最終產品(例如顆粒劑、散劑或微粒劑)的制粒和用于制備生產片劑或膠囊劑的半成品的制粒等。本發明的粒料還包括用于稍后所述壓片的粒料。
[0071]在本發明中，短語“可制造性優異”是指甚至在固體制劑的大規模生產(例如工廠生產)中，所得片劑的重量差異小，在壓片步驟中不產生例如剝落、粘沖和分層等問題。重量差異用作適于作為日本藥典通用試驗方法的劑量單位均一性的指數。含量均一性的評估值和評估值的最大允許接受值(Ll=15.0)可用作這類指數。
[0072]壓片中問題的指數的實例包括重量偏差和物理問題(剝落、粘沖和分層)。
[0073]在本發明中，用于生產制劑的直接壓制方法是指以下方法，包括將稀釋劑、必要時將粘合劑/崩解劑以粉末形式加入藥物中，將潤滑劑加入制備的混合物中，采用壓片機直接壓制混合物以形成片劑。
[0074]在本發明中，用于生產片劑的干法制粒方法是指包括以下的方法:將稀釋劑、崩解劑、粘合劑和潤滑劑等加入藥物中，將其混合；然后采用壓片機(預壓片方法)或滾壓機(滾壓方法)將原料粉壓模，接著通過合適的方法破碎/瓦解；并使用所產生的粒料制成片劑。
[0075]在本發明中，壓模過程是通過機械力向原料粉施加壓力使原料粉制成團塊的過程。本文所用的儀器的實例可包括旋轉式壓片機(由KIKUSUI SE ISAKUSHO LTD.,HATA IRONWORKS C0., LTD.,SUGAffARA SEIKI C0., Ltd.等制造)和干法制粒機例如滾壓機、滾筒制粒機和 Chilsonator (由 Freund Corp、TURBO KOGYO C0.，LTD.,KURIM0T0, LTD.、MATSUB0Corp.、NIPPON GRANULATOR C0., LTD.、Fuji Paudal C0., Ltd.等制造)。
[0076]在本發明中，破碎/瓦解過程是使用刀具、切割機等將在壓模過程中形成的團塊壓碎成為合適大小的過程。本文所用的儀器的實例可包括切割機或篩分機例如動力磨(power mill)、FitzMill、Fiore 和Comil (由Fuji Paudal C0., Ltd.> TOKUJU C0., LTD.、Powrex corp.等制造)。
[0077]在本發明中，用于生產片劑的濕法制粒方法為下文所示方法。
[0078]濕法制粒技術大體上歸類為:“高剪切制粒型”，其通過攪拌槳葉和切碎機的旋轉，通過向原料粉和粘合劑施加高能剪切力和沖擊力進行制粒；“擠出制粒型”，其通過將原料粉供給旋轉的螺旋槳部分，以壓力下的壓縮迫使其向前，并連續將壓縮產品從與螺旋槳端頭或側邊連接的沖模孔(金屬絲網)中擠出，來進行制粒；“旋轉制粒型”，將粘合劑噴射至旋轉的原料粉中或用粘合劑包覆旋轉的原料粉，來產生球形顆粒；和“流化床制粒型”，其包括使用原料粉在氣流中流動，從噴嘴向其噴射粘合劑溶液，并通過顆粒碰撞促進凝聚以增加粒徑。“高剪切制粒型”包括以高速旋轉槳葉的“帶攪拌槳葉的容器固定型制粒機”，例如 NMG、High-Speed Mixer、Vertical Granulator、Diosna、New Speed Kneader> SuperMixer 和 Henschel Mixer (由 NARA MACHINERY C0., LTD.>Fukae powtec>Powrex corp.>MUTUAL CORP.、OKADA SEIKO C0.，LTD.、Kawata Corp.、Mitsui Mining C0.，Ltd.等制造)。“擠出制粒型”包括籃型或螺旋型擠出制粒機，例如DomeGraruBasketruzer和PelletExtrusion Granulator (由 DALTON C0., LTD.、Fuji Paudal C0., Ltd.、Ν.P.Labo C0.,Ltd.、AKIRAKIKO C0., Ltd.、Fukae powtec 等制造)。“旋轉制粒型”包括 Malmerizer、CFGranulator 等(由 Fuji Paudal C0., Ltd.、Freund Corp.等制造)。“流化床制粒型”包括“流化床型”和“旋轉流化床型”，所述“流化床型”包括GLATT或Flow Coater (由Powrexcorp.>Freund Corp.等制造)，所述“旋轉流化床型”包括 New Malmerizer、Spiral Flow、SPIRA COTA、Granulex 等(由 Fuji Paudal C0., Ltd.>DALTON C0., LTD.>Freund Corp、OKADA SEIKO C0.，LTD.等制造)。
[0079]由此獲得的粒料可依大小篩分以具有所需顆粒直徑，并制成散劑、微粒劑或顆粒劑形式的制劑。還可將這些制劑裝入膠囊殼以成膠囊劑。或者，必要時，進一步向其中加入崩解劑和/或潤滑劑 等，并且還可采用壓片機等將混合物壓模以形成片劑形式的制劑。例如混合或制粒等任何程序一般用于制藥技術的領域，并且可由本領域技術人員適當地進行。
[0080]在本發明中，按照日本藥典第15版段落中描述的溶解試驗方法(儀器II)，使用900 mL含有1%月桂基硫酸鈉的磷酸鹽緩沖液(pH 6.8)作為試驗溶液，在50 rpm下進行試驗，例如在5分鐘、10分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘和60分鐘后收集各試驗溶液進行試驗，通過吸收光譜法或高效液相色譜法[由Toyama Sangyo C0., Ltd制造的溶出度測定儀和由Shimadzu Corp.制造的分光光度計和高效液相色譜法]，測量化合物的溶解速度；對6片片劑進行試驗，計算其溶解速度的平均值；可通過類似試驗方法評價顆粒劑。
[0081]在本發明中，壓片是通過機械力向原料粉施加壓力以將原料粉制成團塊的過程。其中所用的實例性儀器可包括旋轉式壓片機(由KIKUSUI SE I SAKUSHO LTD.、HATA ironWORKS C0.，LTD.、SUGAffARA SEIKI C0.，Ltd.、FETTE COMPACTING GmbH 等制造)。
[0082]本發明中所獲得的片劑可為圓形片劑或具有不定形狀的片劑，所述不定形狀的片劑具有例如正常的杯狀邊界表面(cup radius surface)、用于糖包衣的邊界表面、有斜緣的平面、有邊界的平面或有兩個邊界的凸面等表面形狀。片劑的大小無特別限制，只要是通常的藥物片劑的大小即可。對于圓形片劑，下限為5.0 _的直徑，上限為9.5 _。考慮可制造性或溶解性質，優選尺寸盡可能小的片劑。片劑的顏色無特別限制，可為白色或紅橙色。
[0083]使用3-(5，6- 二氫-4H-吡咯并[3，2，Ι-1j]喹啉-1-基)-4_(1Η-吲哚 _3_ 基)吡咯烷_2，5- 二酮或其藥學上可接受的鹽和各種添加劑通過各種生產方法由此產生的本發明的藥物制劑可長期穩定保存。
[0084]本發明的片劑中配制的包衣劑的量無特別限制，為相對于片劑總重量的例如
1.7-5.4%重量、優選3.5-4.6%重量。
[0085]吡咯并喹啉基-吡咯-2，5- 二酮和吡咯并喹啉基-吡咯烷_2，5- 二酮 式III和IIIa的吡咯并喹啉基-吡咯_2，5- 二酮化合物為:
【權利要求】
1.一種組合物，其包含在37°c下在水中溶解度為0-10 yg/mL的化合物，其中所述化合物呈結晶顆粒的形式，其中99%的顆粒具有27 μ m或更小的直徑。
2.權利要求1的組合物,其中90%的顆粒具有17μ m或更小的直徑。
3.權利要求1的組合物,其中90%的顆粒具有約4μ m-約10 μ m的直徑。
4.權利要求1的組合物,其中50%的顆粒具有7μ m或更小的直徑。
5.權利要求1的組合物,其中50%的顆粒具有約Iμ m-約4 μ m的直徑。
6.權利要求1的組合物，其中所述組合物基本不含表面活性劑。
7.權利要求1的組合物，其中所述組合物包含小于1%的表面活性劑。
8.權利要求1的組合物，其中所述組合物包含小于0.5%的表面活性劑。
9.權利要求1的組合物，其中所述組合物包含小于0.1%的表面活性劑。
10.權利要求1的組合物，其中所述化合物具有在37°C下在水中0-3.5 μ g/mL的溶解度。
11.權利要求1的組合物，其中所述化合物是式II1、IIIa、IVa、IVb、Va或Vb化合物或其藥學上可接受的鹽或其前藥或代謝物。
12.權利要求1的組合物，其中所述化合物是(-)_反式_3-(5，6-二氫-4H-吡咯并[3，2，Ι-1j]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮或其藥學上可接受的鹽、前藥或代謝物。
13.權利要求1的組合物，其還包含添加劑。
14.權利要求13的組合物，其中所述添加劑為稀釋劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、穩定劑或矯正劑。
15.權利要求14的組合物，其中所述稀釋劑為糖衍生物、淀粉衍生物或纖維素衍生物。
16.權利要求15的組合物，其中所述稀釋劑為乳糖。
17.權利要求1的組合物，其還包含包衣劑。
18.權利要求17的組合物，其中所述包衣劑為糖包衣基料、水溶性膜包衣基料、腸膜包衣基料或緩釋膜包衣基料。
19.權利要求17的組合物，所述包衣劑還可包含增塑劑、稀釋劑、潤滑劑、掩蔽劑、著色劑、光澤劑或防腐劑。
20.權利要求1的組合物，其中所述組合物為散劑、微粒劑、顆粒劑、膠囊劑或片劑。
21.權利要求1的組合物，其中所述組合物為片劑。
22.權利要求1的組合物,其中所述化合物包含約10%-約60%重量。
23.權利要求1的組合物，其中所述化合物包含約30%-約50%重量。
24.一種方法，所述方法包括: 將包含在37°C下在水中溶解度為0-10 μ g/mL的化合物的組合物與至少一種添加劑混合，其中所述化合物呈結晶顆粒的形式，其中99%的顆粒具有27 μ m或更小的直徑；將所得混合物與包含粘合劑的水性溶液一起濕法制粒；和任選將所得粒料與潤滑劑混合。
25.權利要求24的方法，其中所述濕法制粒采用高剪切制粒機、流化床制粒機、旋轉式制粒機或捏和制粒機進行。
26.權利要求24的方法，其中所述濕法制粒采用高剪切制粒機進行。
27.權利要求24的方法，其中所述濕法制粒采用流化床制粒機進行。
28.一種方法，所述方法包括: 將包含在37°C下在水中溶解度為0-10 μ g/mL的化合物的組合物與至少一種添加劑混合，其中所述化合物呈結晶顆粒的形式，其中99%的顆粒具有27 μ m或更小的直徑；將所得混合物與包含粘合劑的水性溶液一起捏和； 通過將捏和的混合物在沖模面或篩面擠壓進行擠出制粒；和 任選將所得粒料與潤滑劑混合。
29.—種通過權利要 求24或28的方法獲得的粒料。
【文檔編號】A61K31/404GK103930110SQ201280043415
【公開日】2014年7月16日 申請日期:2012年7月6日 優先權日:2011年7月7日
【發明者】山小瀨浩, 加藤隆史 申請人:艾科爾公司