葉酸的白蛋白-結合實體綴合物的制作方法
【專利摘要】本發明涉及新的三官能葉酸-綴合物，包含葉酸部分、白蛋白結合劑和基于放射性核素的治療或診斷部分，以及其藥物組合物、其制備方法及其在診斷和治療醫學應用比如診斷核成像和放射性核素治療中的用途。
【專利說明】葉酸的白蛋白-結合實體綴合物
【技術領域】
[0001]本發明涉及新的三官能葉酸-綴合物，包括葉酸部分(folate)、白蛋白結合劑和基于放射性核素的治療或診斷部分，以及其藥物組合物、其制備方法及其在診斷和治療醫學應用比如診斷核成像和放射性核素治療中的用途。
【背景技術】
[0002]用于遞送診斷或治療劑的細胞特異性靶向是一個廣泛研究的領域，并且已導致非侵入性診斷和/或治療醫學應用的發展。特別地，在核醫學操作和治療的領域中，其應用以發射Y-射線或P或a-粒子或俄歇電子為特征的放射性同位素，需要這些放射性化合物在靶向的細胞或組織中的選擇性定位，以實現用于特異性組織的顯像的高信號強度和特異性(Y-或正電子發射)、評價疾病和/或監測治療性治療的作用，或者通過粒子輻射((6-或a -輻射)實現高輻射劑量，以用于給特定患病部位遞送充足劑量，而防止對健康組織的損傷。
[0003]葉酸受體(FR)是一種高度親和性的膜相關蛋白，其在健康細胞中顯示出有限的表達，但在多種特定細胞類型中過表達，比如上皮性腫瘤(例如卵巢、子宮內膜、乳房、結腸直腸、腎、肺、鼻咽)和活化(而不是休眠的)巨噬細胞，其參與炎癥和自身免疫疾病。這導致使用葉酸及其衍生物作為靶向劑以將治療劑和/或診斷劑遞送至這些特定細胞群，從而相對于正常細胞，在這些特定細胞中獲得選擇性濃縮的藥物和/或診斷劑。這樣的葉酸-綴合物包括葉酸(folate)放射性藥物(Leamon和Low, Drug Discov.Today2001 ；6:44-51 ;Ke等人，Adv Drug Deliv Rev2004, 1143-1160, Miiller and Schibli, J Nucl Med2011 ；52:l-4 ；Muller , Curr Pharm Design2012 ； 18:1058-1083),化療劑的葉酸-綴合物(Leamon 和 Reddy, Adv.Drug Deliv.Rev.2004 ；56:1127-41 ；Leamon 等人,BioconjugateChem.2005 ; 16:803-11 ；Vlahov 等人 Bioconjug Chem2012 ；in press)、蛋白和蛋白毒素的葉酸-綴合物(Ward 等人，? J.Drug Target.2000 ；8:119-23 ；Leamon 等人，J.Biol.Chem.1993 ；268:24847-54 ；Leamon 和 Low, J.Drug Target.1994 ；2:101-12)、反義寡聚核苷酸的葉酸-綴合物(Li 等人,Pharm.Res.1998 ；15:1540-45 ；Zhao 和 Lee, Adv.Drug Deliv.Rev.2004 ；56:1193-204)、脂質體的葉酸-綴合物(Lee 和 Low, Biochim.Biophys.Acta-Biomembr.1995 ; 1233:134-44) ;Gabizon 等人，Adv.Drug Deliv.Rev.2004 ；56:1177-92)、半抗原分子的葉酸-綴合物(Paulos 等人，Adv.Drug Deliv.Rev.2004 ；56:1205-17) ；MRI 造影劑的葉酸-綴合物(Konda 等人,Magn.Reson.Mat.Phys.Biol.Med.2001 ；12:104-13)等。
[0004]已知的葉酸放射性藥物包括例如含有1251-標記的組胺的綴合物(US4，136，159)、含小金屬-螯合物比如去鐵胺(deferoxamine)的綴合物(US5, 688，488)、無環或環狀聚氨基羧酸酯(例如 DTPA, DTPA-BMA, DOTA 和 D03A ；US6, 221，334，Fani 等人 Eur J Nucl MedMol Imaging2011; 38:108-119 ;Miiller 等人 Nucl Med Biol2011 ;38:715_723)、二氨基硫酉享(US5, 919，934)、6_hydrazinonicotinamido-酉先餅基(hydrazido) (Shuang Liu, Topicsin Current Chemistry, vol252 (2005), Springer Berlin/Heidelberg)、和乙烯二半胱氨酸(US7，067，111)和小肽類(US7，128，893)。
[0005]然而，仍然需要可替代的、高度選擇性放射性核素綴合物，其可以容易地被合成，并且顯示出最佳的靶組織(即腫瘤細胞、活化巨噬細胞等)與非靶組織的比例，且通過腎臟清除，用作允許早期檢測和治療腫瘤細胞、活化巨噬細胞(及顯示出高FR表達、還未鑒定的其它靶細胞)的高度選擇性和非侵入性方法的腫瘤成像劑。
[0006] 申請人:現已發現新的三官能葉酸-綴合物，其能夠克服已知綴合物的缺點且顯示出一些優點比如穩定的絡合物形成、改善的生物分布和增加的靶組織吸收而滿足當前需要。這些新的三官能葉酸-綴合物包括葉酸、白蛋白結合劑和基于放射性核素的治療部分或診斷部分，例如適用于診斷成像或放療應用的部分。
【發明內容】
[0007]在第一個方面，本發明涉及新的三官能葉酸-綴合物，其包括葉酸部分、白蛋白結合劑和基于放射性核素的治療或診斷部分(下文也稱為本發明的化合物)。
[0008]在一個特定實施方案中，新的葉酸綴合物為式I的化合物，
[0009]
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[0010]其中
[0011]Z為蝶酸酯基(pteroate)或其衍生物，
[0012]Lp L4彼此獨立地為共價鍵或直鏈或支鏈的C(1-S)烷基，其為未取代的或被至少一個CN、Hal、0R'、NHR'、⑶2R'或勵2所取代，其中f代表H或C(l_8)烷基，
[0013]L2為共價鍵或連接基，比如直鏈或支鏈的C(1-S)烷基，其為未取代的或被至少一個0R’、NHR’或C02R’所取代，并且其中一個或多個不相鄰的CH2基團可以獨立地被選自下述的基團替代:-0_、-CO-、-C0-0-, -0-C0-, -NR’ -、-NR’ -CO-、-CO-NR'，其中 R'代表 H 或C (1-8)烷基，
[0014]L3為共價鍵或連接基，比如直鏈或支鏈的C(1-S)烷基，其為未取代的或被至少一個CN、Hal、OR'、NHR'、CO2R'或NO2所取代，并且其中一個或多個不相鄰的CH2基團可以獨立地被選自下述的基團替代:-0-、-CO-、-C0-0-、-0-C0-、-NR’ -、-NR’ -CO-,-CO-NR' -,-NR’ -C0-0-、-0-C0-NR，-、-NR，-CO-NR' -,-CH=CH-,-C = C-、-0_C0-0-、-S-R，-,-SO3R'-和五元氮雜雜環，其中R'代表H或C(l-8)烷基，
[0015]Y:、Y3彼此獨立地為O、N或S，
[0016]Ap A2、A3彼此獨立地為H、封端基團或白蛋白結合劑，
[0017]M為基于放射性核素的治療或診斷部分，[0018]m1、m2彼此獨立地為0、1、2或3，
[0019]條件是Ap AjPA3的至少一個、優選一個是白蛋白結合劑。
[0020]優選地，本發明涉及式II的化合物
[0021]
【權利要求】
1.式I的化合物，
2.根據權利要求1的化合物，具有式II
3.根據權利要求1或2的化合物，其中所述白蛋白結合劑是具有12-40個碳原子和遠端酸性基團的直鏈或支鏈的親脂性基團，比如式III的化合物
4.根據任一項前述權利要求的化合物，具有式IVa、IVb和IVc
5.根據權利要求4的化合物，其中所述酸性基團為能夠電離提供氫離子給堿以形成鹽的基團，優選地選自一C00H、-SO3H, -SO2H, 一NR' SO3H, 一P (0) (OH) 2，其中 R'代表 H或C (1-8)烷基。
6.根據權利要求..的化合物，其中S1和S2彼此獨立地為單鍵或選自直鏈或支鏈的C(1-S)烷基的間隔基，其中一個或多個不相鄰的CH2基團可以獨立地被下述基團代替:-0-、-CO-、-coo-、-NR’ -、-NR’ -CO-、-CO-NR' -、-CH=CH-,其中 R'代表 H 或 C (1-8)烷基。
7.根據任一項前述權利要求的化合物，其中IH1為2和m2為0,或者其中Hi1為0和m2為2。
8.根據任一項前述權利要求的化合物，其中M為基于放射性核素的治療或診斷部分M1或M2，其中M1為螯合金屬放射性核素，M2S任選地與輔基結合的Y-或正電子-發射非金屬放射性核素。
9.根據任一項前述權利要求的化合物，條件是，當A2為白蛋白結合劑時，M為螯合金屬放射性核素M1。
10.根據任一項前述權利要求的化合物，其中成像部分M為包括金屬放射性核素和金屬螯合劑的螯合金屬放射性核素Mp
11.根據權利要求9的化合物，其中所述金屬放射性核素選自99Tc、51Cr、67Ga、68Ga、47Sc、51Cr, 167Tm, 141Ce, 111In, 168Yb, 175Yb,140La,90Y,88Y, 153Sm, 166Ho, 165Dy, 166Dy,62Cu,64Cu,67Cu,97Ru,103Ru,186Re,188Re, 203Pb,211Bi,212Bi,213Bi,214Bi,105Rh,109Pd,117mSn,149Pm^161Tb,177Lu,198Au 和199Au。
12.根據權利要求9的化合物，其中所述金屬螯合劑選自二齒、三齒、或四齒、直鏈、三足(tripodal)或大環配體,優選直鏈或大環聚氨基羧酸酯螯合劑，比如DTPA、DOTA、D03A、HP-D03A、EDTA, TETA, EHPG, HBED, NOTA, DOTMA, TETMA, PDTA, TTHA, LICAM、MECAM,更優選大環聚氨基羧酸酯。
13.根據任一項前述權利要求的化合物，其中所述成像部分M為Y-或正電子-發射非金屬放射性核素 M2，選自 11C、13N、150、17F、18F、75Br、76Br、77Br、1231、1241、131I，任選地與輔基結合o
14.根據任一項前述權利要求的化合物，其中L1為共價鍵或直鏈或支鏈的C(1-6)烷基。
15.根據權利要求4至14中任一項的化合物，其中L2為共價鍵或直鏈或支鏈的C(1-6)烷基。
16.根據權利要求3至14中任一項的化合物，其中Y2為0和/或Y2'為N。
17.根據任一項前述權利要求的化合物，其中Y1為0或N，和/或Y3為N。
18.根據任一項前述權利要求的化合物，其中L3S直鏈或支鏈的C(1-8)烷基，其為未取代的或被至少一個Hal、OR'、NHR'或CO2R'取代，并且其中一個或多個不相鄰的CH2基團可以獨立地被選自下述的基團替代:-0-、-C0-、-C0-0-、-NR' -、-NR' -CO-，和選自三唑基或四唑基的五-元氮雜雜環，其中R'代表H或C(1-S)烷基。
19.根據任一項前述權利要求的化合物，其中L3為基團L3，，其為直鏈或支鏈的C(1-8)烷基，其為未取代的或被至少一個Hal、OR'、NHR'或CO2R'取代，并且其中一個或多個不相鄰的CH2基團可以獨立地被選自下述的基團替代:-0-、-CO-、-C0-0-、-NR' -、-NR' -CO-，或L3為式(a)、(b)或(c)的基團，
20.根據任一項前述權利要求的化合物，具有式VI a-e
21.根據任一項前述權利要求的化合物，具有式VII a-e
22.根據任一項前述權利要求的化合物，具有式VIII a-e
23.根據權利要求2至22中任一項的化合物，其中R3SH、C(1-12)烷基或-CO-C (1_8)烷基。
24.根據權利要求2至23中任一項的化合物，其中R4為H、亞硝基、-O-C(1-8)烷基或-CO-C (1-8)烷基。
25.根據權利要求2至24中任一項的化合物，其中R1和R2彼此獨立地為H、C(l_12)烷基、-0R5、-NHR5，其中R5為H、C (1-12)烷基、C (2-12)鏈烯基或C(2_12)炔基。
26.藥物組合物，包含至少一種根據任一項前述權利要求的化合物。
27.根據權利要求1至25中任一項的化合物用于體外或體內對表達葉酸-受體的細胞或細胞群進行診斷成像的用途。
28.根據權利要求1至25中任一項的化合物方便有效地施用至需要的受試者用于診斷成像的用途。
29.用于表達葉酸-受體的細胞或細胞群的診斷成像的方法，所述方法包括施用診斷成像量的至少一種根據權利要求1至25中任一項的化合物的步驟，以及獲得所述細胞或細胞群的診斷圖像的步驟。
30.根據權利要求29的方法，其中體外或體內對表達葉酸-受體的細胞或細胞群進行診斷成像。
31.用于體外檢測組織樣品中表達葉酸受體的細胞的方法，其包括使所述組織樣品與有效量的根據權利要求1至25的任一項的化合物接觸并且達到足夠的時間和條件，使結合發生并通過PET成像檢測此結合。
32.診斷成像或監測受試者的方法，包括如下步驟:(i)施用診斷成像量的至少一種根據權利要求1到25的任一項的化合物，和(ii)使用PET通過檢測來自所述至少一種化合物的信號進行診斷成像。
33.監測受試者中癌癥治療的方法，包括如下步驟:(i)施用給有此需要的受試者診斷成像量的至少一種根據權利要求1至25的任一項的化合物與治療活性劑的組合，和(ii)使用PET通過檢測來自所述至少一種化合物的信號進行診斷成像，以跟蹤觀察癌癥治療過程。
34.權利要求32或33方法，與癌癥診斷或 治療的任何其它方法組合使用。
【文檔編號】A61P35/00GK103732595SQ201280039175
【公開日】2014年4月16日 申請日期:2012年8月10日 優先權日:2011年8月17日
【發明者】R·施布利, R·莫澤, C·M·穆勒, H·斯特魯瑟斯, V·格羅恩, S·M·艾梅塔美, C·R·菲舍爾 申請人:默克及其合伙人公司