芳香酶抑制劑用于治療性腺功能減退和相關疾病的用途
【專利摘要】本發明涉及利用芳香酶抑制劑4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈提高睪酮水平及治療性腺功能減退及相關疾病的方法。本發明還涉及以特定給藥方案，利用該芳香酶抑制劑4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈提高睪酮水平及治療性腺功能減退及相關疾病的方法。本發明也涉及包含該芳香酶抑制劑4,4'-[氟-(1-H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈任選與其他活性成份組合的藥物組合物。此外，本發明涉及包含所述藥物組合物以及其給藥說明書的藥盒。
【專利說明】芳香酶抑制劑用于治療性腺功能減退和相關疾病的用途
【【技術領域】】
[0001 ] 本發明涉及利用芳香酶抑制劑4，4’ -[氟-(1-H-1，2，4-三唑-1-基)亞甲基]-雙苯甲腈提高睪酮水平及治療性腺功能減退及相關疾病的方法。本發明還涉及以特定給藥方案利用芳香酶抑制劑4，4’-[氟-(1-H-1，2，4-三唑-1-基)亞甲基]-雙苯甲腈提高睪酮水平及治療性腺功能減退及相關疾病的方法。本發明也涉及包含該芳香酶抑制劑4，4’ -[氟-(1-H-1，2，4-三唑-1-基)亞甲基]-雙苯甲腈任選與其他活性成份組合的藥物組合物。此外，本發明涉及包含所述藥物組合物以及如何給予其的說明的藥盒。
[0002]【發明背景】
[0003]酶芳香酶(CYP19)在脂肪組織中大量表達，在脂肪組織中其將睪酮轉換成雌二醇。在人類超重或肥胖癥中，過量脂肪組織與過度芳香酶活性相關，該過度芳香酶活性進而導致男性及女性二者中的雌二醇水平較高。在超重及肥胖男性中，相對過量的雌二醇可進給回下視丘腦垂腺軸，阻抑促性腺激素分泌且從而阻抑睪丸睪酮產生以及精子生成。因此，嚴重肥胖癥是與男性中的相對雄激素缺乏相關。此病狀可稱為OHH或肥胖低促性腺激素性性腺功能減退或肥胖男性的低促性腺激素性性腺功能減退。
[0004]在1999-2002 全國健康與營養檢查調查(National Health and NutritionExamination Survey)數據集中，在美國27.5%的20歲以上的男性具有高于30kg/m2的身體質量指數(BMI)。預期肥胖癥的流行率在美國以及在全世界的發達及發展中國家會繼續增加。在一項具有160名要求內科或外科治療肥胖癥的男性的研究中，低促性腺激素性性腺功能減退總體上占36%。在此研究中，低促性腺激素性性腺功能減退的流行率在彼等BMI為30-35kg/m2人群中為7.4%，線性升高至在BMI高于50kg/m2人群中的59.2% [Hofstra等人，2008]。基于肥胖癥的流行率，我們估算美國的高達1500萬男性及歐洲的100萬男性將因低促性腺激素性性腺功能減退而患有雄激素缺乏。
·[0005]睪酮缺乏的后果有許多，包括以下癥狀:性欲降低、自發勃起降低、生育力降低、體毛損失及胡須減少(reduced shaving)、骨礦質密度較低、骨折風險增加、肌肉量及強度降低以及疲勞[Bhasin等人，2006]。另外，最近研究已證明，年長男性及患有肥胖癥的男性中的睪酮缺乏也與代謝異常相關，包括胰島素抗性、葡萄糖不耐受及脂質異常，其促使代謝綜合征發病率增加且很可能心血管疾病風險增加。在一研究中，高達15%的糖尿病男性患有明顯的性腺功能減退(睪酮<300ng/dL或<8nmol/L)，且高達50%具有在正常值的較低范圍內的睪酮(<12nmol/L或<450ng/dL) [Kapoor等人,2006及2007]。已在低睪酮水平與各種心血管風險因子之間建立起關聯。最新流行病學研究也已將低睪酮與心血管死亡率聯系在一起[Maggio 等人，2009]。
[0006]若干組織已制定出治療男性性腺功能減退的指導原則，包括美國內分泌學會聲明“向患有雄激素缺乏且具有低睪酮水平的出現癥狀的男性建議睪酮療法，以誘導并維持次要性征并改善其性功能、幸福感、肌肉量及強度以及骨礦質密度”[Bhasin等人，2006]。通常建議藉由肌內或經皮途徑的睪酮替代作為患有確診性腺功能減退(睪酮<300ng/dL，與低睪酮的癥狀相關)的男性的標準護理，且睪酮替代可使性欲、肌肉量及強度正常化[Bhasin等人，2006]。另外，睪酮替代改善患有性腺功能減退的男性的胰島素抗性[Naharci等人，
2007]。
[0007]僅次于超重及肥胖癥及其相關過度芳香酶活性，男性的性腺功能減退的其他原因包括原發性睪丸衰竭，其可歸因于內源性缺陷或因創傷、感染或化學-或輻射療法而獲得；及阻抑促性腺激素的繼發性衰竭，其可歸因于壓力、并發疾病或下視丘腦垂腺病癥。
[0008]睪酮缺乏的當前療法極有限。大多數性腺功能減退男性是利用每2周至4周肌內注射睪酮來治療，通常需要拜訪健康護理提供者。一些男性選擇通常每天施用的睪酮凝膠或貼片。患有OHH且期望生育力的男性可利用肌內或皮下注射HCG或促性腺激素來治療。睪酮替代存在各種并發癥，其可包括因外源性睪酮過度轉換為雌二醇導致的男性女乳癥、因阻抑促性腺激素導致的不孕癥、因肌內注射后及注射位置或施用位置刺激后睪酮升高及下降導致的情緒波動。除攻擊性以外，過量睪酮可導致紅血球過多癥(紅血球增生癥)、前列腺腫大、睡眠呼吸中止及惡化的心臟衰竭。內分泌學會建議“不對患有乳癌或前列腺癌、未經進一步泌尿評估的可觸及前列腺小結或硬結或大于3ng/ml的前列腺特異性抗原、紅血球增生癥(血球比>50%)、黏性過大、未經治療阻塞性睡眠呼吸中止、國際前列腺癥狀評分(IPSS) [Barry等人，1992]大于19的嚴重下尿路癥狀或第III類或第IV類心臟衰竭的患者開始睪酮療法。”及“應使用標準化計劃監測接受睪酮療法的男性” [Bhasin等人，2006]。
[0009]由于顯著阻抑 HDL、增加血栓形成因子且常引起肝功能異常的肝首過效應，通常存在經口雄激素療法禁忌。迄今為止，雄激素的所述肝效應也限制選擇性雄激素受體調節劑(SARM)的臨床效用。
[0010]也已在幾個小的概念性證據研究中測試一些市售芳香酶抑制劑在性腺功能減退男性中的效力。來曲唑(Letrozole)每周以2.5mg的劑量給予,使12個OHH男性的總睪酮增加至正常范圍內，阻抑其總雌二醇，并增加其LH及FSH[deB0er等人，2005 ；Loves等人，
2008]。在此固定給藥間隔，在大約一半的個體中游離睪酮升高至正常范圍以上。其他研究者已在不受控研究中評價芳香酶抑制劑(來曲唑[de Boer等人,2005 ;Lapauw等人,2009 ；Loves 等人，2008]、CGS20267 [Trunet 等人，1993]及阿那曲唑(anastrozole) [Medras 等人，
2007])的效應。
[0011]迄今為止所實施所有臨床研究的一可能缺點在于研究中所用的芳香酶抑制劑-阿那曲唑及來曲唑-經研發用于治療停經后女性的激素依賴性癌(例如乳癌)，且從而可能不最優適于治療男性患者的性腺功能減退，尤其鑒于最優劑量及給藥方案及可能副作用。臨床試驗中迄今為止所評價的劑量及給藥方案包含每周給予2.5mg或Img的各芳香酶抑制劑用于治療性腺功能減退-其對應于患有激素受體陽性早期乳癌的停經后女性的輔助治療所用的劑量，但非性腺功能減退的最優化治療方案。
[0012]的確，市售芳香酶抑制劑在患有性腺功能減退的男性中的人類PK/ro研究已顯示,例如在大約一半個體中2.5mg每周劑量的來曲唑導致過多游離睪酮水平[Loves等人，
2008]。迄今為止，仍沒有充分評價芳香酶抑制劑對睪酮水平的效應及實際上如何使患有性腺功能減退的男性中的睪酮水平正常化的研究。
[0013]因此，需要緩解性腺功能減退的睪酮缺乏驅動的癥狀且具有最低副作用的最優化治療方案。尤其適于睪酮水平降低的男性患者的芳香酶抑制劑的研發將向此迄今為止不能有效靶向的疾病提供新穎治療選擇。[0014]除臨床上批準的非類固醇芳香酶抑制劑阿那曲唑、來曲唑及法屈唑(fadrozole)(其經批準用于藉由每天給予mg范圍內的劑量來治療激素依賴性乳癌)以外，若干其他芳香酶抑制劑已闡述于專利及科學文獻中。所述化合物中的一者是芳香酶抑制劑4，4’-[氟-(1-H-1，2，4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈，也稱為4-[ α -4-氰基苯基)-α -氟-1-(1，2，4-三唑基)甲基]-苯甲腈或CGP47645，其首次闡述于1992年[ΕΡ490816及US5，637，605]且具有以下結構式
[0015]
【權利要求】
1.一種化合物4，4’-[氟-(1-H-l，2，4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈，其用于治療需要增加睪酮水平的男性患者。
2.如權利要求1所述的用途的化合物，其特征在于，該男性患者超重或肥胖。
3.如權利要求1或2所述的用途的化合物，其特征在于，該男性患者經診斷患有性腺功能減退。
4.如權利要求3所述的用途的化合物，其特征在于，該男性患者為低促性腺激素。
5.如權利要求1-3中任一項所述的用途的化合物，其特征在于，該化合物用于使患有性腺功能減退的超重或肥胖男性患者的睪酮水平增加，較佳使其正常化。
6.如前述權利要求中任一項所述的用途的化合物，其特征在于，該化合物用于使患有低促性腺激素性性腺功能減退的超重或肥胖男性患者的睪酮水平增加，較佳使其正常化。
7.如前述權利要求中任一項所述的用途的化合物，其特征在于，該化合物用于預防或治療一或多種選自代謝綜合征、II型糖尿病、肥胖癥及心血管疾病的病癥。
8.如前述權利要求中任一項所述的用途的化合物，其特征在于，該化合物用于(i)預防或治療一或多種選自胰島素抗性、葡萄糖不耐受及異常血脂癥的病癥，和/或(ii)改善胰島素敏感性和/或葡萄糖代謝和/或脂質概況。
9.如前述權利要求中任一項所述的用途的化合物，其特征在于，該化合物用于預防或治療一或多種選自下組的病癥:性欲降低、自發勃起降低、勃起功能障礙、生育力降低、體毛損失、胡須減少(reduced shaving)、缺乏能量、疲勞、認知受損、抑郁癥、情緒變化、骨礦質密度較低、骨折風險增加、肌肉量降低、肌肉強度降低、腹部脂肪量增加及身體表現能力受限。
10.如前述權利要求中任一項所述的用途的化合物，其特征在于，該患者是男性人類。`
11.如前述權利要求中任一項所述的用途的化合物，其特征在于，該化合物是以每劑量包含約0.0005mg至約5.0mg,較佳約0.0005mg至約2.0mg,較佳約0.0Olmg至約1.0mg,更佳約0.005mg至約0.5mg,最佳約0.01mg至約0.1mg,或約0.005mg至小于0.05mg4, 4’ -[氟-(1-H-1，2，4-三唑_1_基)亞甲基]雙苯甲腈的形式提供。
12.如前述權利要求中任一項所述的用途的化合物，其特征在于，該化合物用于根據給藥周期在約每天一次至約每60天一次的范圍內的給藥方案給予,該給藥方案較佳選自給藥周期為約每天一次、約每2天一次、約每5天一次、約每周一次、約每兩周一次、約每3周一次、約每4周一次、約每月一次及約每6周一次，較佳約每周一次或每兩周一次的給藥方案。
13.如前述權利要求中任一項所述的用途的化合物，其特征在于，當向該患者給予時，該化合物顯示至少約14天，較佳至少約20天，更佳至少約25天且最佳至少約30天的表觀消除半衰期。
14.一種經口藥物組合物,其每劑量包含約0.0005mg至約2.0mg,較佳約0.0Olmg至約1.0mg,更佳約0.005mg至約0.5mg,最佳約0.01mg至約0.1mg,或約0.005mg至小于0.05mg4, 4’ -[氟-(1-H-1，2，4-三唑_1_基)亞甲基]雙苯甲腈，任選與一或多種藥學上可接受的賦形劑組合。
15.一種多件藥盒(kit of parts),其包含: (i)藥物組合物，其包含如權利要求14所定義的4，4’ -[氟-(1-H-1，2，4-三唑-1-基)-亞甲基]-雙苯甲腈；以及 (ii)說明書，其是說明如何給予該藥物組合物來治療需要增加睪酮水平的男性患者，具體而言治療男性患者，較佳指超重或肥胖男性患者的性腺功能減退或低促性腺激素性性腺功能減退。
16.如權利要求15所述的多件藥盒，其特征在于，所述說明書陳述可根據給藥周期在約每天一次至約每60天一次的范圍內的給藥方案給予該藥物組合物,該給藥方案較佳選自給藥周期為約每天一次、約每2天一次、約每5天一次、約每周一次、約每兩周一次、約每3周一次、約每4周一次、約每月一次及約每6周一次，較佳約每周一次或每兩周一次的給藥方案。
17.化合物4，4’_[氟-(1-H-1，2，4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈在制造治療需要增加睪酮水平的男性患者的藥物中的用途。
18.如權利要求17所述的用途，其特征在于，該男性患者超重或肥胖。
19.如權利要求17或18所述的用途，其特征在于，該男性患者經診斷患有性腺功能減退。
20.如權利要求19所述的用途，其特征在于，該男性患者是低促性腺激素。
21.如權利要求17-19中任一項所述的用途，其特征在于，所述化合物用于使患有性腺功能減退的超重或肥胖男性患者的睪酮水平增加，較佳使其正常化。
22.如權利要求17-21中任一項所述的用途，其特征在于，所述化合物用于使患有低促性腺激素性性腺功能減退的超重或肥胖男性患者的睪酮水平增加，較佳使其正常化。
23.如權利要求17-22中任一項所述的用途，其特征在于，該化合物用于預防或治療一或多種選自代謝綜合征、II型糖尿病、肥胖癥及心血管疾病的病癥。
24.如權利要求17-23中任一項所述的用途，其特征在于，該化合物用于(i)預防或治療一或多種選自胰島素抗性、葡萄糖不耐受及異常血脂癥的病癥，和/或(ii)改善胰島素敏感性和/或葡萄糖代謝和/或脂質概況。
25.如權利要求17-24中任一項所述的用途，其特征在于，該化合物用于預防或治療一或多種選自下組的病癥:性欲降低、自發勃起降低、勃起功能障礙、生育力降低、體毛損失、胡須減少、缺乏能量、疲勞、認知受損、抑郁癥、情緒變化、骨礦質密度較低、骨折風險增加、肌肉量降低、肌肉強度降低、腹部脂肪量增加及身體表現能力受限。
26.如權利要求17-25中任一項所述的用途，其特征在于，該患者是男性人類。
27.如權利要求17-26中任一項所述的用途，其特征在于，該化合物是以每劑量包含約0.0005mg至約5.0mg,較佳約0.0005mg至約2.0mg,較佳約0.0Olmg至約1.0mg,更佳約0.005mg至約0.5mg,最佳約0.01mg至約0.1mg,或約0.005mg至小于0.05mg4, 4’-[氟-(1-H-1，2，4-三唑_1_基)亞甲基]雙苯甲腈的形式提供。
28.如權利要求17-27中任一項所述的用途，其特征在于，該化合物用于根據給藥周期在約每天一次至約每60天一次的范圍內的給藥方案給予,該給藥方案較佳選自給藥周期為約每天一次、約每2天一次、約每5天一次、約每周一次、約每兩周一次、約每3周一次、約每4周一次、約每月一次及約每6周一次，較佳約每周一次或每兩周一次的給藥方案。
29.如權利要求17-28中任一項所述的用途，其特征在于，當向該患者給予時，該化合物顯示至少約14天，較佳至少約20天，更佳至少約25天且最佳至少約30天的表觀消除半衰期。
30.一種治療需要提高睪酮水平的男性患者的方法，該方法包括向所述患者給予有效量的4，4’_[氟-(1-H-1，2，4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈。
31.如權利要求30所述的方法，其特征在于，所述男性患者超重或肥胖。
32.如權利要求30所述的方法，其特征在于，所述方法用于治療性腺功能減退。
33.如權利要求30所述的方法，其特征在于，所述方法用于治療低促性腺激素性性腺功能減退。
34.如權利要求30所述的方法，其特征在于，所述方法用于在超重或肥胖的男性患者中治療性腺功能減退。
35.如權利要求30所述的方法，其特征在于，所述方法用于在超重或肥胖的男性患者中治療低促性腺激素性性腺功能減退。
36.如權利要求30所述的方法，其特征在于，與給予所述化合物之前的睪酮水平相比，所述睪酮水平提高至少10%。
37.如權利要求30所述的方法，其特征在于，所述睪酮水平正常化。
38.如權利要求31所述的方法，其特征在于，所述患者需要預防或治療一或多種選自代謝綜合征、II型糖尿病、肥胖癥和心血管疾病的病癥。
39.如權利要求31所述的方法，其特征在于，所述患者需要預防或治療一或多種選自胰島素抗性、葡萄糖不耐受及異常血脂癥的病癥。
40.如權利要求31所述的方法，其特征在于，所述患者需要改善胰島素敏感性。
41.如權利要求31所述的方法，其特征在于，所述患者需要改善葡萄糖代謝。
42.如權利要求31所述的方法，其特征在于，所述患者需要改善脂質概況。
43.如權利要求30所述的方法，其特征在于，所述患者需要預防或治療一或多種選自下組的病癥:性欲降低、自發勃起降低、勃起功能障礙、生育力降低、體毛損失、胡須減少、缺乏能量、疲勞、認知受損、抑郁癥、情緒變化、骨礦質密度較低、骨折風險增加、肌肉量降低、肌肉強度降低、腹部脂肪量增加及身體表現能力受限。
44.如權利要求30所述的方法，其特征在于，所述患者需要增加肌肉量和強度。
45.如權利要求30所述的方法，其特征在于，所述患者需要正常化的身體組成。
46.如權利要求30所述的方法，其特征在于，所述患者需要減少腹部脂肪量。
47.如權利要求30所述的方法，其特征在于，所述患者需要改善性功能和性欲。
48.如權利要求30所述的方法，其特征在于，所述患者需要提高生育力。
49.如權利要求30所述的方法，其特征在于，所述患者需要增加骨礦質密度。
50.如權利要求30所述的方法，其特征在于，所述患者是男性人類。
51.如權利要求30所述的方法，其特征在于，所述4，4’-[氟-(1-Η-1，2，4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈的有效量是每劑量約0.0005mg至約5.0mgo
52.如權利要求30所述的方法，其特征在于，所述4，4’-[氟-(1-H-1，2，4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈的有效量是每劑量約0.0005mg至約2.0mgo
53.如權利要求30所述的方法，其特征在于，所述4，4’-[氟-(1-H-1，2，4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈的有效量是每劑量約0.0Olmg至約1.0mgo
54.如權利要求30所述的方法，其特征在于，所述4，4’-[氟-(1-H-1，2，4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈的有效量是每劑量約0.005mg至約0.5mg。
55.如權利要求30所述的方法，其特征在于，所述4，4’-[氟-(1-H-1，2，4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈的有效量是每劑量約0.01mg至約0.1mgo
56.如權利要求30所述的方法，其特征在于，所述4，4’-[氟-(1-H-1，2，4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈的有效量是每劑量約0.005mg至小于0.05mg。
57.如權利要求30所述的方法，其特征在于，所述4，4’-[氟-(1-H-1，2，4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈的有效量經口給予所述患者。
58.如權利要求30所述的方法，其特征在于，4，4’-[氟-(1-H-1，2，4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈根據給藥周期在約每天一次至約每60天一次的范圍內的給藥方案給予。
59.如權利要求30所述的方法，其特征在于，4，4’-[氟-(1-H-1，2，4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈根據給藥周期在約每2天一次至約每40天一次的范圍內的給藥方案給予。
60.如權利要求30所述的方法，其特征在于，4，4’-[氟-(1-H-1，2，4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈根據給藥周期為約每5天一次、約每周一次、約每10天一次、約每兩周一次、約每3周一次、約每4周一次、約每月一次及約每6周一次的給藥方案給予。
61.如權利要求30所述的方法，其特征在于，4，4’-[氟-(1-H-1，2，4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈根據給藥周期為約每周一次的給藥方案給予。
62.如權利要求30所述的方法，其特征在于，4，4’-[氟-(1-H-1，2，4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈根據給藥周期為約每2周一次的給藥方案給予。
63.如權利要求30所述的`方法，其特征在于，當向該患者給予時，4，4’ -[氟-(1-H-1，2，4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈顯示至少約14天的表觀消除半衰期。
64.如權利要求30所述的方法，其特征在于，當向該患者給予時，4，4’ -[氟-(1-Η-1，2，4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈顯示至少約20天的表觀消除半衰期。
65.如權利要求30所述的方法，其特征在于，當向該患者給予時，4，4’ -[氟-(1-Η-1，2，4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈顯示至少約25天的表觀消除半衰期。
66.如權利要求30所述的方法，其特征在于，當向該患者給予時，4，4’ -[氟-(1-Η-1，2，4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈顯示至少約30天的表觀消除半衰期。
67.如權利要求30所述的方法，其特征在于，給予單一劑量的4，4’-[氟-(1-Η-1，2，4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈時，該劑量在3天至30天的時間內使睪酮的有效血液濃度增加。
68.如權利要求67所述的方法，其特征在于，睪酮的血清濃度比在給予所述化合物之前的血清睪酮濃度增加至少10%。
69.如權利要求30所述的方法，其特征在于，每劑量約0.0005mg至約2.0mg的有效量的4，4’-[氟-(1-H-1，2，4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈根據給藥周期在約每天一次至約每60天一次的給藥方案給予。
70.如權利要求30所述的方法，其特征在于，每劑量約0.0Olmg至約1.0mg的有效量的.4，4’-[氟-(1-H-l，2，4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈根據給藥周期在約每2天一次至約每40天一次的給藥方案給予。
71.如權利要求30所述的方法，其特征在于，每劑量約0.005mg至約0.5mg的有效量的.4，4’ -[氟-(1-H-1，2，4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈根據給藥周期為約每5天一次、約每周一次、約每10天一次、約每兩周一次、約每3周一次、約每4周一次、約每月一次及約每6周一次的給藥方案給予。
72.如權利要求30所述的方法，其特征在于，每劑量約0.01mg至約0.1mg的有效量的.4，4’-[氟-(1-!1-1，2，4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈根據給藥周期在約每周一次至約每月一次的給藥方案給予。
73.如權利要求30所述的方法，其特征在于，每劑量約0.005mg至小于0.05mg的有效量的4，4’_[氟-(1-H-1，2，4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈根據給藥周期在約每周一次至約每月一次的給藥方案給予。
74.如權利要求30所述的方法，其特征在于，每劑量小于0.05mg的有效量的.4，4’-[氟-(1-!1-1，2，4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈根據給藥周期為約每周一次的給藥方案給予。
75.如權利要求30所述的方法，其特征在于，每劑量小于0.05mg的有效量的.4，4’-[氟-(1-H-1，2，4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈根據給藥周期為約每2周一次的給藥方案給予。
76.如權利要求30所 述的方法，其特征在于，4，4’-[氟-(1-H-1，2，4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈與另一種活性成分聯合給予。
77.如權利要求30所述的方法，其特征在于，在至少約2個月，優選至少約3個月至約.12個月的治療期中給予有效量的4，4’ -[氟-(1-H-1，2，4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲月青。
78.如權利要求30所述的方法，其特征在于，連續給予有效量的.4，4，-[氟-(1-Η-1，2，4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈。
【文檔編號】A61K31/4196GK103796644SQ201280043378
【公開日】2014年5月14日 申請日期:2012年9月6日 優先權日:2011年9月8日
【發明者】A·泰勒, L·B·克里克斯坦 申請人:諾華股份有限公司