治療發炎及自體免疫疾病之抗-kir抗體的制作方法
                            
            
                            
            文檔序號：1248616閱讀：1831來源：國知局
            
                            
                        
            
                        
            
                        
            
                            治療發炎及自體免疫疾病之抗-kir抗體的制作方法
            
【專利摘要】本發明系關于抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物，其包含中和NK細胞抑制性受體之化合物(例如抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體)；以及使用該等化合物及含有該等化合物之組合物治療及預防發炎或自體免疫病癥的方法。
            
【專利說明】治療發炎及自體免疫疾病之抗-K IR抗體
            
[0001]相關申請案之交叉引用
            
[0002]本申請案主張2011年5月25日申請之美國臨時申請案第61/489,806號之優先權，該臨時申請案之揭示內容全部并入本文中。
            
[0003]發明所屬之【技術領域】
            
[0004]本發明系關于使用免疫調節性抗-KIR抗體調節NK細胞活性以治療或預防發炎疾病及自體免疫疾病，尤其至少部分由促發炎T細胞介導之疾病。
            
[0005]先前技術
            
[0006]天然殺手(NK)細胞為充當細胞毒性免疫細胞之大顆粒淋巴球之子集。由NK細胞介導之天然針對標靶 細胞(例如癌細胞、病毒感染細胞)之細胞毒性活性一般表現為分別由活化性及抑制性細胞表面受體傳遞之正信號與負信號「平衡」之結果。
            
[0007]NK細胞可藉由許多已知細胞表面標記來識別，該等細胞表面標記在物種之間不同(例如，在人類中，常使用CD56、CD16、NKp44、NKp46及NKp30 ;在小鼠中，常使用NKl.1、Ly49A-W、⑶49b)。在活性狀態下，NK細胞能夠殺死某些自體性、同種異體及甚至異種腫瘤細胞、病毒感染細胞、某些細菌(例如傷寒沙氏桿菌(Salmonella typhi))及其它標靶細胞。NK細胞看似優先殺死在表面上幾乎不表現第I類主要組織兼容性(MHCI或MHC-1)分子之標靶細胞。NK細胞亦殺死連接至抗體分子之標靶細胞，一種稱作抗體依賴性細胞毒性(ADCC)之機制。在針對標靶細胞之作用中，NK細胞可釋放稱為穿孔素之成孔蛋白質、稱為顆粒酶之蛋白水解酶及直接導致標靶細胞凋亡或溶解或調控其它免疫反應之細胞激素/趨化因子(例如TNF a、IFN Y )。在活化后，NK細胞亦可表現Fas配體(FasL)，使得此等細胞能夠誘導表現Fas之細胞凋亡。
            
[0008]足夠之NK細胞活性及NK細胞計數通常皆為引發充足之由NK細胞介導之免疫反應所必需。NK細胞可以正常數目存在于個體體內，但此等細胞若不被活化則在發揮重要免疫系統功能(諸如消除異常細胞)方面不起作用。NK細胞活性降低與許多疾病產生及進展有關。舉例而言，研究表明NK細胞活性較低會導致更易患上諸如慢性疲勞癥候群(CFS)、病毒感染之疾病及產生癌癥。
            
[0009]NK細胞活性由NK細胞活性調節受體(NKCAMR)所調控，該等NK細胞活性調節受體可能對各種配體(諸如MHC-1分子、MHC-1同源物或于標靶細胞上表現之其它生物分子)具特異性。NK細胞在個體體內通常呈現多種活化受體及抑制性受體。NK細胞之活性系藉由經由此等活化受體及抑制性受體所轉導之信號的平衡來調控。大部分NK細胞活性調節受體看似屬于兩類蛋白質中之一類:免疫球蛋白(Ig)樣受體超家族(IgSF)或C型凝集素樣受體(CTLR)超家族。參見例如 Radaev 及 Sun (2003) Annu.Rev.Biomol.Struct.32:93-114。然而，已知其它形式之NKCAMR。
            
[0010]許多NK細胞活化受體屬于Ig超家族(IgSF)(該等受體在本文中亦可稱為Ig樣受體或「ILRJ )。活化ILR NK受體(AILR)包括例如CD2、CD16、CD69、DNAX輔助分子-1 (DNAM-1)、2B4、NKl.1 ;殺手免疫球蛋白(Ig)樣活化受體(KAR) ;ILT/LIR ;及自然細胞毒性受體(NCR)，諸如NKp44、NKp46及NKp30。若干其它活化受體屬于CLTR超家族(例如NKRP-1、CD69 ;CD94/NKG2C及CD94/NKG2E雜二聚體、NKG2D均二聚體；且在小鼠中，為Ly49之活化同功異型物，諸如Ly49A-D)。其它活化受體(例如LFA-1及VLA-4)屬于整合素蛋白質超家族且其它活化受體甚至可能具有其它可區別的結構。許多活化受體具有結合至MHC-1分子之細胞外域，及相對較短且缺乏為抑制性NK受體所特有的基于酪氨酸之免疫受體抑制基元(ITIM)信號傳導基元的細胞質域。此等受體之跨膜域通常包括帶電荷的氨基酸殘基，該帶電荷的氨基酸殘基有助于此等受體與信號轉導相關分子(例如CD3 4、Fe ε RI y , DAP12及DAP10)締合(然而，2Β4看似為此一般規律之一個例外)，該等信號轉導相關分子含有傳播NK細胞活化信號之稱作「基于酪氨酸之免疫受體活化基元」(ITAM)之短氨基酸序列。受體2Β4在其胞質尾區含有4個基于酪氨酸之免疫受體轉換基元(ITSM)。ITSM基元亦可見于NKCAR CS I/CRACC及NTB-A中。2Β4及SLAM之細胞質域含有兩個或兩個以上獨特之基于酪氨酸之基元，其類似于活化受體及抑制性受體中所存在之基元且可募集含有SH2域之蛋白質SHP-2及SLAM相關蛋白(SAP)。
            
[0011]壓力誘導之分子(例如MIC-A、MIC-B及ULBP (人類)以及Rae-Ι及H-60 (小鼠))可用作活化受體(諸如NKG2D均二聚體)之配體。細胞碳水化合物、病原性抗原及抗體亦可為活化受體配體。舉例而言，NKR-Pl可結合至碳水化合物配體且引起尤其針對展現異常糖基化型態之腫瘤細胞的NK細胞活化。病毒血球凝集素可用作自然細胞毒性受體(NCR)(諸如 ILR NKCAR NKp30、NKp44、NKp46 及 NKp80)之配體。
            
[0012]活化受體可直接轉導活化信號或可連同接附分子或其它受體一起起作用(在有時單獨有效之受體之間的協同反應之情況下或在共受體-受體配對之情況下)。舉例而言，NCR通常缺乏ITAM且因此經由其跨膜域中之帶電荷殘基結合至接附分子(例如NKp30與CD3 I鏈締合；NKp44與DAP12及/或KARAP締合；NKp46偶合至CD3 ξ鏈及FcRI Y鏈)，該等接附分子又能夠募集蛋白質酪氨酸激酶(PTK)以傳播NK細胞活化信號。CD16為對NK細胞介導之ADCC及細胞激素產生 而言重要的活化受體，其與由CD3 1及/或Y鏈形成之均二聚體或雜二聚體締合。NKG2D看似與NCR及活化受體在NK細胞活化中起互補及/或協同作用。活化針對特定標靶之NK細胞可能需要多個活化受體或NCR協同活化，或僅單個受體起作用。包括2Β4及ΝΚρ80之其它觸發表面分子看似充當NK細胞活化之共受體。
            
[0013]人類殺手免疫球蛋白樣受體(KIR)之活化同功異型物(例如KIR2DS及KIR3DS)及鼠類Ly-49蛋白之活化同功異型物(例如Ly-49D及Ly-49H)由某些NK細胞表現。天然殺手(NK)細胞之刺激或耐受系經由由細胞表面活化受體及抑制性受體產生之信號串擾來達成。殺手細胞免疫球蛋白樣受體(KIR)為用作人類NK細胞功能之關鍵調節劑的高度多形性活化及抑制性受體家族。不同KIR家族成員中截然不同之結構域藉由提供配體或信號傳導蛋白質之停泊位點(docking site)來決定功能。參見Campbell及Purdy (2011)Immunologyl32 (3): 315-25。此等分子與其抑制性對應物(論述于下文中)不同之處在于在其相對較短之細胞質域中缺乏Ι--Μ且具有與信號轉導多肽(諸如二硫鍵連接之DAP12二聚體)締合之帶電荷跨膜區。
            
[0014]ILR(IgSF)NK細胞抑制性受體包括對HLA-A、HLA_B或HLA-C異型具特異性之多種不同人類KIR，KIR可識別特定異型內之復對偶基因，例如KIR2DL1識別HLA_Cw2、HLA-Cw4及HLA-Cw6異型。CTLR超家族抑制性受體包括⑶94/NKG2蛋白質家族之成員，其包含由凝集素樣⑶94與NKG2家族之各種成員(諸如NKG2A)形成之受體，且識別非經典MCH-1分子HLA-E及Qa-1 (分別為人類及小鼠之分子)，且包括識別小鼠之典型MHC-1分子之鼠類Ly49分子。更進一步對比而言，NKRPlA、Nkrplf及Nkrpld為配體與MHC無關但為各種細胞類型(諸如樹突狀細胞、巨噬細胞及淋巴球)上表現之CTLR家族成員的抑制性受體。
            
[0015]第I類MHC特異性NKCIR包括CTLR Ly-49受體(小鼠);IgSF受體白血球免疫球蛋白樣受體(LIR)(人類)、KIR(例如p58及p70殺手細胞免疫球蛋白樣受體)(人類)及CTLR⑶94/NKG2受體(小鼠及人類)。所有MHC-1特異性NKCIR看似利用共同的抑制性機制，該機制顯然涉及在MHC-1結合及募集酪氨酸磷酸酶(例如SHP-1及SHP-2)期間其細胞質域中之Ι--Μ磷酸化成磷酸化之Ι--Μ，從而抑制與經由NKCAR活化NK有關之鄰近蛋白質酪氨酸激酶(PTK)。針對活性調節受體(諸如KIR)之抗體先前已經描述。亦至少提出某種關于將抗-NK受體抗體(諸如抗-KIR抗體)與先前技術之其它抗癌劑組合的建議。舉例而言，W02004/056392描述將抗_NKp30及/或抗_NKp46抗體與介白素_2 (IL-2)混合使用。W02008/084106描述抗-KIR調配物、劑量及給藥方案。W02005/079766亦描述用于癌癥療法中之包括抗-KIR抗體之抗體(例如抗-組織因子抗體)組合。W02005/003168及TO2005/003172描述多種抗-KIR抗體與多種藥劑(包括IL-2及介白素-21 (IL-21))之組合。W02005/037306同樣描述IL-21、IL-21衍生物及IL-21類似物以及抗-KIR抗體之組合。W02005/009465描述治療性抗體(例如美羅華(Rituxan))與阻斷NK細胞之抑制性受體或刺激NK細胞之活化受體的化合物(例如抗-KIR單株抗體，諸如單株抗體DF200,或抗-NKp30單株抗體)組合以便增強以治療性抗體治療人類個體之有效性。
            
[0016]自體免疫疾病
            
[0017]自體免疫病癥為一種在免疫系統錯誤地侵襲及破壞健康身體組織時出現之病狀。存在超過80種不同類型之自體免疫病癥。通常，免疫系統之白血球協助保護身體免受稱為抗原之有害物質影響。抗原之實例包括細菌、病毒、毒素、癌細胞及來自另一人或另一物種之血液或組織。免 疫系統產生抗體，其破壞此等有害物質。
            
[0018]然而，在患有自體免疫病癥之患者體內，免疫系統不能區分自身與非自身(例如健康組織與外來抗原)。結果為免疫反應破壞正常身體組織。此反應為類似于過敏性病狀中之反應的過敏反應。
            
[0019]在過敏中，免疫系統對其在正常情況下不會起反應之外部物質起反應。在自體免疫病癥的情況下，免疫系統對其在正常情況下不會起反應之正常身體組織起反應。
            
[0020]什么會使得免疫系統不再能夠區分健康身體組織與抗原尚未得知。一種理論為一些微生物(諸如細菌或病毒)或藥物可能引發此等變化中之一些變化，尤其對于具有使得患上自體免疫病癥之可能性較大之基因的人員而言。
            
[0021]自體免疫病癥會引起對一或多種身體組織的破壞、器官異常生長及器官功能改變。自體免疫病癥可能侵害一或多種器官或組織類型。常受自體免疫病癥侵害之器官及組織包括血管、結締組織、內分泌腺(例如甲狀腺或胰臟)、關節、肌肉、紅血球及皮膚。人可能同時患有一種以上自體免疫病癥。
            
[0022]自體免疫疾病之癥狀基于疾病及異常免疫反應之位置而不同。自體免疫疾病常出現之共同癥狀包括疲勞、發熱及一般生病感覺(不適)。可用以診斷自體免疫病癥之測試可包括:抗核抗體測試、自體抗體測試、CBC、C-反應蛋白(CRP)及紅血球沈降率(ESR)。
            
[0023]常開立藥物處方來控制或減輕免疫系統反應。其常被稱為免疫抑制藥物。該等藥物可包括皮質類固醇(諸如強的松(prednisone))及非類固醇藥物，諸如硫唑嘌呤(azathioprine)、環憐酸胺(cyclophosphamide)、霉酌酸酯(mycophenolate)、西羅莫司(sirolimus)或他克莫司(tacrolimus)。
            
[0024]并發癥為常見的且視疾病而定。用于抑制免疫系統之藥物的副作用可能為重度的，諸如可能難以控制之感染。「Autoimmune disorders.」MedlinePlus — U.S.NationalLibrary of Medicine(2012 年 4 月 19 日)。
            
[0025]發炎病狀
            
[0026]炎癥為血管組織對有害刺激物(諸如病原體、受損細胞或刺激物)之復雜生物反應之一部分。炎癥為生物體試圖移除有害刺激物及引發愈合過程之保護性反應。在無炎癥的情況下，創口及感染決不會痊愈。同樣，對組織之進行性破壞將危及生物體之存活。然而，慢性炎癥亦會導致許多疾病，諸如枯草熱、牙周炎、動脈粥樣硬化、類風濕性關節炎及甚至癌癥(例如膽囊癌)。出于該原因，炎癥通常由身體嚴密調控。
            
[0027]炎癥可分類為急性炎癥或慢性炎癥。急性炎癥為身體對有害刺激物之初始反應且藉由增強血漿及白血球(尤其顆粒球)自血液向受損組織中移動而達成。生物化學事件級聯使發炎反應擴散且成熟，累及局部血管系統、免疫系統及受損組織內之各種細胞。長期炎癥稱作慢性炎癥，其引起存在于炎癥部位之細胞類型發生進行性變化且特征在于由發炎過程同時破壞組織及使組織愈合。Kindt等人，(2006)Kuby Immunology [第6版]。
            
[0028]T細胞與炎癥散播有關。天然T細胞分化，導致產生T細胞子集，各子集具有不同細胞激素表現型態以發揮不同免疫功能。經由活化各別信號傳導路徑，此過程產生分化之輔助T(Th)細胞(稱作Thl、Th2及Thl7)以及誘導之調節性T細胞(其抑制Th細胞)。此等不同細胞對于對抗感染性疾病及癌癥為重要的；然而，在異常時，其可能導致慢性發炎疾病。一種此類疾病為發炎性腸病(IBD)，其中各T細胞子集在疾病中可能起作用。Zenewicz等人，(2009) Trends in   Molecular Medicinel5 (5): 199-207。
            
[0029]雖然NK細胞在科學文獻中在其潛在促成抗腫瘤及抗病毒反應方面已受到廣泛關注，但很少有研究旨在研究NK細胞在炎癥及自體免疫中之作用(尤其表現KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3之子集)。針對此等NK細胞之方法即使存在亦因NK細胞可能促成炎癥及自體免疫而設法消除或抑制NK細胞。迄今為止未著手了解由KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3介導之NK細胞細胞毒性增強在發炎背景下之效應。
            
[0030]因此，此項技術中需要利用NK細胞調節作用來向患者提供改良益處之方法。
            

            【發明內容】

            
[0031]經特定研發以研究人類KIR2DL1、KIR2DL2及KIR2DL3阻斷之活體內模型(KIR2DL3及其HLA配體之轉殖基因小鼠)展示投與抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2或抗-KIR2DL3抗體能夠誘導NK細胞有效減少或消除刀豆球蛋白A(con A)母細胞。Con A主要作用于T-淋巴球且引起淋巴球生長及分裂，且因此常用作炎癥模型。結果表明替代于設法在炎癥及自體免疫中減少或消除KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3陽性NK細胞，增強此等NK細胞活性可為有益的，因為其可有助于移除促發炎T細胞，包括(但不限于)循環中之T細胞，而不誘導自體反應性相關毒性。
            
[0032]本發明提供治療患有發炎或自體免疫病癥之個體的方法。該等方法可包含投與個體有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。該個體可能患有由T細胞介導之發炎或自體免疫病癥，例如涉及促發炎、活化及/或增殖性T細胞(例如在循環中或在患病或發炎組織中)、⑶4+T細胞、浸潤性T細胞及/或表現HLA-CW3及/或HLA-cw4之T細胞的病癥。在一個實施例中，個體可能患有選自由以下組成之群的發炎或自體免疫病癥:全身性紅斑狼瘡、韋格納氏肉芽腫病(Wegener’s granulomatosis)、自體免疫肝炎、克羅恩氏病(Crohn’s disease)、硬皮病、潰瘍性結腸炎、休格連氏癥候群(SjdgreiVs syndrome)、
            
第I型糖尿病、葡萄膜炎、心肌炎、風濕熱、僵直性脊椎炎、類風濕性關節炎、多發性硬化癥及牛皮癖。
            
[0033]在一個實施例中，抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體可基于其阻斷或中和KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3介導之對NK之抑制作用且從而增強NK細胞針對以其它方式阻斷之標靶細胞之活性的能力來表征。
            
[0034]在一個實施例中，抗體可為單一抗-KIR抗體或抗-KIR抗體之組合。在另一實施例中，抗體可為抗-KIR2DL1抗體與抗-KIR2DL2抗體之組合，或抗-KIR2DL1抗體與抗-KIR2DL3抗體之組合，或抗-KIR2DL1抗體與抗-KIR2DL2抗體及抗-KIR2DL3抗體之組合，或結合至少兩種選自由KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3組成之群之不同人類抑制性KIR接受體基因產物的抗-KIR抗體，或抗-KIR抗體結合KIR2DL1、KIR2DL2及KIR2DL3中之每一者，其中該抗體能夠中和由KIR介導之對表現特定KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3受體之NK細胞的NK細胞細胞毒性之抑制作用。
            
[0035]在一個實施例中，一或多種KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3抗體之有效量可為在投與該抗體后該抗體可使得NK細胞上之KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3實質上完全飽和(90%，視情況95%受體占有率)達至少約I周，視情況約2周，視情況約3周，視情況約一個月之時段的量。
            
`[0036]在一個實施例中，可以一定量及一定頻率投與抗體以使得NK細胞上之KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3實質上完全飽和(90%，視情況95%受體占有率)達至少約I周之時段而在治療期間無顯著「去飽和」。在一個實施例中，一或多種KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3抗體之有效量可為在投與該抗體后該抗體使得循環NK細胞上之KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3實質上完全飽和(90%KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3占有率，視情況95%KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3占有率)達至少約2周，視情況約3周，視情況約一個月之時段的量，且可投與抗體至少兩次，其中約每2周一次、每3周一次或每月一次進行給藥(后繼給藥相隔約2周、3周或一個月)。
            
[0037]在一個實施例中，可以一定量及一定頻率投與抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體以使得NK細胞上之KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3實質上完全飽和(90%，視情況95%受體占有率)達至少約I周之時段且在治療期間允許顯著「去飽和」。在一個實施例中，一或多種KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3抗體之有效量可為在投與該抗體后該抗體使得循環NK細胞上之KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3實質上完全飽和(90%KIR2DL1、KIR2DL2 及 / 或 KIR2DL3 占有率，視情況 95%KIR2DL1、KIR2DL2 及 / 或 KIR2DL3占有率)達至少約2周，視情況約3周，視情況約一個月之時段的量，且可投與抗體至少兩次，其中約每兩個月一次進行給藥(后繼給藥相隔約2個月)。
            
[0038]在一個實施例中，制備抗體之方法可包含:(a)用包含KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之免疫原使非人類哺乳動物免疫；(b)選擇來自該免疫之哺乳動物的抗體，其中該等抗體結合該KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽；及(c)選擇(b)中增強NK細胞對T細胞，尤其活化之CD4+T細胞之消除作用的抗體。在另一實施例中，可確定步驟(c)中所選之抗體適用于治療發炎或自體免疫病癥。在另一實施例中，制備抗體之方法可包含視情況藉由噬菌體呈現技術提供抗體庫。在一個實施例中，制備抗體之方法可包含:(a)藉由噬菌體呈現技術提供抗體庫；(b)自該庫中選擇抗體，其中該等抗體結合該KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽；及(c)選擇(b)中增強NK細胞對T細胞，尤其活化之⑶4+T細胞之消除作用的抗體。較佳的是，將確定步驟(c)中所選之抗體適用于治療發炎或自體免疫病癥。
            
[0039]在一個實施例中，活體外或活體內減少或消除T細胞之方法可包含使T細胞與抑制 KIR2DL1、KIR2DL2 及 / 或 KIR2DL3 多肽之化合物在表現 KIR2DL1、KIR2DL2 及 / 或 KIR2DL3多肽之細胞(例如NK細胞)存在下接觸。在另一實施例中，T細胞可為促發炎、活化及/或增殖性T細胞、⑶4+T細胞、浸潤性T細胞及/或表現HLA-CW3及/或HLA-cw4之T細胞。
            
[0040]在一個實施例中，活體內減少或消除T細胞之方法可包含投與患有發炎或自體免疫病癥(較佳為至少部分由該等T細胞介導之疾病)的個體有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。在另一實施例中，T細胞可為活化及/或增殖性T細胞、⑶4+T細胞、促發炎T細胞(例如在循環中或在患病或發炎組織中)、表現HLA-CW3及/或HLA-CW4之T細胞或浸潤性T細胞。在另一實施例中，浸潤性T細胞可浸潤至疾病組織(包括(但不限于)滑膜關節組織或滑液)中，浸潤至中樞神經系統、結腸或皮膚組織中。在一個實施例中，減少或消除T細胞之方法包含投與患有發炎或自體免疫病癥的個體有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。在另一實施例中，該等T細胞為活化及/或增殖性T細胞、CD4+T細胞、促發炎T細胞(例如在循環中或在患病或發炎組織中)、浸潤性T細胞(浸潤至疾 病組織(例如滑膜關節組織或滑液)中，浸潤至中樞神經系統、結腸、皮膚組織中)，及/或表現HLA-cw3及/或HLA-cw4之T細胞。在另一實施例中，該患者可患有至少部分由該等T細胞介導之疾病。在另一實施例中，有效量可為抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物有效減少該等T細胞數目的量。
            
[0041]在一個實施例中，針對活化及/或增殖性T細胞之方法可包含投與患有發炎或自體免疫病癥(較佳為至少部分由該等T細胞介導之疾病)的個體有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。在一個實施例中，減少或消除T細胞⑶4+T細胞之方法包含投與患有發炎或自體免疫病癥(較佳為至少部分由該等T細胞介導之疾病)的個體有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。在一個實施例中，針對促發炎T細胞(例如在循環中或在患病或發炎組織中)之方法可包含投與患有發炎或自體免疫病癥(較佳為至少部分由該等T細胞介導之疾病)的個體有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。在一個實施例中，減少或消除浸潤性T細胞(浸潤至疾病組織(例如滑膜關節組織或滑液)中，浸潤至中樞神經系統、結腸、皮膚組織中)的方法可包含投與患有發炎或自體免疫病癥(較佳為至少部分由該等T細胞介導之疾病)的個體有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。在另一實施例中，該抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物為抗體、抗體片段、肽、糖苷生物堿(glycoalkoid)、反義核酸、核糖核酸酶、類視黃素、高親和性多聚體(avemir)、小分子或其任何組合。在另一實施例中，該化合物為嵌合、人類化、抗個體基因型、單鏈、雙功能或共特異性抗體或其抗體片段。
            
[0042]在一個實施例中，減少或消除表現HLA-cw3及/或HLA_cw4之T細胞的方法可包含投與患有發炎或自體免疫病癥(較佳為至少部分由該等T細胞介導之疾病)的個體有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。在另一實施例中，該抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物為抗體、抗體片段、肽、糖苷生物堿、反義核酸、核糖核酸酶、類視黃素、高親和性多聚體、小分子或其任何組合。在另一實施例中，該化合物為嵌合、人類化、抗個體基因型、單鏈、雙功能或共特異性抗體或其抗體片段。
            
[0043]在另一實施例中，該抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物為抗體、抗體片段、肽、糖苷生物堿、反義核酸、核糖核酸酶、類視黃素、高親和性多聚體、小分子或其任何組合。在另一實施例中，該化合物為嵌合、人類化、抗個體基因型、單鏈、雙功能或共特異性抗體或其抗體片段。
            
[0044]在另一實施例中，該抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物為抗體、抗體片段、肽、糖苷生物堿、反義核酸、核糖核酸酶、類視黃素、高親和性多聚體、小分子或其任何組合。在另一實施例中，該化合物為嵌合、人類化、抗個體基因型、單鏈、雙功能或共特異性抗體或其抗體片段。
            
[0045]在一個實施例中，治療發炎病癥之方法可包含:(a)確定個體是否患有發炎或自體免疫病癥；及(b)若該個體患有發炎或自體免疫病癥，則用有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物治療該個體。在另一實施例中，治療自體免疫病癥之方法可包含:(a)確定個體是否患有發炎或自體免疫病癥 '及(b)若該個體患有發炎或自體免疫病癥，則用有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物治療該個體。在另一實施例中，該抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物為抗體、抗體片段、肽、糖苷生物堿、反義核酸、核糖核酸酶、類視黃素、高親和性多聚體、小分子或其任何組合。在另一實施例中，該化合物為嵌合、人類化、抗個體基因型、單鏈、雙功能或共特異性抗體或其抗體片段。`
            
[0046]在一個實施例中，治療發炎病癥之方法可包含:(a)確定個體是否患有至少部分由T細胞(例如促發炎、活化及/或增殖性T細胞(例如在循環中或在患病或發炎組織中)、⑶4+T細胞、浸潤性T細胞及/或表現HLA-CW3及/或HLA-cw4之T細胞)介導之發炎病癥；及(b)若該個體患有至少部分由該等T細胞介導之發炎病癥，則用有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物治療該個體。在另一實施例中，該抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物為抗體、抗體片段、肽、糖苷生物堿、反義核酸、核糖核酸酶、類視黃素、高親和性多聚體、小分子或其任何組合。在另一實施例中，該化合物為嵌合、人類化、抗個體基因型、單鏈、雙功能或共特異性抗體或其抗體片段。
            
[0047]在一個實施例中，治療自體免疫病癥之方法可包含:(a)確定個體是否患有至少部分由T細胞(例如促發炎、活化及/或增殖性T細胞(例如在循環中或在患病或發炎組織中)、⑶4+T細胞、浸潤性T細胞及/或表現HLA-CW3及/或HLA-cw4之T細胞)介導之自體免疫病癥 '及(b)若該個體患有至少部分由該等T細胞介導之自體免疫病癥，則用有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物治療該個體。在另一實施例中，該抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物為抗體、抗體片段、肽、糖苷生物堿、反義核酸、核糖核酸酶、類視黃素、高親和性多聚體、小分子或其任何組合。在另一實施例中，該化合物為嵌合、人類化、抗個體基因型、單鏈、雙功能或共特異性抗體或其抗體片段。
            
[0048]在一個實施例中，治療個體之發炎疾病的方法可包含:(a)評估個體之發炎疾病之存在、階段及/或進展；及(b)投與該個體有效劑量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。視情況而定，評估個體之疾病的存在、階段及/或進展可包含分析自體抗體、CRP或任何蛋白水解酶、發炎介體或進行性炎癥之標記的含量。若該個體經確定適于以抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物治療(例如個體患有關節炎、病情惡化)，則投與該個體有效劑量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。在另一實施例中，該抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物為抗體、抗體片段、肽、糖苷生物堿、反義核酸、核糖核酸酶、類視黃素、高親和性多聚體、小分子或其任何組合。在另一實施例中，該化合物為嵌合、人類化、抗個體基因型、單鏈、雙功能或共特異性抗體或其抗體片段。
            
[0049]在一個實施例中，治療個體之自體免疫疾病的方法可包含:(a)評估個體之自體免疫疾病之存在、階段及/或進展；及(b)投與該個體有效劑量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。視情況而定，評估個體之疾病的存在、階段及/或進展可包含分析自體抗體、CRP或任何蛋白水解酶、發炎介體或進行性炎癥之標記的含量。若該個體經確定適于以抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物治療(例如個體患有關節炎、病情惡化)，則投與該個體有效劑量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。在另一實施例中，該抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物為抗體、抗體片段、肽、糖苷生物堿、反義核酸、核糖核酸酶、類視黃素、高親和性多聚體、小分子或其任何組合。在另一實施例中，該化合物為嵌合、人類化、抗個體基因型、單鏈、雙功能或共特異性抗體或其抗體片段。
            
[0050]在一個實施例中 ，治療個體之發炎疾病的方法可包含:(a)確定該個體是否確診有發炎疾病；及(b)若該個體確診有發炎疾病，則投與該患者有效劑量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。在一個實施例中，治療個體之自體免疫疾病的方法可包含:(a)確定該個體是否確診有自體免疫疾病；及(b)若該個體確診有自體免疫疾病，則投與該患者有效劑量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。在一個實施例中，該化合物為抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體。
            
[0051]在一個實施例中，治療個體之發炎疾病的方法可包含:(a)確定該個體是否確診有發炎疾病 '及(b)若該個體確診有發炎疾病，則投與該患者有效劑量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。在一個實施例中，治療個體之自體免疫疾病的方法可包含:(a)確定該個體是否確診有自體免疫疾病；及(b)若該個體確診有自體免疫疾病，則投與該患者有效劑量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。在一個實施例中，該化合物為抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體。
            
[0052]在一個實施例中，治療個體之發炎疾病的方法可包含(a)確定該個體是否正經歷發炎疾病之發作、危象、惡化或突發；及(b)若該個體經歷發炎疾病之發作、危象、惡化或突發，則投與該個體有效劑量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。在一個實施例中，該化合物為抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體。在一個實施例中，治療個體之自體免疫疾病的方法可包含(a)確定該個體是否正經歷自體免疫疾病之發作、危象、惡化或突發；及(b)若該個體經歷自體免疫疾病之發作、危象、惡化或突發，則投與該個體有效劑量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。在一個實施例中，該化合物為抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體。
            
[0053]在一個實施例中，治療個體之發炎疾病的方法可包含(a)確定該個體是否患有特征在于存在T細胞之發炎疾病；及(b)若該個體患有特征在于存在該等T細胞之發炎疾病，則投與該患者有效劑量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。在另一實施例中，該等T細胞可為活化及/或增殖性T細胞、CD4+T細胞、促發炎T細胞、浸潤性T細胞及/或表現HLA-CW3及/或HLA-CW4之T細胞。在一個實施例中，該化合物為抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體。在一個實施例中，治療個體之自體免疫疾病的方法可包含(a)確定該個體是否患有特征在于存在T細胞之自體免疫疾病；及(b)若該個體患有特征在于存在該等T細胞之自體免疫疾病，則投與該患者有效劑量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。在另一實施例中，該等T細胞可為活化及/或增殖性T細胞、⑶4+T細胞、促發炎T細胞、浸潤性T細胞及/或表現HLA-CW3及/或HLA-cw4之T細胞。在一個實施例中，該化合物為抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體。
            
[0054]在一個實施例中，治療患有發炎疾病，尤其確診有發炎疾病或正經歷發炎疾病之發作、危象、惡化或突發之個體的方法可包含投與該個體抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。在一個實施例中，治療患有自體免疫疾病，尤其確診有自體免疫疾病或正經歷自體免疫疾病之發作、危象、惡化或突發之個體的方法包含投與該個體抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。在一個實施例中，該化合物為抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2 及 / 或抗-KIR2DL3 抗體。
            
[0055]在一個實施例中，治療發炎疾病之方法可包含投與抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。在一個 實施例中，該化合物為抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體。在一個實施例中，治療自體免疫疾病之方法可包含投與抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。在一個實施例中，該化合物為抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體。
            
[0056]在一個實施例中，治療個體之方法可包含:(a)確定個體是否患有發炎或自體免疫病癥；及(b)若該個體患有發炎或自體免疫病癥，則用有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物治療該個體。
            
[0057]在一個實施例中，治療個體之方法可包含:(a)確定個體是否患有至少部分由T細胞介導之發炎或自體免疫病癥；及(b)若該個體患有至少部分由該等T細胞介導之發炎或自體免疫病癥，則用有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物治療該個體。
            
[0058]在一個實施例中，治療個體之方法可包含:(a)評估個體之發炎或自體免疫疾病之存在、階段及/或進展；及(b)投與該個體有效劑量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。
            
[0059]在一個實施例中，治療個體之方法可包含:(a)確定該個體是否確診有發炎或自體免疫疾病；及(b)若該個體確診有發炎或自體免疫疾病，則投與該患者有效劑量之抑制KIR2DLUKIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。
            
[0060]在一個實施例中，治療個體之方法可包含:(a)確定該個體是否正經歷發炎或自體免疫疾病之發作、危象、惡化或突發；及(b)若該個體經歷發炎或自體免疫疾病之發作、危象、惡化或突發，則投與該個體有效劑量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。
            
[0061]在一個實施例中，抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物以單療法形式投與，亦即以單一藥劑形式用于治療中。舉例而言，藥物可包含抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物，而不含任何其它醫藥活性劑及/或不使用其它醫藥活性劑治療個體之特定疾病病狀。在活體外方法中，抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物可在不添加或存在其它活性劑的情況下使用。
            
[0062]在本發明之治療方法之一個實施例中，抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物可與第二治療劑組合投與，亦即在第二治療劑之前、與第二治療劑并行，或在第二治療劑之后投與。
            
[0063]在一個實施例中，抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物可與第二治療劑，視情況在特定疾病病狀之情況下通常使用之任何藥劑組合投與。較佳的是，該第二藥劑可為除如下治療性抗體以外的藥劑，該治療性抗體經由ADCC誘導表現該第二藥劑所結合之抗原的細胞死亡。較佳的是，該第二治療劑可為除如下抗體以外的藥劑，該抗體具有IgGl或IgG3同型，其作用方式涉及誘導針對抗體所結合之細胞的ADCC。在一個實施例中，該第二藥劑可為具有IgG4同型之恒定區之抗體或抗體片段(例如Fab或F(ab) ’ 2片段)。在一個實施例中，該第二藥劑可為連接至細胞毒性部分之抗體。在一個實施例中，該第二藥劑可為非抗體多肽。在一個實施例中，該第二治療劑可為合成小分子藥劑。在另一實施例中，該第二治療劑可為小分子化學治療劑。在另一實施例中，該第二治療劑可為DMARD。在另一實施例中，該第二治療劑為 
            
[0064]視情況而定，在任何治療方法中，該等方法可進一步包含投與該個體DMARD。在一個實施例中，可提供治療患有自體免疫或發炎疾病之個體的方法，其可包含投與該個體(a)有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物，及(b)DMARD。
            
[0065]較佳的是，化合物抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽且因抑制該KIR2DLUKIR2DL2及/或KIR2DL3多肽而調節NK細胞之細胞毒性。較佳的是，化合物可包含結合KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之抗體。
            
[0066]在一個實施例中，確定患者以抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物治療之適合性的方法可包含確定該患者是否確診有發炎疾病，該患者是否可能正經歷疾病之發作、危象、惡化或突發，及/或該患者是否患有特征在于存在例如以下之T細胞的疾病:活化及/或增殖性T細胞、CD4+T細胞、促發炎T細胞、浸潤性T細胞及/或表現HLA-CW3及/或HLA-CW4之T細胞。在一個實施例中，確定患者以抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物治療之適合性的方法可包含確定該患者是否確診有自體免疫疾病，該患者是否可能正經歷疾病之發作、危象、惡化或突發，及/或該患者是否患有特征在于存在例如以下之T細胞的疾病:活化及/或增殖性T細胞、CD4+T細胞、促發炎T細胞、浸潤性T細胞及/或表現HLA-cw3及/或HLA-cw4之T細胞。
            
[0067]在一個實施例中，治療自體免疫病癥之方法可包含投與抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。在另一實施例中，該化合物為抗體、抗體片段、肽、糖苷生物堿、反義核酸、核糖核酸酶、類視黃素、高親和性多聚體、小分子或其任何組合。在另一實施例中，該化合物為抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體。在一個實施例中，個體患有由T細胞介導之自體免疫病癥。在另一實施例中，自體免疫病癥為后天免疫缺乏癥候群(AIDS)、后天脾萎縮、急性前葡萄膜炎、急性播散性腦脊髓炎(ADEM)、急性痛風性關節炎、急性壞死性出血性腦白質炎、急性或慢性竇炎、急性化膿性腦膜炎(或其它中樞神經系統發炎病癥)、急性嚴重炎癥、艾迪森氏病(Addison’s disease)、腎上腺炎、成人發作型糖尿病(第II型糖尿病)、成人發作型特發性副甲狀腺低能癥(A0IH)、無Y球蛋白血癥、顆粒球缺乏癥、血管炎病(包括血管炎(包括大血管血管炎(包括風濕性多肌痛及巨細胞性(高安氏(Takayasu’s))關節炎))、過敏病狀、過敏性接觸性皮炎、過敏性皮炎、過敏性肉芽腫性血管炎、過敏病癥、過敏性神經炎、過敏反應、斑形脫發、全禿、阿爾波特氏癥候群(Alport’ssyndrome)、肺泡炎(例如過敏性肺泡炎及纖維化肺泡炎)、阿茲海默氏病(Alzheimer’sdisease)、淀粉樣變性、肌萎縮性側索硬化(ALS ;葛雷克氏病(Lou Gehrig’s disease))、嗜伊紅血球相關病癥(例如嗜伊紅血球增多)、全身性過敏反應、僵直性脊椎炎、血管擴張、抗體介導之腎炎、抗-GBM/抗-TBM腎炎、抗原-抗體復合物介導之疾病、抗絲球體基底膜病、抗-磷脂抗體癥候群、抗磷脂癥候群(APS)、口瘡、口瘡性口炎、再生不能性貧血、心律不整、動脈硬化、動脈硬化病癥、關節炎(例如類風濕性關節炎，諸如急性關節炎、慢性類風濕性關節炎)、慢性漸進性關節炎、變形性關節炎、蛔蟲病、曲霉腫(或含有嗜伊紅血球之肉芽腫)、曲菌病、無精液癥(aspermiogenese)、哮喘(例如支氣管哮喘(asthma bronchiale/bronchial asthma)及自體免疫哮喘)、共濟失調毛細管擴張癥、共濟失調硬化、動脈粥樣硬化、自閉癥、自體免疫血管性水腫、自體免疫再生不能性貧血、自體免疫萎縮性胃炎、自體免疫糖尿病、睪丸及卵巢之自體免疫疾病(包括自體免疫睪丸炎及卵巢炎)、與膠原病有關之自體免疫病癥、自體免疫自主神經障礙、自體免疫耳部疾病(例如自體免疫內耳疾病(AGED))、自體免疫內分泌疾病(包括甲狀腺炎，諸如自體免疫甲狀腺炎)、自體免疫腸病癥候群、自體免疫性腺衰竭、自體免疫聽力喪失、自體免疫溶血、自體免疫肝炎、自體免疫肝臟病癥、自體免疫高脂質血癥、自體免疫免疫缺乏癥、自體免疫內耳疾病(AIED)、自體免疫心肌炎、自體免疫嗜中性球減少癥、自體免疫胰臟炎、自體免疫多內分泌病、第I型自體免疫多腺體癥候群、自體免疫視網膜病、自體免疫血小板減少性紫癜(ATP)、自體免疫甲狀腺病、自體免疫蕁麻疹、自`體免疫介導之胃腸疾病、軸突及神經元神經病、巴婁病(Balodisease)、白塞氏病(Behcet’s disease)、良性家族性及缺血再灌注損傷、良性淋巴球性血管炎、伯格氏病(Berger’s disease) (IgA 腎病)、養鳥者肺(bird-fancier’s lung)、失明、伯克氏病(Boeck’s disease)、阻塞性細支氣管炎(非移植)伴有NSIP (bronchiolitisobliterans (non-transplant) vs NSIP)、支氣管炎、支氣管肺炎曲菌病、布魯頓氏癥候群(Bruton's syndrome)、大皰性類天皰瘡、卡普蘭氏癥候群(Caplan’ s syndrome)、心肌病、心血管缺血、卡斯曼氏癥候群(Castleman’s syndrome)、乳糜灣、脂肪便癥(麩質性腸病)、小腦退化、大腦缺血及伴有血管形成之疾病、恰加斯氏病(Chagas disease)、通道病(例如癲癇癥)、CNS通道病、脈絡膜視網膜炎、脈絡膜炎、自體免疫血液學病癥、慢性活動性肝炎或自體免疫慢性活動性肝炎、慢性接觸性皮炎、慢性嗜伊紅血球肺炎、慢性疲勞癥候群、慢性肝炎、慢性過敏性肺炎、慢性發炎性關節炎、慢性發炎性髓鞘脫失多神經病(CIDP)、慢性難治炎癥、慢性黏膜與皮膚性念珠菌病、慢性神經病(例如IgM多神經病或IgM介導之神經病)、慢性阻塞性氣管疾病、慢性肺部發炎疾病、慢性復發性多灶性骨髓炎(CRMO)、慢性甲狀腺炎(橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto’s thyroiditis))或亞急性甲狀腺炎、徹奇-斯全司癥候群(Churg-Strauss syndrome)、瘢痕性類天皰瘡/良性黏膜類天皰瘡、CNS發炎病癥、CNS血管炎、腹腔病、柯剛氏癥侯群(Cogans syndrome)、冷凝集素病、息肉狀結腸炎、結腸炎(諸如潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis/colitis ulcerosa)、膠原性結腸炎)、涉及T細胞浸潤及慢性發炎反應之病狀、先天性心臟傳導阻滯、先天性風疹感染、庫姆氏陽性貧血(Coombs positive anemia)、冠狀動脈疾病、科沙奇病毒性心肌炎(Coxsackiemyocarditis)、CREST癥候群(鈣質沉著、雷諾氏現象(Raynaud’s phenomenon))、克羅恩氏病、冷球蛋白血癥、庫欣氏癥候群(Cushing’s syndrome)、睫狀體炎(例如慢性睫狀體炎、異時性睫狀體炎、虹膜睫狀體炎或福斯氏睫狀體炎(Fuch’ s cyclitis))、囊腫性纖維化、細胞激素誘發之毒性、聾癥、退化性關節炎、髓鞘脫失疾病(例如自體免疫髓鞘脫失疾病)、髓鞘脫失神經病、登革熱(dengue)、皰疹樣皮炎及異位性皮炎、皮炎(包括接觸性皮炎)、皮肌炎、具有急性發炎組分之皮膚病、德維克氏病(Devic’ s disease)(視神經脊髓炎)、糖尿病性大動脈病癥、糖尿病性腎病、糖尿病性視網膜病、戴-布二氏貧血(Diamond Blackfananemia)、彌漫性間質性肺纖維化、擴張型心肌病、盤狀狼瘡、涉及白血球滲出之疾病、卓斯勒癥候群(Dressier，s syndrome)、杜普伊特倫氏攣縮(Dupuytren，s contracture)、埃可病毒感染(ech ovirus infection)、濕疫(包括過敏性或異位性濕疫)、腦炎(諸如羅氏腦炎(Rasmussen’s encephalitis)及邊緣葉及/或腦干腦炎)、腦脊髓炎(例如過敏性腦脊髓炎(allergic encephalomyelitis/encephalomyelitis allergica)及實驗性過敏性腦脊髓炎(EAE))、動脈內膜增生、心內膜炎、內分泌性眼病、子宮內膜異位癥、心內膜心肌纖維化、晶狀體過敏性眼內炎(endophthalmia phacoanaphyIactica)、眼內炎、過敏性腸炎、嗜伊紅血球增多-肌痛癥候群、嗜伊紅血球性筋膜炎、流行性角膜結膜炎、后天性大皰性表皮松懈(EBA)、鞏膜外層、鞏膜外層炎、埃-巴二氏病毒感染(Epstein-Barr virus infection)、持久性隆起性紅斑、多形紅斑、麻風結節性紅斑、結節性紅斑、胎兒紅血球母細胞增多癥、食道運動功能障礙(esophageal dysmotility)、原發性混合型冷球蛋白血癥、篩骨、伊文氏癥候群(Evan’s syndrome)、實驗性過敏性腦脊髓炎(EAE)、因子VIII缺乏癥、農民肺(farmer’s lung)、風濕熱、費爾提氏癥候群(Felty’s syndrome)、肌肉纖維疼痛、纖維化肺泡炎、絲蟲病、局部區段性絲球體硬化癥(FSGS)、食物中毒、額葉萎縮、胃萎縮、巨細胞性關節炎(顳關節炎)、巨細胞性肝炎、巨細胞性多肌痛、絲球體腎炎、伴有及不伴有腎病癥候群之絲球體腎炎(GN)(諸如慢性或急性絲球體腎炎(例如原發性GN))、古德帕斯徹氏癥候群(Goodpasture’s syndrome)、痛風性關節炎、顆粒球輸注相關癥候群、肉芽腫病(包括淋巴瘤樣肉芽腫病)、伴有多血管炎之肉芽腫病(GPA)、肉芽腫性葡萄膜炎、格雷氏病(Grave’sdisease)、古立安-白瑞癥候群(Guillain-Barre syndrome)、點狀牛皮癖、陣發性血紅素尿、黑-里二氏病(Hamman-Ri ch’s disease)、橋本氏病(Hashimoto，s disease)、橋本氏腦炎、橋本氏甲狀腺炎、血色病、溶血性貧血或免疫性溶血性貧血(包括自體免疫溶血性貧血(AIHA))、溶血性貧血、A型血友病、亨-舍二氏紫癜(Henoch-Schonlein purpura)、妊娠皰疹、人類免疫缺乏病毒(HIV)感染、痛覺過敏、低Y球蛋白血癥、性腺低能癥、副甲狀腺低能癥、特發性尿崩癥、特發性面癱、特發性甲狀腺功能低下、特發性IgA腎病、特發性膜性GN或特發性膜性腎病、特發性腎病癥候群、特發性肺纖維化、特發性口炎性腹瀉、特發性血小板減少性紫癜(ITP)、IgA腎病、IgE介導之疾病(例如全身性過敏反應以及過敏性及異位性鼻炎)、IgG4相關硬化性疾病、局部回腸炎、免疫復合物腎炎、與由細胞激素及T-淋巴球介導之急性及遲發型過敏癥有關之免疫反應、免疫介導之GN、免疫調節性脂蛋白(包括成人或急性呼吸窘迫癥候群(ARDS))、包涵體肌炎、感染性關節炎、由抗精原細胞抗體所致之不孕癥、全部或部分葡萄膜炎癥、發炎性腸病(IBD)、發炎性過度增殖性皮膚疾病、發炎性肌病、胰島素依賴型糖尿病(第I型)、胰島炎、間質性膀胱炎、間質性肺病、間質肺纖維化、虹膜炎、缺血再灌注病癥、關節炎癥、青少年關節炎、青少年皮肌炎、青少年糖尿病、青少年發作型(第I型)糖尿病(包括兒童胰島素依賴型糖尿病(IDDM))、青少年發作型類風濕性關節炎、川崎氏癥候群(Kawasaki syndrome)、干燥性角膜結膜炎、錐蟲病(kypanosomiasis)、藍伯-伊頓癥候群(Lambert-Eaton syndrome)、利什曼體病(leishmaniasis)、麻風病、白血球減少癥、白血球黏附缺乏癥、白血球破碎性血管炎、白血球減少癥、扁平苔癬、硬化性苔癬、木質性結膜炎、線性IgA皮膚病、線性IgA疾病(LAD)、呂弗勒氏癥候群(Loffler’ssyndrome)、類狼瘡性肝炎、狼瘡(包括腎炎、大腦炎、兒童、非腎、腎外、盤狀、脫發)、狼瘡(SLE)、播散性紅斑狼瘡、萊姆關節炎(Lyme arthritis)、萊姆病、淋巴間質性肺炎、痕疾、男性及女性自體免疫不孕癥、上頜骨病、中血管血管炎(包括川崎氏病及結節性多動脈炎)、膜狀增生性或膜增生性GN(MPGN)(包括第I型及第II型)及快速進行性GN、膜性GN(膜性腎病)、美尼爾氏病(Meniere’s disease)、腦膜炎、顯微性結腸炎、顯微性多血管炎、偏頭痛、微小腎病變、混合型結締組織病(MCTD)、感染性單核細胞增多癥、莫倫氏潰瘍(Mooren’sulcer)、穆-哈二氏病(Mucha-Habermann disease)、多灶性運動神經病、多發性內分泌衰竭、多器官損傷癥候群(諸如繼發于敗血癥、創傷或出血之多器官損傷癥候群)、多器官損傷癥候群、多發性硬化癥(MS)(諸如脊髓-眼MS)、多發性硬化癥、流行性腮腺炎、肌肉病癥、重癥肌無力(諸如胸腺瘤相關重癥肌無力)、重癥肌無力、心肌炎、肌炎、發作性睡病、壞死性小腸結腸炎及透壁性結腸炎，及自體免疫發炎性腸病；壞死性、皮膚或過敏性血管炎；新生兒狼瘡癥候群(NLE)、腎病、腎病癥候群、神經疾病、視神經脊髓炎(德維克氏)、視神經脊髓炎、神經性肌強直、嗜中性球減少癥、非癌性淋巴球增多癥、非肉芽腫性葡萄膜炎、非惡性胸腺瘤、眼部及眼眶發炎病癥、眼部瘢痕性類天皰瘡、卵巢炎、交感神經性眼炎、眼陣攣肌陣攣癥候群(OMS)、眼陣攣或眼陣攣肌陣攣癥候群(OMS)，及感覺神經病、視神經炎、肉芽腫性睪丸炎、骨關節`炎、復發性風濕病、胰臟炎、全部血球減少癥、PANDAS(與鏈球菌(Streptococcus)有關之兒童自體免疫神經精神病癥)、腫瘤相關小腦退化、腫瘤相關癥候群；腫瘤相關癥候群，包括神經腫瘤相關癥候群(例如藍伯-伊頓肌無力癥候群或伊頓-藍伯癥候群)；寄生物疾病，諸如利什曼原蟲屬(Lesihmania);陣發性夜間血紅素尿(PNH)、帕-羅二氏癥候群(Parry Romberg syndrome)、睫狀體平坦部炎(周邊葡萄膜炎)、帕_特二氏癥候群(Parsonnage-Turner syndrome)、小病毒感染；類天皰瘡，諸如大皰性類天皰瘡及皮膚類天皰瘡；天皰瘡(包括尋常天皰瘡)、紅斑性天皰瘡、落葉狀天皰瘡、天皰瘡黏膜類天皰瘡、天皰瘡、消化性潰瘍、周期性麻痹、周邊神經病、靜脈周邊性腦脊髓炎、惡性貧血(pernicious anemia/anemia perniciosa)、惡性貧血、晶狀體抗原性葡萄膜炎、肺硬化、POEMS癥候群；結節性多動脈炎，第I型、第II型及第III型；原發性慢性多發性關節炎、多軟骨炎(例如難治或復發性多軟骨炎)、多內分泌腺自體免疫疾病、多內分泌異常(polyendocrine failure)、多腺體癥候群(例如自體免疫多腺體癥候群(或多腺體內分泌病癥候群))、風濕性多肌痛、多發性肌炎、多發性肌炎/皮肌炎、多神經病、急性多神經根炎、心切開術后癥候群、后葡萄膜炎、或自體免疫葡萄膜炎、心肌梗塞后癥候群、心包切開術后癥候群、鏈球菌感染后腎炎、疫苗接種后癥候群、早老性癡呆、原發性膽汁性肝硬化、原發性甲狀腺功能低下、原發性特發性黏液水腫；原發性淋巴球增多癥，其包括單株B細胞淋巴球增多癥(例如良性單株Y球蛋白病及意義未明之單株Y球蛋白病MGUS);原發性黏液水腫、原發性進行性MS (PPMS)及復發-緩解型MS (RRMS)、原發性硬化性膽管炎、孕酮皮炎、進行性全身性硬化、增生性關節炎；牛皮癬，諸如斑塊型牛皮癬；牛皮癬、牛皮癬性關節炎、肺泡蛋白沈積癥、肺部浸潤性嗜伊紅血球增多、純紅血球貧血或再生不良(pure redcell anemia or aplasia, PRCA)、純紅血球再生不良、化膿性或非化膿性竇炎、膿皰性牛皮癬及指甲牛皮癬、腎盂炎、壞疽性膿皮病、奎漢氏甲狀腺炎(Quervain’s thyreoiditis)、雷諾氏現象、反應性關節炎、反復流產、血壓反應降低、反射性交感神經失養癥、難治型口炎性腹瀉、萊特爾氏病(Reiter’s disease)或癥候群、復發性多軟骨炎、心肌或其它組織再灌注損傷、再灌注損傷、呼吸窘迫癥候群、腿不寧癥候群、視網膜自體免疫、腹膜后纖維化、雷諾氏癥候群、風濕性疾病、風濕熱、風濕病、類風濕性關節炎、類風濕性脊椎炎、風疫病毒感染、塞氏癥候群(Sampter’s syndrome)、類肉瘤病、血吸蟲病、施密特癥候群(Schmidt syndrome)、SCID 及埃-巴二氏病毒相關疾病(Epstein-Barr virus-associateddisease)、鞏膜、鞏膜炎、指硬皮病、硬皮病(包括全身性硬皮病)、硬化性膽管炎、播散性硬化；硬化，諸如全身性硬化；感覺神經性聽力喪失、血清反應陰性脊椎關節炎、席漢氏癥候群(Sheehan’s syndrome)、夏爾曼氏癥候群(Shulman’ s syndrome)、娃肺病、休格連氏癥候群、精子及睪丸自體免疫、蝶竇炎、斯-約二氏癥候群(Stevens-Johnson syndrome)、僵人(stiff-man/stiff-person)癥候群、亞急性細菌性心內膜炎(SBE)、亞急性皮膚紅斑狼瘡、突發性聽力喪失、蘇薩克氏癥候群(Susac’s syndrome)、西登哈姆氏舞蹈病(Sydenham’schorea)、交感神經性眼炎、全身性紅斑狼瘡(SLE) (systemic lupus erythematosus/systemic lupus erythematodes)(例如皮膚SLE)、全身性壞死性血管炎及ANCA相關血管炎，諸如徹奇-斯全司血管炎或癥候群(CSS);脊髓癆、高安氏動脈炎、毛細血管擴張、顳動脈炎/巨細胞性動脈炎、血栓閉塞性脈管炎；血小板減少癥(例如如由心肌梗塞患者所顯現)，包括血栓性血小板減少性紫癜(TTP)，及自體免疫或免疫介導之血小板減少癥，諸如特發性血小板減少性紫癜(ITP)，包括慢性或急性ITP ;血小板減少性紫癜(TTP)、甲狀腺中毒癥、組織損傷、托-享二氏癥候群(Tolosa-Hunt syndrome)、中毒性表皮壞死溶解、中毒性休克癥候群、輸血反應、嬰兒期短暫性低Y球蛋白血癥、橫貫性脊髓炎(transversemyelitis/traverse myelitis)、熱帶肺性嗜伊紅血球增多、結核病、潰瘍性結腸炎、未分化型結締組織病(UCTD)、蕁麻疹(例如慢性過敏性蕁麻疹及慢性特發性蕁麻疹，包括慢性自體免疫蕁麻疹)、葡萄膜炎(例如前葡萄膜炎)、葡萄膜視網膜炎(uveoretinitis)、瓣膜炎、血管功能障礙、血管炎、脊椎關節炎、水皰性皮膚病、白斑病、韋格納氏肉芽腫病(現稱作伴有多血管炎之肉芽腫病(GPA))、維斯科特-奧爾德里奇癥候群(Wiskott-Aldrichsyndome)或X性聯高IgM癥候群。
            
[0068]在一個實施例中，治療發炎病癥之方法可包含投與抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。在另一實施例中，該化合物為抗體、抗體片段、肽、糖苷生物堿、反義核酸、核糖核酸酶、類視黃素、高親和性多聚體、小分子或其任何組合。在另一實施例中，該化合物為抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體。在一個實施例中，個體患有由T細胞介導之發炎病癥。
            
[0069]在另一實施例中，發炎病癥為風濕性疾病(例如類風濕性關節炎、骨關節炎、牛皮癬性關節炎)、脊椎關節病(例如僵直性脊椎炎、反應性關節炎、萊特爾氏癥候群)、結晶性關節病(例如痛風、假性痛風、焦磷酸鈣沈積病)、多發性硬化癥、萊姆病、風濕性多肌痛；結締組織疾病(例如全身性紅斑狼瘡、全身性硬化、多發性肌炎、皮肌炎、休格連氏癥候群)；血管炎病(例如結節性多動脈炎、韋格納氏肉芽腫病、徹奇-斯全司癥候群)；發炎病狀，包括創傷或缺血之后果、類肉瘤病；血管疾病，包括動脈粥樣硬化性血管疾病、動脈粥樣硬化及血管阻塞性疾病(例如動脈粥樣硬化、缺血性心臟病、心肌梗塞、中風、周邊血管疾病)、血管支架再狹窄；眼部疾病，包括葡萄膜炎、角膜病、虹膜炎、虹膜睫狀體炎、白內障；酸逆流/胃灼熱、痤瘡、尋常痤瘡、過敏及敏感、阿茲海默氏病、哮喘、動脈粥樣硬化及血管阻塞性疾病(例如動脈粥樣硬化、缺血性心臟病、心肌梗塞、中風、周邊血管疾病)及血管支架再狹窄、自體免疫疾病、支氣管炎、癌癥、心臟炎、白內障、乳糜瀉、慢性疼痛、慢性前列腺炎、肝硬化、結腸炎、結締組織病(例如全身性紅斑狼瘡、全身性硬化、多發性肌炎、皮肌炎、休格連氏癥候群)、角膜病、克羅恩氏病、結晶性關節病(例如痛風、假性痛風、焦磷酸鈣沈積病)、癡呆、皮炎、糖尿病、干眼癥、濕疹、水腫、氣腫、肌肉纖維疼痛、胃腸炎、齒齦炎、絲球體腎炎、心臟病、肝炎、高血壓、過敏、發炎性腸病；發炎病狀，包括創傷或缺血之后果；胰島素抗性、間質性膀胱炎、虹膜睫狀體炎、虹膜炎、關節疼痛/關節炎/類風濕性關節炎、萊姆病、代謝癥候群(癥候群X)、多發性硬化癥、肌炎、腎炎、肥胖癥；眼部疾病，包括葡萄膜炎；骨質減少、骨質疏松癥、帕金森氏癥(Parkinson’s Disease)、骨盆發炎性疾病、牙周病、多動脈炎、多軟骨炎、風濕性多肌痛、牛皮癬、再灌注損傷、風濕性關節炎、風濕性疾病(例如類風濕性關節炎、骨關節炎、牛皮癬性關節炎)、類風濕性關節炎、類肉瘤病、硬皮病、竇炎、休格連氏癥候群、結腸痙攣、脊椎關節病(例如僵直性脊椎炎、反應性關節炎、萊特爾氏癥候群)、全身性念珠菌病、腱炎、移植排斥反應、UT1、陰道炎；血管疾病，包括動脈粥樣硬化性血管疾病；血管炎病(例如結節性多動脈炎、韋格納氏肉芽腫病、徹奇-斯全司癥候群)及血管炎。
            
`[0070]在另一實施例中，該化合物可為抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體。在一個實施例中，抗體可為嵌合、人類化、抗個體基因型、單鏈、雙功能或共特異性抗體。在一個實施例中，抗體可包含氨基酸序列SEQID NO: 1、3或5之VL氨基酸序列。在一個實施例中，SEQ ID N0:3 之殘基 3、4、9、24、32、41、47、50、55、71 及 74 可分別為 Q、L、S、R、A、G、L、D、E、F及A。在一個實施例中，抗體可包含氨基酸序列SEQ ID NO: 2、4或6之VH氨基酸序列。在另一實施例中，SEQ ID N0:3之殘基3、4、9、24、32、41、47、50、55、71及74可分別為 R、M、F、W、Y、A、F、Y、Q、Y&T。
            
[0071 ] 在一個實施例中，抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體可包含對應于SEQ ID NO:1之殘基24至34的輕鏈CDRl氨基酸序列；對應于SEQ ID NO:1之殘基50至56的輕鏈⑶R2氨基酸序列；對應于SEQ ID NO:1之殘基89至97的輕鏈⑶R3氨基酸序列；對應于SEQ ID NO:2之殘基31至35的重鏈CDRl氨基酸序列；對應于SEQ ID N0:2之殘基50至65的重鏈⑶R2氨基酸序列；或對應于SEQ ID NO: 2之殘基99至112的重鏈⑶R3氨基酸序列。
            
[0072]在一個實施例中，抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體可包含對應于SEQ ID NO: 3之殘基24至34的輕鏈CDRl氨基酸序列；對應于SEQ ID NO: 3之殘基50至56的輕鏈⑶R2氨基酸序列；對應于SEQ ID NO: 3之殘基89至97的輕鏈⑶R3氨基酸序列；對應于SEQ ID NO:4之殘基31至35的重鏈CDRl氨基酸序列；對應于SEQ ID N0:4之殘基50至66的重鏈⑶R2氨基酸序列；或對應于SEQ ID N0:4之殘基99至113的重鏈⑶R3氨
            
基酸序列。
            
[0073]在一個實施例中，抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體可包含分別包含氨基酸序列SEQ ID NO:1及SEQ ID NO:2，分別包含氨基酸序列SEQ ID N0:3及SEQ IDNO:4，或分別包含氨基酸序列SEQ ID N0:5及6的VL及VH序列。
            
[0074]在一個實施例中，用于本發明治療方法中之抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體可包含如下CDR區:大致對應于SEQ ID NO:1之殘基24至34的輕鏈CDRl氨基酸序列；大致對應于SEQ ID NO:1之殘基50至56的輕鏈⑶R2氨基酸序列；大致對應于SEQ ID NO:1之殘基89至97的輕鏈CDR3氨基酸序列；大致對應于SEQ ID NO: 2之殘基31至35的重鏈CDRl氨基酸序列；大致對應于SEQ ID NO: 2之殘基50至65的重鏈CDR2氨基酸序列；或大致對應于SEQ ID NO: 2之殘基99至112的重鏈⑶R3氨基酸序列。
            
[0075]在一個實施例中，用于本發明治療方法中之抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體可包含如下CDR區:大致對應于SEQ ID NO: 3之殘基24至34的輕鏈CDRl氨基酸序列；大致對應于SEQ ID NO: 3之殘基50至56的輕鏈⑶R2氨基酸序列；大致對應于SEQ ID NO: 3之殘基89至97的輕鏈CDR3氨基酸序列；大致對應于SEQ ID N0:4之殘基31至35的重鏈CDRl氨基酸序列；大致對應于SEQ ID NO: 4之殘基50至66的重鏈CDR2氨基酸序列；或大致對應于SEQ ID N0:4之殘基99至113的重鏈⑶R3氨基酸序列。
            
[0076]在一個實施例中，用于 本發明治療方法中之抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體可包含基本上由SEQ ID NO:1之殘基24至34組成的輕鏈CDRl氨基酸序列；基本上由SEQ ID NO:1之殘基50至56組成的輕鏈⑶R2氨基酸序列；基本上由SEQ IDNO:1之殘基89至97組成的輕鏈CDR3氨基酸序列；基本上由SEQ ID NO: 2之殘基31至35組成的重鏈⑶Rl氨基酸序列；基本上由SEQ ID NO:2之殘基50至65組成的重鏈⑶R2氨基酸序列；或基本上由SEQ ID N0:2之殘基99至112組成的重鏈⑶R3氨基酸序列。
            
[0077]在一個實施例中，用于本發明治療方法中之抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體可包含如下⑶R區:基本上由SEQ ID NO:3之殘基24至34組成的輕鏈⑶Rl氨基酸序列；基本上由SEQ ID NO: 3之殘基50至56組成的輕鏈⑶R2氨基酸序列；基本上由SEQ ID N0:3之殘基89至97組成的輕鏈CDR3氨基酸序列；基本上由SEQ ID NO:4之殘基31至35組成的重鏈⑶Rl氨基酸序列；基本上由SEQ ID N0:4之殘基50至66組成的重鏈⑶R2氨基酸序列；或基本上由SEQ ID N0:4之殘基99至113組成的重鏈⑶R3氨基酸序列。
            
[0078]在一個實施例中，用于本發明治療方法中之抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體可結合氨基酸序列SEQ ID NO: 7、8、9或10內之抗原決定基。在一個實施例中，抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體可在由至少一個選自由以下組成之群的氨基酸殘基所界定之區域內結合KIR2DL1:105、106、107、108、109、110、111、127、129、130、131、132、133、134、135、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、181及192。在一個實施例中，抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體可在由至少一個選自由以下組成之群的氨基酸殘基所界定之區域內結合KIR2DL1及KIR2DL2/3:105、106、107、108、109、I10、I11、127、129、130、131、132、133、134、135、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、181 及 192。
            
[0079]在一個實施例中，用于本發明治療方法中之抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體或其抗體片段可直接或間接結合至標記、細胞毒性劑、治療劑或免疫抑制劑。在一個實施例中，標記可為化學發光標記、順磁性標記、MRI對比劑、熒光標記、生物發光標記或放射性標記。在一個實施例中，順磁性標記可為鋁、錳、鉬、氧、鑭、鎦、鈧、釔或鎵。在一個實施例中，細胞毒性劑可為抑制DNA、RNA或蛋白質合成之部分、放射性核種或核糖體抑制蛋白。在一個實施例中，細胞毒性劑可為212B1、m1、188Re、9°Y、長春地辛(vindesine)、甲胺喋呤(methotrexate)、阿霉素(adriamycin)、順鉬(cisplatin)、商陸抗病毒蛋白(pokeweed antiviral protein)、假單胞菌(Pseudomonas)外毒素A、蓖麻毒素、白喉(diphtheria)毒素、蓖麻毒素A鏈或細胞毒性磷脂酶。
            
[0080]在一個實施例中，用于本發明治療方法中之抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2或抗-KIR2DL3抗體阻斷或中和NK抑制作用。在一個實施例中，抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2或抗-KIR2DL3抗體可結合至KIR2DL1、KIR2DL2或KIR2DL3中之至少一者且中和KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3介導之對NK細胞之細胞毒性的抑制作用。在一個實施例中，抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2或抗-KIR2DL3抗體之中和可包含使得NK細胞介導之NK標靶細胞特異性溶解增加至少約20%。
            
[0081]在一個實施例中，用于本發明治療方法中之抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2或抗-KIR2DL3抗體可與單株抗體1-7F9、DF200及/或NKVSFl競爭結合相同抗原決定子區。在一個實施例中，用于本發明治療方法中之抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2或抗-KIR2DL3抗體可結合至NK細胞表 面上之至少兩種抑制性KIR受體。在一個實施例中，用于本發明治療方法中之抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2或抗-KIR2DL3抗體可結合人類KIR2DL受體之共同抗原決定子區。在一個實施例中，用于本發明治療方法中之抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2或抗-KIR2DL3抗體可結合至KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3受體。在一個實施例中，用于本發明治療方法中之抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2或抗-KIR2DL3抗體對KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3之親和力為至少約IO4至約IOkiM'在一個實施例中，用于本發明治療方法中之抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2 或抗-KIR2DL3 抗體對 KIR2DL1、KIR2DL2 及 / 或 KIR2DL3 之親和力可為至少約IO7至約IO9M'在一個實施例中，用于本發明治療方法中之抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2或抗-KIR2DL3抗體結合KIR之解離常數可小于約ΙΟΟηΜ。在一個實施例中，抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2 或抗-KIR2DL3 抗體可與 KIR2DL1 加上 2DL2/3、3DL1 加上 3DL2、2DL1 (及2DL2/3)加上2DS4，以及2DL1 (及2DL2/3)交叉反應，但不與2D24交叉反應。在一個實施例中，抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2 或抗-KIR2DL3 抗體可為 DF200、1-7F9 或 NKVSFl抗體。
            
[0082]在一個實施例中，用于本發明治療方法中之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物可以單療法形式投與。在一個實施例中，用于本發明治療方法中之抑制KIR2DLUKIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物可與第二治療劑組合投與。在一個實施例中，該第二治療劑可為減輕炎癥之藥劑。在一個實施例中，該第二治療劑可為小分子化學劑。在一個實施例中，第二治療劑可為DMARD，視情況為抗-TNFa抗體、小分子酪氨酸激酶抑制劑或甲氨喋呤(MTX)。在一個實施例中，第二治療劑可為除具有IgGl或IgG3同型之抗體以外的藥劑。
            
[0083]在一個實施例中，用于本發明治療方法中之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3之化合物可為能夠阻斷或中和由KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3介導之NK抑制作用且從而增強NK細胞針對以其它方式阻斷之標靶細胞的活性之抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體。在一個實施例中，抗體可為可結合KIR2DL1及KIR2DL2/3之抗-KIR抗體。在一個實施例中，抗-KIR抗體可與1-7F9競爭結合至KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3。
            
[0084]在一個實施例中，抗體可為1-7F9。在一個實施例中，抗體可包含1-7F9之VL域及VH域。在一個實施例中，抗體可包含1-7F9之VL⑶R及VH⑶R。在一個實施例中，抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體可以醫藥學上可接受之組合物形式投與，該組合物可包含有效量之抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體。在一個實施例中，該組合物可不含任何其它醫藥活性劑。
            
[0085]在一個實施例中，抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體可以一定量投與以使得NK細胞上之KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3實質上完全飽和達至少約I周之時段。在一個實施例中，抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體可以一定量投與以使得NK細胞上之KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3實質上完全飽和達至少約2周之時段。在一個實施例中，抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體可以一定量投與以使得NK細胞上之KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3實質上完全飽和達至少約I個月之時段。在一個實施例中，抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體可以約每2周一次之給藥頻率多次投與。在一個實施例中，抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體可以約每I個月一次之給藥頻率多次投與。在一個實施例中，抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體可以約每2個月一次或每2個月以上之時段一次之給藥頻率多次投與。
            
 [0086]在一個實施例中，本發明提供一種治療自體免疫或發炎病癥之組合物，其可包含抗-KIR2DL1抗體及視情況選用之另一活性劑。在另一實施例中，組合物可包含抗-KIR2DL2抗體。在另一實施例中，用于本發明中之組合物可包含抗-KIR2DL3抗體及視情況選用之另一活性劑。在另一實施例中，組合物可包含抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體及視情況選用之另一活性劑。
            
[0087]在一個實施例中，用于治療自體免疫病癥之組合物可包含有效量之抗-KIR2DL1抗體。在一個實施例中，本發明之用于治療自體免疫病癥之組合物可包含有效量之抗-KIR2DL2抗體。在一個實施例中，本發明之用于治療自體免疫病癥之組合物可包含投與有效量之抗-KIR2DL3抗體。在另一實施例中，用于治療自體免疫病癥之組合物可包含投與有效量之抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體。
            
[0088]在一個實施例中，本發明之用于治療發炎病癥之組合物可包含抗-KIR2DL1抗體。在一個實施例中，本發明之用于治療發炎病癥之組合物可包含抗-KIR2DL2抗體。在一個實施例中，本發明之用于治療發炎病癥之組合物可包含抗-KIR2DL3抗體。在另一實施例中，本發明之用于治療發炎病癥之組合物可包含抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體。
            
[0089]在一個實施例中，本發明提供一種制備抗體之方法，其包含(a)用KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽使動物免疫；(b)取得該動物之脾臟且制備單細胞懸浮液；(c)使脾細胞與骨髓瘤細胞融合；(d)在融合瘤選擇培養基中培養融合后細胞；(e)培養所得融合瘤；(f)針對特異性抗體產生進行篩選 '及(g)選擇產生所需抗體之融合瘤。
            
[0090]在一個實施例中，本發明提供一種制備用于治療發炎或自體免疫病癥之抗體的方法，其包含(a)用包含KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之免疫原使非人類哺乳動物免疫；(b)選擇來自該免疫之哺乳動物的抗體，其中該等抗體結合該KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽；及(c)選擇(b)中增強NK細胞對T細胞之消除作用的抗體。
            
[0091 ] 在一個實施例中，本發明提供一種制備用于治療發炎或自體免疫病癥之抗體的方法，其包含(a)藉由噬菌體呈現技術提供抗體庫；(b)庫，其中該等抗體結合該KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽；及(c)選擇(b)中增強NK細胞對T細胞之消除作用的抗體。
            
[0092]在另一實施例中，上述各種方法中之任一者可進一步視情況藉由應用用一或多種其它治療劑(例如小分子藥劑、DMARD (較佳為不為主要作用方式可為誘導ADCC之抗體))之治療而改良。
            
[0093]在一個實施例中，本發明提供一種治療自體免疫病癥之方法，其可包含投與有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。在另一實施例中，治療發炎病癥之方法可包含投與有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。在另一實施例中，消除或減少與疾病病狀有關之T細胞數目的方法可包含在表現KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之細胞存在下使該等T細胞與抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物接觸。在一個實施例中，表現KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之細胞為NK細胞。在一個實施例中，其系離體達成。在一個實施例中，其在活體內達成。在一個實施例中，T細胞包括促發炎 、活化及/或增殖性T細胞、CD4+T細胞、浸潤性T細胞及/或表現HLA-CW3及/或HLA-CW4之T細胞中之一或多者。
            
[0094]在另一實施例中，消除或減少與發炎病癥病理有關之T細胞數目的方法可包含投與患有發炎病癥之個體可有效減少該等T細胞數目之量的抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。在另一實施例中，消除或減少與自體免疫病癥病理有關之T細胞數目的方法可包含投與患有自體免疫病癥之個體可有效減少該等T細胞數目之量的抑制KIR2DLUKIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。在一個實施例中，T細胞包含活化及/或增殖性T細胞、⑶4+T細胞、促發炎T細胞及/或表現HLA-CW3及/或HLA-cw4之T細胞。在一個實施例中，T細胞包括以下一或多者:循環中之T細胞；患病或發炎組織中所包含之T細胞；浸潤性T細胞；已浸潤于疾病組織中之T細胞；滑膜關節組織或滑液中所包含之T細胞；或中樞神經系統、結腸或皮膚組織中所包含之T細胞。在一個實施例中，個體患有至少部分由該等T細胞介導之疾病。
            
[0095]在另一實施例中，活體內消除或減少與發炎或自體免疫病癥病理有關之活化及/或增殖性T細胞數目的方法可包含投與患有發炎或自體免疫病癥之個體可有效減少該等T細胞數目之量的抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。在另一實施例中，消除或減少與發炎或自體免疫病癥病理有關之CD4+T細胞數目的方法可包含投與患有發炎或自體免疫病癥之個體可有效減少該等T細胞數目之量的抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。在另一實施例中，消除或減少促發炎T細胞數目的方法可包含投與患有發炎或自體免疫病癥之個體可有效減少該等T細胞數目之量的抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。在一個實施例中，該疾病至少部分由該等T細胞介導。
            
[0096]在另一實施例中，消除或減少浸潤性T細胞數目的方法可包含投與患有發炎或自體免疫病癥之個體可有效減少該等T細胞數目之量的抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。在一個實施例中，該疾病至少部分由該等T細胞介導。在一個實施例中，浸潤性T細胞包括以下一或多者:已浸潤于疾病組織中之細胞、已浸潤于滑膜關節組織或滑液中之細胞，或已浸潤于中樞神經系統、結腸或皮膚組織中之細胞。
            
[0097]在另一實施例中，消除或減少表現HLA-cw3及/或HLA_cw4之T細胞數目的方法可包含投與患有發炎或自體免疫病癥之個體可有效減少該等T細胞數目之量的抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。在一個實施例中，該等T細胞至少部分介導該病癥。
            
[0098]在另一實施例中，治療發炎病癥之方法可包含:(a)確定個體是否患有發炎或自體免疫病癥；及(b)若該個體患有發炎或自體免疫病癥，則用有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物治療該個體。
            
[0099]在另一實施例中，治療自體免疫病癥之方法可包含:(a)確定個體是否患有發炎或自體免疫病癥；及(b)若該個體患有發炎或自體免疫病癥，則用有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物治療該個體。
            
[0100]在另一實施例中，治療發炎病癥之方法可包含:(a)確定個體是否患有至少部分由T細胞介導之發炎病癥，及(b)若該個體患有至少部分由該等T細胞介導之發炎病癥，則用有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物治療該個體。在一個實施例中，T細胞包括以下一或多者:促發炎、活化及/或增殖性T細胞、循環中或患病或發炎組織中之T細胞、⑶4+T細胞、浸潤性T細胞及/或表現HLA-CW3及/或HLA-cw4之T細胞。
            
[0101]在另一實施例中，`治療自體免疫病癥之方法可包含:(a)確定個體是否患有至少部分由T細胞介導之自體免疫病癥；及(b)若該個體患有至少部分由該等T細胞介導之自體免疫病癥，則用有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物治療該個體。在一個實施例中，T細胞包括以下一或多者:促發炎、活化及/或增殖性T細胞、循環中之T細胞或患病或發炎組織中之T細胞、⑶4+T細胞、浸潤性T細胞及/或表現HLA-CW3及/或HLA-cw4之T細胞。
            
[0102]在另一實施例中，治療個體之發炎疾病的方法可包含:(a)評估個體之發炎疾病之存在、階段及/或進展；及(b)投與該個體有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。在另一實施例中，治療個體之自體免疫疾病的方法可包含:(a)評估個體之自體免疫疾病之存在、階段及/或進展；及(b)投與該個體有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。在一個實施例中，該方法可包含評估個體之疾病的存在、階段及/或進展，其可包含分析自體抗體、CRP、任何蛋白水解酶、發炎介體或進行性炎癥之標記的含量。在一個實施例中，確定該個體適用于用抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物治療，投與該個體有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。在另一實施例中，治療個體之發炎疾病的方法可包含:(a)確定該個體是否確診有發炎疾病；及(b)若該個體確診有發炎疾病，則投與該患者有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。在另一實施例中，治療個體之自體免疫疾病的方法可包含:(a)確定該個體是否確診有自體免疫疾病；及(b)若該個體確診有自體免疫疾病，則投與該患者有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。在另一實施例中，治療個體之發炎疾病的方法可包含(a)確定該個體是否正經歷發炎疾病之發作、危象、惡化或突發；及(b)若該個體經歷發炎疾病之發作、危象、惡化或突發，則投與該個體有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。在另一實施例中，治療個體之自體免疫疾病的方法可包含(a)確定該個體是否正經歷自體免疫疾病之發作、危象、惡化或突發；及(b)若該個體經歷自體免疫疾病之發作、危象、惡化或突發，則投與該個體有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。在另一實施例中，治療個體之發炎疾病的方法可包含(a)確定該個體是否患有特征在于存在T細胞之發炎疾病 '及(b)若該個體患有特征在于存在該等T細胞之發炎疾病，則投與該患者有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。在另一實施例中，治療個體之自體免疫疾病的方法可包含(a)確定該個體是否患有特征在于存在T細胞之自體免疫疾病；及(b)若該個體患有特征在于存在該等T細胞之自體免疫疾病，則投與該患者有效量之抑制KIR2DLUKIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。
            
[0103]在一個實施例中，T細胞可為活化及/或增殖性T細胞、⑶4+T細胞、促發炎T細胞、浸潤性T細胞及/或表現HLA-CW3及/或HLA-CW4之T細胞。
            
[0104]在一個實施例中，本發明提供治療正經歷發炎疾病之發作、危象、惡化或突發之個體的方法，其可包含投與該個體有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。在一個實 施例中，該個體確診有發炎疾病。在另一實施例中，治療正經歷自體免疫疾病之發作、危象、惡化或突發之個體的方法可包含投與該個體有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。在一個實施例中，該個體患有自體免疫發炎疾病。在另一實施例中，治療個體之方法可包含:(a)確定個體是否患有發炎或自體免疫病癥；及(b)若該個體患有發炎或自體免疫病癥，則用有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物治療該個體。在另一實施例中，治療個體之方法可包含:(a)確定個體是否患有至少部分由T細胞介導之發炎或自體免疫病癥；及(b)若該個體患有至少部分由該等T細胞介導之發炎或自體免疫病癥，則用有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物治療該個體。在另一實施例中，治療個體之方法可包含:(a)評估個體之發炎或自體免疫疾病之存在、階段及/或進展；及(b)投與該個體有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。在另一實施例中，治療個體之方法可包含:(a)確定該個體是否確診有發炎或自體免疫疾病 '及(b)若該個體確診有發炎或自體免疫疾病，則投與該患者有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。
            
[0105]在另一實施例中，治療個體之方法可包含:(a)確定該個體是否正經歷發炎或自體免疫疾病之發作、危象、惡化或突發；及(b)若該個體經歷發炎或自體免疫疾病之發作、危象、惡化或突發，則投與該個體有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。在一個實施例中，該化合物為抗體、抗體片段、肽、糖苷生物堿、反義核酸、核糖核酸酶、類視黃素、高親和性多聚體、小分子或其任何組合。在一個實施例中，個體患有由T細胞介導之發炎或自體免疫病癥。在一個實施例中，自體免疫病癥為后天免疫缺乏癥候群(AIDS)、后天脾萎縮、急性前葡萄膜炎、急性播散性腦脊髓炎(ADEM)、急性痛風性關節炎、急性壞死性出血性腦白質炎、急性或慢性竇炎、急性化膿性腦膜炎(或其它中樞神經系統發炎病癥)、急性嚴重炎癥、艾迪森氏病、腎上腺炎、成人發作型糖尿病(第II型糖尿病)、成人發作型特發性副甲狀腺低能癥(AOIH)、無Y球蛋白血癥、顆粒球缺乏癥、血管炎病(包括血管炎(包括大血管血管炎(包括風濕性多肌痛及巨細胞性(高安氏)關節炎))、過敏病狀、過敏性接觸性皮炎、過敏性皮炎、過敏性肉芽腫性血管炎、過敏病癥、過敏性神經炎、過敏反應、斑形脫發、全禿、阿爾波特氏癥候群、肺泡炎(例如過敏性肺泡炎及纖維化肺泡炎)、阿茲海默氏病、淀粉樣變性、肌萎縮性側索硬化(ALS ;葛雷克氏病)、嗜伊紅血球相關病癥(例如嗜伊紅血球增多)、全身性過敏反應、僵直性脊椎炎、血管擴張、抗體介導之腎炎、抗-GBM/抗-TBM腎炎、抗原-抗體復合物介導之疾病、抗絲球體基底膜病、抗-磷脂抗體癥候群、抗磷脂癥候群(APS)、口瘡、口瘡性口炎、再生不能性貧血、心律不整、動脈硬化、動脈硬化病癥、關節炎(例如類風濕性關節炎，諸如急性關節炎、慢性類風濕性關節炎)、慢性漸進性關節炎、變形性關節炎、蛔蟲病、曲霉腫(或含有嗜伊紅血球之肉芽腫)、曲菌病、無精液癥、哮喘(例如支氣管哮喘及自體免疫哮喘)、共濟失調毛細管擴張癥、共濟失調硬化、動脈粥樣硬化、自閉癥、自體免疫血管性水腫、自體免疫再生不能性貧血、自體免疫萎縮性胃炎、自體免疫糖尿病、睪丸及卵巢之自體免疫疾病(包括自體免疫睪丸炎及卵巢炎)、與膠原病有關之自體免疫病癥、自體免疫自主神經障礙、自體免疫耳部疾病(例如自體免疫內耳疾病(AGED))、自體免疫內分泌疾病(包括甲狀腺炎，諸如自體免疫甲狀腺炎)、自體免疫腸病癥候群、自體免疫性腺衰竭、自體免疫聽力喪失、自體免疫溶血、自體免疫肝炎、自體免疫肝臟病癥、自體免疫高脂質血癥、自體免疫免疫缺乏癥、自體免疫內耳疾病(AIED)、自體免疫心肌炎、自體免疫嗜中性球減少癥、自體免疫胰臟炎、自體免疫多內分泌病、第I型自體免疫多腺體癥候群、自體免疫視網膜病、自體免疫血小板減少性紫癜(ATP)、自體免疫甲狀腺病、自體免疫蕁麻疹、自體免疫介導之胃腸疾病、軸突及神經元神經病、巴婁病、白塞氏病、良性家族性及缺血再灌注損傷、良性淋巴球性血管炎、伯格氏病(IgA腎病)、養鳥者肺、失明、伯克氏病、阻塞性細支氣管炎(非移植)伴有NSIP、支氣管炎、支氣管肺炎曲菌病、布魯頓氏癥候群、大皰性類天皰瘡、卡普蘭氏癥候群、心肌病、心血管缺血、卡斯曼氏癥候群、乳糜瀉、脂肪便癥(麩質性腸病)、小腦退化、大腦缺血及伴有血管形成之疾病、恰加斯氏病、通道病(例如癲癇癥)、CNS通道病、脈絡膜視網膜炎、脈絡膜炎、自體免疫血液學病癥、慢性活動性肝炎或自體免疫慢性活動性肝炎、慢性接觸性皮炎、慢性嗜伊紅血球肺炎、慢性疲勞癥候群、慢性肝炎、慢性過敏性肺炎、慢性發炎性關節炎、慢性發炎性髓鞘脫失多神經病(CIDP)、慢性難治炎癥 、慢性黏膜與皮膚性念珠菌病、慢性神經病(例如IgM多神經病或IgM介導之神經病)、慢性阻塞性氣管疾病、慢性肺部發炎疾病、慢性復發性多灶性骨髓炎(CRM0)、慢性甲狀腺炎(橋本氏甲狀腺炎)或亞急性甲狀腺炎、徹奇-斯全司癥候群、瘢痕性類天皰瘡/良性黏膜類天皰瘡、CNS發炎病癥、CNS血管炎、腹腔病、柯剛氏癥侯群、冷凝集素病、息肉狀結腸炎、結腸炎(諸如潰瘍性結腸炎、膠原性結腸炎)、涉及T細胞浸潤及慢性發炎反應之病狀、先天性心臟傳導阻滯、先天性風疹感染、庫姆氏陽性貧血、冠狀動脈疾病、科沙奇病毒性心肌炎、CREST癥候群(鈣質沉著、雷諾氏現象)、克羅恩氏病、冷球蛋白血癥、庫欣氏癥候群、睫狀體炎(例如慢性睫狀體炎、異時性睫狀體炎、虹膜睫狀體炎或福斯氏睫狀體炎)、囊腫性纖維化、細胞激素誘發之毒性、聾癥、退化性關節炎、髓鞘脫失疾病(例如自體免疫髓鞘脫失疾病)、髓鞘脫失神經病、登革熱、皰疹樣皮炎及異位性皮炎、皮炎(包括接觸性皮炎)、皮肌炎、具有急性發炎組分之皮膚病、德維克氏病(視神經脊髓炎)、糖尿病性大動脈病癥、糖尿病性腎病、糖尿病性視網膜病、戴-布二氏貧血、彌漫性間質性肺纖維化、擴張型心肌病、盤狀狼瘡、涉及白血球滲出之疾病、卓斯勒癥候群、杜普伊特倫氏攣縮、埃可病毒感染、濕疹(包括過敏性或異位性濕疹)、腦炎(諸如羅氏腦炎及邊緣葉及/或腦干腦炎)、腦脊髓炎(例如過敏性腦脊髓炎及實驗性過敏性腦脊髓炎(EAE))、動脈內膜增生、心內膜炎、內分泌性眼病、子宮內膜異位癥、心內膜心肌纖維化、晶狀體過敏性眼內炎、眼內炎、過敏性腸炎、嗜伊紅血球增多-肌痛癥候群、嗜伊紅血球性筋膜炎、流行性角膜結膜炎、后天性大皰性表皮松懈(EBA)、鞏膜外層、鞏膜外層炎、埃-巴二氏病毒感染、持久性隆起性紅斑、多形紅斑、麻風結節性紅斑、結節性紅斑、胎兒紅血球母細胞增多癥、食道運動功能障礙、原發性混合型冷球蛋白血癥、篩骨、伊文氏癥候群、實驗性過敏性腦脊髓炎(EAE)、因子VIII缺乏癥、農民肺、風濕熱、費爾提氏癥候群、肌肉纖維疼痛、纖維化肺泡炎、絲蟲病、局部區段性絲球體硬化癥(FSGS)、食物中毒、額葉萎縮、胃萎縮、巨細胞性動脈炎(顳動脈炎)、巨細胞性肝炎、巨細胞性多肌痛、絲球體腎炎、伴有及不伴有腎病癥候群之絲球體腎炎(GN)(諸如慢性或急性絲球體腎炎(例如原發性GN))、古德帕斯徹氏癥候群、痛風性關節炎、顆粒球輸注相關癥候群、肉芽腫病(包括淋巴瘤樣肉芽腫病)、伴有多血管炎之肉芽腫病(GPA)、肉芽腫性葡萄膜炎、格雷氏病、古立安-白瑞癥候群、點狀牛皮癬、陣發性血紅素尿、黑-里二氏病、橋本氏病、橋本氏腦炎、橋本氏甲狀腺炎、血色病、溶血性貧血或免疫性溶血性貧血(包括自體免疫溶血性貧血(AIHA))、溶血性貧血、A型血友病、亨-舍二氏紫癜、妊娠皰疹、人類免疫缺乏病毒(HIV)感染、痛覺過敏、低Y球蛋白血癥、性腺低能癥、副甲狀腺低能癥、特發性尿崩癥、特發性面癱、特發性甲狀腺功能低下、特發性IgA腎病、特發性膜性GN或特發性膜性腎病、特發性腎病癥候群、特發性肺纖維化、特發性口炎性腹瀉、特發性血小板減少性紫癜(ITP)、IgA腎病、IgE介導之疾病(例如全身性過敏反應以及過敏性及異位性鼻炎)、IgG4相關硬化性疾病、局部回腸炎、免疫復合物腎炎、與由細胞激素及T-淋巴球介導之急性及遲發型過敏癥有關之免疫反應、免疫介導之GN、免疫調節性脂蛋白(包括成人或急性呼吸窘迫癥候群(ARDS))、包涵體肌炎、感染性關節炎、由抗精原細胞抗體所致之不孕癥、全部或部分葡萄膜炎癥、發炎性腸病(IBD)、發炎性過度增殖性皮膚疾病、發炎性肌病、胰島素依賴型糖尿病(第I型)、胰島炎、間質性膀胱炎、間質性肺病、間質肺纖維化、虹膜炎、缺血再灌注病癥、關節炎癥、青少年關節炎、青少年皮肌炎、青少年糖尿病、青少年發作型(第I型)`糖尿病(包括兒童胰島素依賴型糖尿病(IDDM))、青少年發作型類風濕性關節炎、川崎氏癥候群、干燥性角膜結膜炎、錐蟲病、藍伯-伊頓癥候群、利什曼體病、麻風病、白血球減少癥、白血球黏附缺乏癥、白血球破碎性血管炎、白血球減少癥、扁平苔癬、硬化性苔癬、木質性結膜炎、線性IgA皮膚病、線性IgA疾病(LAD)、呂弗勒氏癥候群、類狼瘡性肝炎、狼瘡(包括腎炎、大腦炎、兒童、非腎、腎外、盤狀、脫發)、狼瘡(SLE)、播散性紅斑狼瘡、萊姆關節炎、萊姆病、淋巴間質性肺炎、瘧疾、男性及女性自體免疫不孕癥、上頜骨病、中血管血管炎(包括川崎氏病及結節性多動脈炎)、膜狀增生性或膜增生性GN(MPGN)(包括第I型及第II型)及快速進行性GN、膜性GN(膜性腎病)、美尼爾氏病、腦膜炎、顯微性結腸炎、顯微性多血管炎、偏頭痛、微小腎病變、混合型結締組織病(MCTD)、感染性單核細胞增多癥、莫倫氏潰瘍、穆-哈二氏病、多灶性運動神經病、多發性內分泌衰竭、多器官損傷癥候群(諸如繼發于敗血癥、創傷或出血之多器官損傷癥候群)、多器官損傷癥候群、多發性硬化癥(MS)(諸如脊髓-眼MS)、多發性硬化癥、流行性腮腺炎、肌肉病癥、重癥肌無力(諸如胸腺瘤相關重癥肌無力)、重癥肌無力、心肌炎、肌炎、發作性睡病、壞死性小腸結腸炎及透壁性結腸炎，及自體免疫發炎性腸病；壞死性、皮膚或過敏性血管炎；新生兒狼瘡癥候群(NLE)、腎病、腎病癥候群、神經疾病、視神經脊髓炎(德維克氏)、視神經脊髓炎、神經性肌強直、嗜中性球減少癥、非癌性淋巴球增多癥、非肉芽腫性葡萄膜炎、非惡性胸腺瘤、眼部及眼眶發炎病癥、眼部瘢痕性類天皰瘡、卵巢炎、交感神經性眼炎、眼陣攣肌陣攣癥候群(OMS)、眼陣攣或眼陣攣肌陣攣癥候群(OMS)，及感覺神經病、視神經炎、肉芽腫性睪丸炎、骨關節炎、復發性風濕病、胰臟炎、全部血球減少癥(pancytopenia)、PANDAS(與鏈球菌有關之兒童自體免疫神經精神病癥)、腫瘤相關小腦退化、腫瘤相關癥候群；腫瘤相關癥候群，包括神經腫瘤相關癥候群(例如藍伯-伊頓肌無力癥候群或伊頓-藍伯癥候群)；寄生物疾病，諸如利什曼原蟲病(Lesihmania);陣發性夜間血紅素尿(PNH)、帕-羅二氏癥候群、睫狀體平坦部炎(周邊葡萄膜炎)、帕-特二氏癥候群、小病毒感染；類天皰瘡，諸如大皰性類天皰瘡及皮膚類天皰瘡；天皰瘡(包括尋常天皰瘡)、紅斑性天皰瘡、落葉狀天皰瘡、天皰瘡黏膜類天皰瘡、天皰瘡、消化性潰瘍、周期性麻痹、周邊神經病、靜脈周邊性腦脊髓炎、惡性貧血(pernicious anemia/anemia perniciosa)、惡性貧血、晶狀體抗原性葡萄膜炎、肺硬化、POEMS癥候群；結節性多動脈炎，第I型、第II型及第III型；原發性慢性多發性關節炎、多軟骨炎(例如難治或復發性多軟骨炎)、多內分泌腺自體免疫疾病、多內分泌異常、多腺體癥候群(例如自體免疫多腺體癥候群(或多腺體內分泌病癥候群))、風濕性多肌痛、多發性肌炎、多發性肌炎/皮肌炎、多神經病、急性多神經根炎、心切開術后癥候群、后葡萄膜炎、或自體免疫葡萄膜炎、心肌梗塞后癥候群、心包切開術后癥候群、鏈球菌感染后腎炎、疫苗接種后癥候群、早老性癡呆、原發性膽汁性肝硬化、原發性甲狀腺功能低下、原發性特發性黏液水腫；原發性淋巴球增多癥，其包括單株B細胞淋巴球增多癥(例如良性單株Y球蛋白病及意義未明之單株Y球蛋白病MGUS);原發性黏液水腫、原發性進行性MS(PPMS)及復發-緩解型MS(RRMS)、原發性硬化性膽管炎、孕酮皮炎、進行性全身性硬化、增生性關節炎；牛皮癬，諸如斑塊型牛皮癬；牛皮癬、牛皮癬性關節炎、肺泡蛋白沈積癥、肺 部浸潤性嗜伊紅血球增多、純紅血球貧血或再生不良(PRCA)、純紅血球再生不良、化膿性或非化膿性竇炎、膿皰性牛皮癬及指甲牛皮癬、腎盂炎、壞疽性膿皮病、奎汶氏甲狀腺炎、雷諾氏現象、反應性關節炎、反復流產、血壓反應降低、反射性交感神經失養癥、難治型口炎性腹瀉、萊特爾氏病或癥候群、復發性多軟骨炎、心肌或其它組織再灌注損傷、再灌注損傷、呼吸窘迫癥候群、腿不寧癥候群、視網膜自體免疫、腹膜后纖維化、雷諾氏癥候群、風濕性疾病、風濕熱、風濕病、類風濕性關節炎、類風濕性脊椎炎、風疹病毒感染、塞氏癥候群、類肉瘤病、血吸蟲病、施密特癥候群、SCID及埃-巴二氏病毒相關疾病、鞏膜、鞏膜炎、指硬皮病、硬皮病(包括全身性硬皮病)、硬化性膽管炎、播散性硬化；硬化，諸如全身性硬化；感覺神經性聽力喪失、血清反應陰性脊椎關節炎、席漢氏癥候群、夏爾曼氏癥候群、硅肺病、休格連氏癥候群、精子及睪丸自體免疫、蝶竇炎、斯-約二氏癥候群、僵人癥候群、亞急性細菌性心內膜炎(SBE)、亞急性皮膚紅斑狼瘡、突發性聽力喪失、蘇薩克氏癥候群、西登哈姆氏舞蹈病、交感神經性眼炎、全身性紅斑狼瘡(SLE)(例如皮膚SLE)、全身性壞死性血管炎及ANCA相關血管炎，諸如徹奇-斯全司血管炎或癥候群(CSS);脊髓癆、高安氏動脈炎、毛細血管擴張、顳動脈炎/巨細胞性動脈炎、血栓閉塞性脈管炎；血小板減少癥(例如如由心肌梗塞患者所顯現)，包括血栓性血小板減少性紫癜(TTP)，及自體免疫或免疫介導之血小板減少癥，諸如特發性血小板減少性紫癜(ITP)，包括慢性或急性ITP ;血小板減少性紫癜(TTP)、甲狀腺中毒癥、組織損傷、托-享二氏癥候群、中毒性表皮壞死溶解、中毒性休克癥候群、輸血反應、嬰兒期短暫性低Y球蛋白血癥、橫貫性脊髓炎、熱帶肺性嗜伊紅血球增多、結核病、潰瘍性結腸炎、未分化型結締組織病(UCTD)、蕁麻疹(例如慢性過敏性蕁麻疹及慢性特發性蕁麻疹，包括慢性自體免疫蕁麻疹)、葡萄膜炎(例如前葡萄膜炎)、葡萄膜視網膜炎、瓣膜炎、血管功能障礙、血管炎、脊椎關節炎、水皰性皮膚病、白斑病、韋格納氏肉芽腫病(現稱作伴有多血管炎之肉芽腫病(GPA))、維斯科特-奧爾德里奇癥候群或X性聯高IgM癥候群。
            
[0106]在一個實施例中，發炎病癥為風濕性疾病(例如類風濕性關節炎、骨關節炎、牛皮癬性關節炎)、脊椎關節病(例如僵直性脊椎炎、反應性關節炎、萊特爾氏癥候群)、結晶性關節病(例如痛風、假性痛風、焦磷酸鈣沈積病)、多發性硬化癥、萊姆病、風濕性多肌痛；結締組織疾病(例如全身性紅斑狼瘡、全身性硬化、多發性肌炎、皮肌炎、休格連氏癥候群)；血管炎病(例如結節性多動脈炎、韋格納氏肉芽腫病、徹奇-斯全司癥候群)；發炎病狀，包括創傷或缺血之后果、類肉瘤病；血管疾病，包括動脈粥樣硬化性血管疾病、動脈粥樣硬化及血管阻塞性疾病(例如動脈粥樣硬化、缺血性心臟病、心肌梗塞、中風、周邊血管疾病)、血管支架再狹窄；眼部疾病，包括葡萄膜炎、角膜病、虹膜炎、虹膜睫狀體炎、白內障；酸逆流/胃灼熱、痤瘡、尋常痤瘡、過敏及敏感、阿茲海默氏病、哮喘、動脈粥樣硬化及血管阻塞性疾病(例如動脈粥樣硬化、缺血性心臟病、心肌梗塞、中風、周邊血管疾病)及血管支架再狹窄、自體免疫疾病、支氣管炎、癌癥、心臟炎、白內障、乳糜瀉、慢性疼痛、慢性前列腺炎、肝硬化、結腸炎、結締組織病(例如全身性紅斑狼瘡、全身性硬化、多發性肌炎、皮肌炎、休格連氏癥候群)、角膜病、克羅恩氏病、結晶性關節病(例如痛風、假性痛風、焦磷酸鈣沈積病)、癡呆、皮炎、糖尿病、干眼癥、濕疹、水腫、氣腫、肌肉纖維疼痛、胃腸炎、齒齦炎、絲球體腎炎、心臟病、肝炎、高血壓、過敏、發炎性腸病；發炎病狀，包括創傷或缺血之后果；胰島素抗性、間質性膀胱炎、虹 膜睫狀體炎、虹膜炎、關節疼痛/關節炎/類風濕性關節炎、萊姆病、代謝癥候群(癥候群X)、多發性硬化癥、肌炎、腎炎、肥胖癥；眼部疾病，包括葡萄膜炎；骨質減少、骨質疏松癥、帕金森氏癥、骨盆發炎性疾病、牙周病、多動脈炎、多軟骨炎、風濕性多肌痛、牛皮癬、再灌注損傷、風濕性關節炎、風濕性疾病(例如類風濕性關節炎、骨關節炎、牛皮癬性關節炎)、類風濕性關節炎、類肉瘤病、硬皮病、竇炎、休格連氏癥候群、結腸痙攣、脊椎關節病(例如僵直性脊椎炎、反應性關節炎、萊特爾氏癥候群)、全身性念珠菌病、腱炎、移植排斥反應、UT1、陰道炎；血管疾病，包括動脈粥樣硬化性血管疾病；血管炎病(例如結節性多動脈炎、韋格納氏肉芽腫病、徹奇-斯全司癥候群)及血管炎。
            
[0107]在一個實施例中，該化合物可為抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體。在一個實施例中，抗體可為嵌合、人類化、抗個體基因型、單鏈、雙功能或共特異性抗體。
            
[0108]在一個實施例中，該抗體之輕鏈可包含氨基酸序列SEQ ID N0:l、3或5。在一個實施例中，氨基酸序列SEQ ID N0:3之殘基3、4、9、24、32、41、47、50、55、71及74分別為Q、L、S、R、A、G、L、D、E、F&A。在一個實施例中，氨基酸序列SEQ ID NO:3之殘基3、4、9、24、32、41、47、50、55、71及74分別為R、M、F、W、Y、A、F、Y、Q、Y及T。在一個實施例中，該抗體之重鏈可包含氨基酸序列SEQ ID N0:2、4或6。在一個實施例中，該抗體可包含對應于氨基酸序列SEQ ID NO:1之殘基24至34的輕鏈⑶Rl氨基酸序列；對應于氨基酸序列SEQ IDNO:1之殘基50至56的輕鏈⑶R2氨基酸序列；或對應于氨基酸序列SEQ ID NO:1之殘基89至97的輕鏈⑶R3氨基酸序列。在一個實施例中，該抗體可包含對應于氨基酸序列SEQID NO: 3之殘基24至34的輕鏈⑶Rl氨基酸序列；對應于氨基酸序列SEQ ID NO: 3之殘基50至56的輕鏈⑶R2氨基酸序列；或對應于氨基酸序列SEQ ID NO: 3之殘基89至97的輕鏈⑶R3氨基酸序列。
            
[0109]在一個實施例中，該抗體可包含對應于氨基酸序列SEQ ID NO: 2之殘基31至35的重鏈⑶Rl氨基酸序列；對應于氨基酸序列SEQ ID NO: 2之殘基50至65的重鏈⑶R2氨基酸序列；或對應于氨基酸序列SEQ ID N0:2之殘基99至112的重鏈⑶R3氨基酸序列。在一個實施例中，該抗體可包含對應于氨基酸序列SEQ ID N0:4之殘基31至35的重鏈⑶Rl氨基酸序列；對應于氨基酸序列SEQ ID NO:4之殘基50至66的重鏈⑶R2氨基酸序列；或對應于氨基酸序列SEQ ID NO:4之殘基99至113的重鏈⑶R3氨基酸序列。
            
[0110]在一個實施例中，抗體可包含可分別包含SEQ ID N0:1及SEQ ID N0:2之可變輕鏈及可變重鏈序列。在一個實施例中，抗體可包含可分別包含氨基酸序列SEQ ID N0:3及SEQ ID NO:4之可變輕鏈及可變重鏈序列。在一個實施例中，抗體可包含可分別包含氨基酸序列SEQ ID NO:5及SEQ ID NO:6之可變輕鏈及可變重鏈序列。在一個實施例中，抗體結合以下氨基酸序列內之抗原決定基:SEQ ID N0:7、8、9、10、ll、12、13、14、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24。在一個實施例中，抗體可在由至少一個選自由以下組成之群的氨基酸殘基所界定之區域內結合 KIR2DL1:105、106、107、108、109、110、111、127、129、130、131、132、133、134、135、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、181 及 192。在一個實施例中，抗體可在由至少一個選自由以下組成之群的氨基酸殘基所界定之區域內結合 KIR2DL1 及 KIR2DL2/3:105、106、107、108、109、110、111、127、129、130、131、132、133、134、135、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、181 及 192。
            
[0111]在一個實施例中，抗體或片段可直接或間接結合至標記、細胞毒性劑、治療劑或免疫抑制劑。在一個實施例中，標記可為化學發光標記、順磁性標記、MRI對比劑、熒光標記、生物發光標記或放射性標記。在一個實施例中，順磁性標記可為鋁、錳、鉬、氧、鑭、鎦、鈧、釔或鎵。在一個實施例中，細胞毒性 劑可為抑制DNA、RNA或蛋白質合成之部分、放射性核種或核糖體抑制蛋白。在一個實施例中，細胞毒性劑可為212B1、1311、188Re、9°Y、長春地辛、甲胺喋呤、阿霉素、順鉬、商陸抗病毒蛋白、假單胞菌外毒素A、蓖麻毒素、白喉毒素、蓖麻毒素A鏈或細胞毒性磷脂酶。
            
[0112]在一個實施例中，抗體阻斷或中和NK抑制作用。在一個實施例中，抗體結合至KIR2DLUKIR2DL2 或 KIR2DL3 中之至少一者且中和 KIR2DL1、KIR2DL2 及 / 或 KIR2DL3 介導之對NK細胞之細胞毒性的抑制作用。在一個實施例中，抗體之中和可包含使得NK細胞介導之NK標靶細胞特異性溶解增加至少約20%。
            
[0113]在一個實施例中，抗體與單株抗體1-7F9、DF200及/或NKVSFl競爭結合相同抗原決定子區。在一個實施例中，抗體結合至NK細胞表面上之至少兩種抑制性KIR受體。在一個實施例中，抗體結合人類KIR2DL受體之共同抗原決定區。在一個實施例中，抗體結合至KIR2DL1、KIR2DL2 及 / 或 KIR2DL3 受體。
            
[0114]在一個實施例中，抗體對KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3之親和力為至少約ΙΟ、—1至約IOwM'在一個實施例中，抗體對KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3之親和力為至少約IO7IT1至約IO9M'在一個實施例中，抗體結合KIR之解離常數可小于約ΙΟΟηΜ。
            
[0115]在一個實施例中，抗體與KIR2DL1 加上 2DL2/3、3DL1 加上 3DL2、2DL1 (及 2DL2/3)加上2DS4，以及2DL1 (及2DL2/3)交叉反應，但不與2D24交叉反應。
            
[0116]在一個實施例中，抗體可為DF200、1-7F9或NKVSFl抗體。
            
[0117]在一個實施例中，抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物可以單療法形式投與。在一個實施例中，抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物可與第二治療劑組合投與。在一個實施例中，該第二治療劑可為減輕炎癥之藥劑。在一個實施例中，該第二治療劑可為小分子化學劑。在一個實施例中，第二治療劑可為DMARD，視情況為抗-TNFa抗體、小分子酪氨酸激酶抑制劑或甲氨喋呤(MTX)。在一個實施例中，第二治療劑可為除具有IgGl或IgG3同型之抗體以外的藥劑。
            
[0118]在一個實施例中，抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3之化合物可為能夠阻斷或中和由KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3介導之NK抑制作用且從而增強NK細胞針對以其它方式阻斷之標靶細胞的活性之抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體。在一個實施例中，抗體可為結合KIR2DL1及KIR2DL2/3之抗-KIR抗體。在一個實施例中，抗-KIR抗體與1-7F9競爭結合至KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3。在一個實施例中，抗體可為1-7F9。在一個實施例中，抗體可包含1-7F9之VL域及VH域。在一個實施例中，抗體可包含1-7F9之VL CDR及VH CDR。
            
[0119]在一個實施例中，抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體可以醫藥學上可接受之組合物形式投與，該組合物可包含有效量之抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體。在一個實施例中，該組合物可不含任何其它醫藥活性劑。
            
[0120]在一個實施例中，抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體可以一定量投與以使得NK細胞上之KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3實質上完全飽和達至少約I周之時段。在一個實施例中，抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體可以一定量投與以使得NK細胞上之KIR2DL`1、KIR2DL2及/或KIR2DL3實質上完全飽和達至少約2周之時段。在一個實施例中，抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體可以一定量投與以使得NK細胞上之KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3實質上完全飽和達至少約I個月之時段。在一個實施例中，抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體可以約每2周一次之給藥頻率多次投與。在一個實施例中，抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體可以約每I個月一次之給藥頻率多次投與。在一個實施例中，抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體可以約每2個月一次或每2個月以上之時段一次之給藥頻率多次投與。
            
[0121]本發明亦提供用于治療自體免疫病癥之組合物，其可包含抗-KIR2DL1抗體。在另一實施例中，用于治療自體免疫病癥之組合物可包含抗-KIR2DL2抗體。在另一實施例中，用于治療自體免疫病癥之組合物可包含抗-KIR2DL3抗體。在另一實施例中，用于治療發炎病癥之組合物可包含抗-KIR2DL1抗體。在另一實施例中，用于治療發炎病癥之組合物可包含抗-KIR2DL2抗體。在另一實施例中，用于治療發炎病癥之組合物可包含抗-KIR2DL3抗體。
            
[0122]在另一實施例中，本發明提供抗-KIR2DL1抗體之用途，其用于制備治療自體免疫病癥之藥物。在一個實施例中，本發明提供抗-KIR2DL2抗體之用途，其用于制備治療自體免疫病癥之藥物。在一個實施例中，本發明提供抗-KIR2DL3抗體之用途，其用于制備治療自體免疫病癥之藥物。在一個實施例中，本發明提供抗-KIR2DL1抗體之用途，其用于制備治療發炎病癥之藥物。在一個實施例中，本發明提供抗-KIR2DL2抗體之用途，其用于制備治療發炎病癥之藥物。在一個實施例中，本發明提供抗-KIR2DL3抗體之用途，其用于制備治療發炎病癥之藥物。
            
[0123]在一個實施例中，本發明提供一種制備用于治療發炎或自體免疫病癥之抗體的方法，該方法可包含以下步驟:(a)用可包含KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之免疫原使非人類哺乳動物免疫；(b)選擇來自該免疫之哺乳動物的抗體，其中該等抗體結合該KIR2DLUKIR2DL2及/或KIR2DL3多肽；及(c)選擇(b)中增強NK細胞對T細胞之消除作用的抗體。
            
[0124]在一個實施例中，本發明提供一種制備用于治療發炎或自體免疫病癥之抗體的方法，該方法可包含藉由噬菌體呈現技術提供抗體庫，其中該等抗體結合該KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽；及選擇增強NK細胞對T細胞之消除或消耗作用的抗體。
            
[0125]此等態樣更全面描述于本文提供之[實施方式]中，且根據本文提供之[實施方式]，本發明之其它態樣、特征及優勢將為顯而易見的。
            
[0126]附圖簡單說明
            
[0127]圖1A展示相較于未經處理之KIR2DL3tg B6小鼠以及經處理及未經處理之C57B16小鼠，KIR2DL3tg B6小鼠在用抗體1-7F9處理時PBMC中經CSFE標記之細胞(Con A母細胞)的百分比降低。
            
[0128]圖1B展示相較于未經處理之KIR2DL3tg B6小鼠以及經處理及未經處理之C57B16小鼠，KIR2DL3tg B6小鼠在用抗體1-7F9處理時經CSFE標記之脾細胞的百分比降低。
            
[0129]圖2展示相較于未經處理之KbDb KO cw3tg小鼠，KIR2DL3tg B6小鼠在用抗體1-7F9處理時PBMC及脾臟中`KbDb-/-cw3ConA母細胞之存活率降低。
            
[0130]發明描述
            
[0131]為了可充分地了解本文所述之本發明，闡述以下詳細描述。詳細描述本發明之各種實施例且可藉由所提供之實例來進一步說明。
            
[0132]定義
            
[0133]除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語的含義與一般熟習本發明所屬技術之人員通常所了解之含義相同。盡管在本發明中或在試驗本發明時可使用類似或等同于本文所述方法及物質的方法及物質，但本文描述適合之方法及物質。該等物質、方法及實例僅用于說明，而不意欲具限制性。
            
[0134]除非上下文另外明確規定，否則如本文描述中及貫穿隨后之申請專利范圍中所用之「一(a)」、「一 (an)」及「該」之含義包括復數個參考物。
            
[0135]如本文所用之「抗原呈現細胞」廣泛指專職性抗原呈現細胞(例如B淋巴球、單核細胞、樹突狀細胞及郎格罕氏細胞(Langerhans cell))以及其它抗原呈現細胞(例如角化細胞、內皮細胞、星形膠質細胞、纖維母細胞及寡樹突神經膠質細胞)。
            
[0136]如本文所用之「氨基酸」廣泛地指天然存在及合成的氨基酸，以及以類似于天然存在之氨基酸的方式發揮功能的氨基酸類似物及氨基酸模擬物。天然存在之氨基酸為由遺傳密碼編碼之氨基酸，以及后來經修飾之氨基酸(例如羥脯氨酸、Y-羧基麩氨酸及O-磷酸絲氨酸)。氨基酸類似物系指與天然存在之氨基酸具有相同基本化學結構(亦即結合至氫、羧基、胺基之碳)且具有R基團的化合物(例如高絲氨酸、正白氨酸、甲硫氨酸亞砜、甲硫氨酸甲基锍)。該等類似物具有經修飾之R基團(例如正白氨酸)或經修飾之肽主鏈，但保留與天然存在之氨基酸相同的基本化學結構。氨基酸模擬物系指具有與氨基酸之一般化學結構不同之結構，但以類似于天然存在之氨基酸的方式發揮功能的化合物。
            
[0137]如本文所用之「無因變性」或「耐受性」廣泛地指針對活化受體介導之刺激的耐性(refractivity)。該耐性一般具抗原特異性且在暴露于耐受性抗原之后持續存在。
            
[0138]如本文所用之「抗體」廣泛地指抗體之「抗原結合部分」(亦可與「抗體部分」、「抗原結合片段」、「抗體片段」互換使用)以及全抗體分子。如本文所用之術語「抗原結合部分」系指保留特異性結合至抗原(例如KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3)之能力的一或多個抗體片段。已顯示可由全長抗體之片段來發揮抗體之抗原結合功能。術語抗體之「抗原結合部分」所涵蓋之抗原結合片段的實例包括:(a)Fab片段，其為由VL、VH、CL及CHl域組成之單價片段；(b) F (ab’)2片段，其為包含由鉸鏈區之二硫橋鍵連接之兩個Fab片段的二價片段；(c)由VH及CHl域組成之Fd片段；(d)由抗體單臂之VL及VH域組成之Fv片段；(e)dAb 片段(Ward 等人，(1989)Nature341:544-546)，其由 VH 域組成；及(f)分離之互補決定區(⑶R)。此外，盡管Fv片段之兩個域(即VL及VH)系由各別基因編碼，但可使用重組方法藉由可使其成為單一蛋白質鏈之合成連接子將其連接，其中VL與VH區配對而形成單價分子(稱作單鏈Fv (scFv);參見例如Bird等人，(1988) Science242:423-426 ；Huston等人，(1988) Proc Natl.Acad.Sc1.USA85:5879-5883 ;及 Osbourn等人，(1998) Nat.Biotechnol.16:778)。術語抗體之「抗原結合部分」亦意欲涵蓋此等單鏈抗體。特定scFv之任何VH及VL序列可連接至人類免疫球蛋白恒定區cDNA或基因組序列，以產生編碼完整IgG分子或其它同型之表現載體。亦可利用蛋白質化學或重組DNA技術使用VH及VL來產生Fab、Fv或免疫球蛋白之其它片段。亦涵蓋其它形式之單鏈抗體，諸如雙功能抗體。雙功能抗體為二價雙特異性抗體，其中VH及VL域表現于單一多肽鏈上，但使用過短而不允許同一鏈上之兩個域配對的連接子，從而迫使該等域與另一鏈之互補域配對且形成兩個抗原結合位點。參見例如 Holliger 等人，(1993)Proc Natl.Acad.Sc1.USA90:6444-6448 ；Poljak等人，(1994) Structure〗: 1121-1123。
            
[0139]此外，抗體或其抗原結合部分(抗原結合片段、抗體片段、抗體部分)可為較大免疫黏附分子之一部分，該較大免疫黏附分子由抗體或抗體部分與一或多種其它蛋白質或肽共價或非共價締合而形成。該等免疫黏附分子之實例包括使用抗生蛋白鏈菌素核心區來形成四聚 scFv 分子(Kipriyanov 等人，(1995)Hum.Antibodies Hybridomas6:93-101)及使用半胱氨酸殘基、標記肽及C端聚組氨酸標簽來形成二價且經生物素標記之scFv分子。Kipriyanov等人，(1994)Mol Immunol.31:1047-1058。可分別使用諸如對全抗體進行木瓜蛋白酶消化或胃蛋白酶消化之習知技術自全抗體來制備諸如Fab及F(ab’ )2片段之抗體部分。此外，可使用如本文所述之標準重組DNA技術來獲得抗體、抗體部分及免疫黏附分子。
            
[0140]抗體可為多株、單株、異種、同種異體、同基因抗體，或其經修飾形式，例如人類化、嵌合抗體。較佳的是，本發明之抗體特異性或實質上特異性結合至KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽。如本文所用之術語「單株抗體」及「單株抗體組合物」指僅含有一種能夠與抗原之特定抗原決定基發生免疫反應之抗原結合位點的抗體分子群體，而術語「多株抗體」及「多株抗體組合物」指含有多種能夠與特定抗原相互作用之抗原結合位點的抗體分子群體。單株抗體組合物通常對與其發生免疫反應之特定抗原呈現單一結合親和力。[0141]如本文所用之「抗原」廣泛地指能夠由抗體結合之分子或一部分分子，其另外能夠誘導動物產生能夠結合至彼抗原之抗原決定基的抗體。抗原可具有一個抗原決定基，或具有一個以上抗原決定基。本文所提及之特異性反應指示抗原將以高選擇性方式與其相應抗體反應且不與可被其它抗原激發之多種其它抗體反應。在需要增強對相關特定抗原之免疫反應的狀況下，該等抗原包括(但不限于)可引起保護性免疫反應之感染性疾病抗原，該等抗原為例示性的。
            
[0142]如本文所用之「反義核酸分子」廣泛地指與編碼蛋白質之「有義」核酸互補(例如與雙股cDNA分子之編碼股互補)、與mRNA序列互補或與基因之編碼股互補的核苷酸序列。因此，反義核酸分子可以氫鍵鍵結至有義核酸分子。
            
[0143]如本文所用之「細胞凋亡」廣泛地指可使用此項技術中已知之技術表征的漸進式細胞死亡。細胞凋亡性細胞死亡特征在于細胞皺縮、胞膜空泡化(membrane blebbing)及染色質凝聚，最終導致細胞破碎。經歷凋亡之細胞亦呈現核小體間DNA裂解之特有模式。
            
[0144]如本文所用之「自體免疫」或「自體免疫疾病或病狀」廣泛地指由個體自身組織引起且針對個體自身組織之疾病或病癥，或其共分離(co-segregate)或表現癥狀或由此產生之病狀。
            
[0145]如本文所用之「嵌合抗體」廣泛地指一種抗體分子，其中恒定區或其部分經改變、置換或交換，從而使抗原結合位點(可變區)連接至不同或改變之類別、效應功能及/或物種之恒定區，或賦予嵌合抗體以新特性之完全不同之分子，例如酶、毒素、激素、生長因子、藥物，可變區或其部分用具有不同或改變之抗原特異性的可變區改變、置換或交換。
            
[0146]如本文所用之「編碼區」廣泛地指核苷酸序列中包含轉譯成氨基酸殘基之密碼子的區域，而術語「非編碼區 」系指核苷酸序列中不轉譯成氨基酸之區域(例如5’及3’非轉譯區)。
            
[0147]如本文所用之「經保守修飾之變異體」適用于氨基酸及核酸序列，且對于特定核酸序列，廣泛地指經保守修飾之變異體，其系指編碼相同或基本上相同的氨基酸序列之核酸，或其中核酸不將氨基酸序列編碼成基本上相同的序列。由于遺傳密碼簡并，所以大量功能相同之核酸編碼任何既定蛋白質。該等核酸變異為「沉默變異」，其為一種經保守修飾之變異。本文中每個編碼多肽之核酸序列亦描述核酸之每個可能之沉默變異。熟習此項技術者應了解，核酸中之各密碼子(例外為AUG，其通常為甲硫氨酸之唯一密碼子；&TGG，其通常為色氨酸之唯一密碼子)可經修飾而產生功能相同之分子。
            
[0148]如本文所用之「互補決定區」、「高變區」或「CDR」廣泛地指見于抗體輕鏈或重鏈之可變區中的一或多個高變區或互補決定區(⑶R)。參見Kabat等人，(1987)「Sequences ofProteins of Immunological InterestjNational Institutes of Health, Bethesda, MD。此等措辭包括如由 Kabat 等人，(1983)「Sequences of Proteins of ImmunologicalInterest J U.S.Dept, of Health and Human Services 所定義之高變區或抗體 3 維結構中之高變環。Chothia及Lesk(1987) J Mol.Biol.196:901-917。各鏈中之CDR由構架區以緊密接近方式固持在一起且與另一鏈之CDR —起促使形成抗原結合位點。在CDR內存在選定氨基酸，其已被描述為選擇性決定區(SDR)，該等區域代表由CDR用于抗體-抗原相互作用之關鍵接觸殘基。Kashmiri (2005)Methods36:25-34。
            
[0149]如本文所用之「對照量」廣泛地指與標記之測試量相比較的標記之任何量或量之范圍。舉例而言，標記之對照量可為患有特定疾病或病狀之患者或未患該疾病或病狀之人員的標記之量。對照量可為絕對量(例如微克/毫升)或相對量(例如信號相對強度)。
            
[0150]如本文所用之「診斷」廣泛地指識別病理病狀之存在或性質。診斷方法在其靈敏度及特異性方面有所不同。診斷分析之「靈敏度」為測試呈陽性之患病個體的百分比(「真陽性」百分比)。未由分析偵測出之患病個體為「假陰性」。未患病及在分析中測試呈陰性之個體稱作「真陰性」。診斷分析之「特異性」為I減去假陽性率，其中「假陽性」率定義為未患疾病而測試呈陽性者的比例。雖然特定診斷方法可能不提供對病狀之明確診斷，但若該方法提供有助于診斷之陽性指示，則足矣。
            
[0151]如本文所用之「診斷」廣泛地指將疾病或癥狀分類、確定疾病之嚴重度、監測疾病進展、預測疾病結果及/或恢復之希望。術語「偵測」亦可視情況涵蓋上述任一者。根據本發明診斷疾病在一些實施例中可藉由測定自個體獲得之生物樣品中本發明之聚核苷酸或多肽的含量來達成，其中所測定之含量可能與疾病易感性或存在或不存在疾病有關。應注意，「自個體獲得之生物樣品」亦可視情況包含并非以物理方式自個體取得之樣品。
            
[0152]如本文所用之「有效量」廣泛地指化合物、抗體、抗原或細胞在投與患者以用于治療疾病時足以達成該對疾病之治療作用的量。有效量可為可有效防治之量及/或可有效預防之量。有效量可為可有效減輕體征/癥狀之量、可有效預防體征/癥狀出現、降低出現體征/癥狀之嚴重度、消除體征/癥狀出現、減緩體征/癥狀出現之進展、預防體征/癥狀出現之進展，及/或實現防治體征/癥狀出現的量。「有效量」可視疾病及其嚴重度以及所治療患者之年齡、體重、病史、敏感性及既有病狀而不同。出于本發明之目的，術語「有效量」與「治療有效量」同義。
            
[0153]如本文所用之 「細胞外域」廣泛地指蛋白質自細胞表面擴展之部分。
            
[0154]如本文所用之「表現載體」廣泛地指用于達成活體外或活體內于任何細胞(包括原核、酵母、真菌、植物、昆蟲或哺乳動物細胞)中組成性或誘導性表現本發明核酸序列之目的的任何重組表現系統。該術語包括線性或環狀表現系統。該術語包括保持游離型或整合至宿主細胞基因組中之表現系統。該等表現系統能夠自行復制或不能夠自行復制，亦即僅促使短暫表現于細胞中。該術語包括重組表現卡匣，其僅含有重組核酸轉錄所需之最少組件。
            
[0155]如本文所用之「Fe受體」(FcR)廣泛地指免疫球蛋白分子(Ig)之Fe部分的細胞表面受體。Fe受體見于參與免疫反應之許多細胞上。迄今已鑒別之人類FcR之中有識別IgG (命名為 FcyR)、IgE (Fe ε Rl)、IgA(FcaR)及聚合 IgM/A(Fcy a R)的 FcR。FcR 見于以下細胞類型中=Fc ε R K肥大細胞)、Fe ε RII (多種白血球)、Fe a R(嗜中性白血球)及Fe μ a R(腺上皮細胞、肝細胞)。Hogg(1988) Immunol.Today9:185-86。經廣泛研究之Fe YR在細胞免疫防御中為重要的，且負責刺激炎癥之介體及與自體免疫疾病發病有關之水解酶釋放。Unkeless (1988) Annu.Rev.1mmunol.6:251-87。FcyR 為效應細胞與分泌 Ig之淋巴球之間提供重要聯系，因為巨噬細胞/單核細胞、多形核性白血球及自然殺手(NK)細胞Fe YR賦予由IgG介導之特異性識別的組件。人類白血球具有至少三種不同之IgG受體:hFc Y RI (見于單核細胞/巨噬細胞上)、hFc YRIK見于單核細胞、嗜中性白血球、嗜伊紅血球、血小板上，可能見于B細胞及K562細胞株上)及Fe Y III (見于NK細胞、嗜中性白血球、嗜伊紅血球及巨噬細胞上)。[0156]對于T細胞，向T細胞傳遞共刺激信號涉及不由環孢素A(cyclosporin A)抑制之信號傳導路徑。另外，共刺激信號可誘導T細胞中細胞激素分泌(例如IL-2及/或IL-10)及/或可防止誘導對抗原之無反應性、誘導無因變性或誘導T細胞之細胞死亡。
            
[0157]如本文所用之「構架區」或「FR」廣泛地指抗體之輕鏈可變區及重鏈可變區內之一或多個構架區。參見 Kabat 等人，(1987)「Sequences of Proteins of ImmunologicalInterestjNational Institutes of Health, Bethesda, MD。此等措辭包括在抗體之輕鏈可變區及重鏈可變區內插入CDR之間的氨基酸序列區域。
            
[0158]如本文所用之「異源」廣泛地指核酸之部分顯示核酸包含兩個或兩個以上在性質上未發現彼此存在相同關系的子序列。舉例而言，核酸通常為重組產生，由來自無關基因之兩個或兩個以上序列排列而產生新功能性核酸(例如啟動子來自一種來源而編碼區來自另一來源)。同樣，異源蛋白質顯示該蛋白質包含兩個或兩個以上在性質上未發現彼此存在相同關系的子序列(例如融合蛋白)。
            
[0159]如本文所用之「高親和力」廣泛地指抗體對目標抗原之KD為至少10_8M，更佳為至少10_9M且甚至更佳為至少ΙΟ,Μ。然而，其它抗體同型之「高親和力」結合可能不同。舉例而言，IgM同型之「高親和力」結合系指抗體之KD為至少10_7Μ，更佳為至少10_8Μ。
            
[0160]如本文所用之「同源性」廣泛地指核酸序列與參考核酸序列之間或多肽序列與參考多肽序列之間的相似度。同源性可為部分或完全同源性。完全同源性指示核酸或氨基酸序列相同。部分同源核酸或氨基酸序列為與參考核酸或氨基酸序列不同之核酸或氨基酸序列。同源度可藉由序列比較來確定。術語「序列一致性」可與「同源性」互換使用。
            
[0161]如本文所用之「宿主細胞」廣泛地指當中引入有本發明之核酸分子(諸如本發明之重組表現載體)的細胞。宿主細胞可為原核細胞，諸如大腸桿菌；或真核細胞，諸如酵母、昆蟲(例如SF9)、兩棲動物或哺乳動物細胞，諸如CH0、HeLa, ΗΕΚ-293，例如培養之細胞、外植體及活體內細胞。術語「宿主細胞」與「重組宿主細胞」在本文中可互換使用。應了解，該等術語不僅意指特定個體細 胞，而且意指此種細胞之子代或潛在子代。由于某些修飾可能因突變或環境影響而在繼代中存在，所以該子代實際上可能不與母細胞相同，但其仍包括在如本文所用之該術語之范疇內。
            
[0162]如本文所用之「人類化抗體」廣泛地包括由非人類細胞產生之具有可變區及恒定區之抗體,其已經改變而更接近地類似于由人類細胞產生之抗體。舉例而言,藉由改變非人類抗體氨基酸序列以并入見于人類生殖系免疫球蛋白序列中之氨基酸。本發明之人類化抗體可包括不由人類生殖系免疫球蛋白序列編碼之氨基酸殘基(例如，在活體外藉由隨機或定點突變誘發或在活體內藉由體細胞突變而引入之突變)，例如在CDR中。如本文所用之術語「人類化抗體」亦包括源自另一哺乳動物物種(諸如小鼠)之生殖系的CDR序列已移植于人類構架序列上的抗體。
            
[0163]如本文所用之「雜交」廣泛地指互補(包括部分互補)聚核苷酸股在將該等股彼此反向平行排列時由互補核苷酸之間形成氫鍵而產生的物理相互作用。
            
[0164]如本文所用之「免疫細胞」廣泛地指源于造血且在免疫反應中起作用之細胞。免疫細胞包括淋巴球，諸如B細胞及T細胞；自然殺手細胞；及骨髓細胞，諸如單核細胞、巨噬細胞、嗜伊紅血球、肥大細胞、嗜堿細胞及顆粒球。
            
[0165]如本文所用之「免疫分析」廣泛地指使用抗體來特異性結合抗原的分析。免疫分析特征可在于利用特定抗體之特異性結合特性來分離、靶向及/或定量抗原。[0166]如本文所用之「免疫反應」廣泛地指T細胞介導及/或B細胞介導之免疫反應，其受調節T細胞共刺激影響。例示性免疫反應包括B細胞反應(例如抗體產生)、T細胞反應(例如細胞激素產生及細胞之細胞毒性)及細胞激素反應性細胞(例如巨噬細胞)活化。如本文所用之術語「下調」就免疫反應而言包括任一或多種免疫反應減少，而術語「上調」就免疫反應而言包括任一或多種免疫反應增強。應了解，一類免疫反應上調會引起另一類型免疫反應相應下調。舉例而言，某些細胞激素(例如IL-10)之產生上調可能引起細胞免疫反應下調。
            
[0167]如本文所用之「發炎病狀或發炎疾病」廣泛地指慢性或急性發炎疾病。
            
[0168]如本文所用之「分離」廣泛地指將物質自其所天然存在之原始環境中獲取且因此自其天然環境經人為改變。分離之物質可為例如載體系統中所包括之外源核酸、宿主細胞內所含之外源核酸，或自原始環境中獲取且因此經人為改變之任何物質(例如「分離之抗體」)。舉例而言，如本文所用之「分離」或「純化」廣泛地指蛋白質、DNA、抗體、RNA或其生物活性部分實質上不含細胞物質或來自生物物質所源于之細胞或組織來源的其它污染性蛋白質，或實質上不含在化學合成時存在之化學前驅體或其它化學物質。措辭「實質上不含細胞物質」包括蛋白質已與分離出其或重組產生其之細胞之細胞組分分離的KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3蛋白質制劑。
            
[0169]如本文所用之「K-assoc」或「Ka」廣泛地指特定抗體-抗原相互作用之締合速率，而如本文所用之術語「Kdiss」或「Kd」系指特定抗體-抗原相互作用之解離速率。如本文所用之術語「KD」意欲指解離常數，其系由Kd相對于Ka之比率(亦即Kd/Ka)所獲得，且表示為莫耳濃度(M)。抗體之KD值可使用此項技術中公認之方法來測定。
            
[0170]如本文所用之「標記」或「可偵測部分」廣泛地指可由光譜、光化學、生物化學、免疫化學、化學或其它物理方式偵測的組合物。
            
[0171]如本文所用之「低嚴格度」、「中等嚴格度」、「高嚴格度」或「極高嚴格度條件」廣泛地指用于核酸雜交及洗滌之條件。關于進行雜交反應之指導可見于Ausubel等人，(2002)Short Protocols in Molecular Biology (第 5 版)John Wiley&Sons, NY 中。例不性特異性雜交條件包括(但不限于):(I)低嚴格度雜交條件為在約45°C下于6X氯化鈉/檸檬酸鈉(SSC)中，繼而至少在50°C下于0.2XSSC、0.1%SDS中洗滌兩次(對于低嚴格度條件而言，洗滌溫度可升高至55°C) ；(2)中等嚴格度雜交條件為在約45°C下于6XSSC中，繼而在60°C下于0.2XSSC、0.1%SDS中洗滌一或多次；(3)高嚴格度雜交條件為在約45°C下于6XSSC中，繼而在65°C下于0.2XSSC、0.1%SDS中洗滌一或多次；及(4)極高嚴格度雜交條件為在65°C下0.5M磷酸鈉、7%SDS，繼而在65°C下于0.2XSSC、1%SDS中洗滌一或多次。
            
[0172]如本文所用之「哺乳動物」廣泛地指哺乳動物綱之任何及所有溫血脊椎動物，包括人類，其特征在于皮膚上覆蓋有毛發且雌性存在有用于養育幼仔之產生乳汁之乳腺。哺乳動物之實例包括(但不限于)羊駝、犰狳、水豚、貓、駱駝、黑猩猩、絨鼠、牛、狗、山羊、大猩猩、倉鼠、馬、人類、狐猴、美洲駝、小鼠、非人類靈長類動物、豬、大鼠、綿羊、鼯、松鼠及貘。哺乳動物包括(但不限于)牛、狗、馬、貓、鼠類、羊、豬、靈長類動物及嚙齒動物物種。哺乳動物亦包括由華盛頓之史密森尼學會(Smithsonian Institution)之國家自然歷史博物館(National Museum of Natural History)所保存之世界哺乳動物物種(Mammal Species ofthe World)上所列出的任何及所有哺乳動物。
            
[0173]如本文所用之「天然存在之核酸分子」廣泛地指具有自然界中存在之核苷酸序列(例如編碼天然蛋白質)的RNA或DNA分子。
            
[0174]如本文所用之「核酸」或「核酸序列」廣泛地指呈單股或雙股形式之脫氧核糖核苷酸或核糖核苷酸寡核苷酸。該術語涵蓋含有天然核苷酸之已知類似物之核酸，亦即寡核苷酸。該術語亦涵蓋具有合成主鏈之核酸樣結構。除非另外指示，否則特定核酸序列亦隱含地涵蓋其經保守修飾之變異體(例如簡并密碼子取代)及互補序列以及明確指示之序列。術語核酸可與基因、cDNA、mRNA、寡核苷酸及聚核苷酸互換使用。
            
[0175]如本文所用之「可操作地連接」廣泛地指使兩個DNA片段接合以使由該兩個DNA片段編碼之氨基酸序列保持同框。
            
[0176]如本文所用之「互補位」廣泛地指抗體中識別抗原之部分(例如抗體之抗原結合位點)。互補位可為抗體Fv區中之小型區域(例如15至22個氨基酸)且可含有抗體重鏈及輕鏈之部分。參見 Goldsby 等人，Antigens (第 3 章)Immunology (第 5 版)New York:ff.H.Freeman and Company,第 57-75 頁。
            
[0177]如本文所用之「患者」廣泛地指任何需要治療以減輕疾病病況或防止疾病病況出現或復發的動物。并且，如本文所用之「患者」廣泛地指任何具有風險因素、疾病病史、敏感性、癥狀、體征、先前經診斷、有患病風險或為疾病之患者群體成員的動物。患者可為臨床患者(諸如人類)或獸醫學患者，諸如伴侶動物、馴養動物、家畜、外來動物或動物園動物。術語「個體」可與術語「患者」互換使用。
            
[0178]「多肽」、「肽」及「蛋白質」可互換使用且廣泛地指氨基酸殘基之聚合物。該等術語適用于一或多個氨基酸殘基為相應之天然存在的氨基酸之類似物或模擬物的氨基酸聚合物以及天然存在之氨基酸聚合`藉由添加碳水化合物殘基以形成醣蛋白來修飾。術語「多肽」、「肽」及「蛋白質」包括醣蛋白以及非醣蛋白。
            
[0179]如本文所用之「啟動子」廣泛地指導引核酸轉錄之一系列核酸序列。如本文所用之啟動子包括靠近起始轉錄位點之必需核酸序列，諸如在聚合酶II型啟動子的狀況下包括TATA組件。啟動子亦視情況包括遠側強化子或阻遏子組件，其位置距離起始轉錄位點可多達數千個堿基對。「組成性」啟動子為在大部分環境及研發條件下具活性之啟動子。「誘導性」啟動子為在環境或研發調控下具活性之啟動子。
            
[0180]如本文所用之「防治有效量」廣泛地指化合物在投與患者以用于防治疾病或預防疾病復發時足以達成該對疾病或復發之防治的量。防治有效量可為有效預防體征及/或癥狀出現之量。「防治有效量」可視疾病及其嚴重度以及所治療患者之年齡、體重、病史、病狀易感性、既有病狀而不同。
            
[0181]如本文所用之「防治」廣泛地指在患者不存在體征及/或癥狀，體征及/或癥狀有所緩解或患者先前存在體征及/或癥狀的情況下進行之治療過程。防治包括在患者中預防疾病在治療疾病之后出現。此外，預防包括治療可能潛在患上疾病之患者，尤其易患疾病之患者(例如患者群體之成員、具有風險因素者，或有患病風險者)。
            
[0182]如本文所用之「重組」對于產物(例如細胞或核酸、蛋白質或載體)而言廣泛地指示細胞、核酸、蛋白質或載體已藉由引入異源核酸或蛋白質或改變原生核酸或蛋白質而得到修飾，或細胞源自經如此修飾之細胞。因此，舉例而言，重組細胞表現并非見于原生(非重組)形式之細胞內之基因或表現以其它方式異常表現、低表現或根本不表現之原生基因。
            
[0183]如本文所用之「特異性(或選擇性)結合」至抗體或「特異性(或選擇性)免疫反應性」或「特異性相互作用或結合」廣泛地系關于蛋白質或肽(或其它抗原決定基)，在一些實施例中系關于決定異源蛋白質及其它生物制劑群體中該蛋白質之存在的結合反應。舉例而言，在指定免疫分析條件下，指定抗體與特定蛋白質之結合為背景(非特異性信號)之至少兩倍且指定抗體不實質上以顯著量結合至樣品中存在之其它蛋白質。通常，特異性或選擇性反應將為背景信號或噪聲的至少兩倍且更通常為背景的約10至100倍以上。
            
[0184]如本文所用之「可特異性雜交」及「互補」廣泛地指核酸可藉由傳統沃森-可瑞克(Watson-Crick)或其它非傳統類型與另一核酸序列形成氫鍵。核酸分子與其互補序列之結合自由能足以允許發揮核酸之相關功能，例如RNAi活性。對核酸分子之結合自由能的測定在此項技術中為熟知的。參見例如Turner等人，(1987)CSH Symp.Quant.Biol.LU:123-33 ;Frier 等人，(1986) PNAS83:9373-77 ; Turner 等人，(1987) J.Am.Chem.Soc.109:3783-85。互補百分比指示核酸分子中可與第二核酸序列形成氫鍵(例如沃森-可瑞克堿基配對)的連續殘基之百分比(例如10個中有約至少5個、6個、7個、8個、9個、10 個為約至少 50%、60%、70%、80%、90% 及 100% 互補(包括正好為 50%、60%、70%、80%、90% 及100%))。「完全互補」或100%互補廣泛地指核酸序列中所有連續殘基皆與第二核酸序列中之相同數目之連續殘基以氫鍵鍵結。「實質性互補」系指聚核苷酸股展現約至少90%互補 性，排除聚核苷酸股中經選為非互補之區域(諸如突出物)。特異性結合需要足夠之互補度以避免寡聚化合物在需要特異性結合之條件下，亦即在活體內分析或治療性處理的狀況下于生理條件下，或在活體外分析的狀況下于進行分析之條件下非特異性結合至非目標序列。非目標序列通常有至少5個核苷酸不同。
            
[0185]如本文所用之疾病之「體征」廣泛地指可在檢查患者時發現的任何指示疾病之異常；客觀疾病跡象，其與癥狀相反，癥狀為疾病之主觀跡象。
            
[0186]如本文所用之「固體支撐物」、「支撐物」及「基質」廣泛地指提供可連接另一物質之固體或半固體結構的任何物質，包括(但不限于)平滑支撐物(例如金屬、玻璃、塑料、硅及陶瓷表面)以及刻花及多孔材料。
            
[0187]如本文所用之「個體」廣泛地指適于根據本發明加以治療的任一者，包括(但不限于)禽類及哺乳動物個體且較佳為哺乳動物。本發明之哺乳動物包括(但不限于)狗、貓、牛、公山羊、馬、綿羊、豬、嚙齒動物(例如大鼠及小鼠)、兔類動物、靈長類動物、人類。任何需要根據本發明治療之哺乳動物個體為適合的。兩種性別及處于任何發育階段(亦即新生兒、嬰兒、青少年、青年期、成年)之人類個體可根據本發明來治療。亦可出于獸醫學目的及出于藥物篩選及藥物研發目的對動物個體，尤其哺乳動物個體，諸如小鼠、大鼠、狗、貓、牛、山羊、綿羊及馬實施本發明。「個體」可與「患者」互換使用。
            
[0188]如本文所用之疾病之「癥狀」廣泛地指由患者所遭受且指示疾病的相對于正常結構、功能或感覺的任何病態現象或偏差。
            
[0189]如本文所用之「T細胞」廣泛地指⑶4+T細胞及⑶8+T細胞。術語T細胞亦包括第I型輔助T細胞及第2型輔助T細胞。
            
[0190]如本文所用之「療法」、「治療性」、「治療(treating)」或「治療(treatment)」廣泛地指治療疾病、阻止或減少疾病或其臨床癥狀產生，及/或減輕疾病、使得疾病或其臨床癥狀消退。療法涵蓋防治、治療、醫冶、減少、減輕及/或緩解疾病、疾病之體征及/或癥狀。療法涵蓋減輕具有進行性疾病體征及/或癥狀(例如炎癥、疼痛)之患者的體征及/或癥狀。療法亦涵蓋「防治」。術語「減少」出于療法之目的廣泛地指體征及/或癥狀在臨床上顯著減少。療法包括治療復發或復發性體征及/或癥狀(例如炎癥、疼痛)。療法涵蓋(但不限于)防止體征及/或癥狀在任何時候出現以及減少現有體征及/或癥狀及減少或消除現有體征及/或癥狀。療法包括治療慢性疾病(「維持」)及急性疾病。舉例而言，治療包括治療或預防體征及/或癥狀(例如炎癥、疼痛)復發或反復。
            
[0191]如本文所用之「可變區」或「VR」廣泛地指抗體中各對輕鏈與重鏈內直接與抗體結合至抗原有關的域。各重鏈在一端具有可變域(Vh)，繼之以多個恒定域。各輕鏈在一端具有可變域(')且在其另一端具有恒定域；輕鏈之恒定域與重鏈之第一恒定域對準，且輕鏈可變域與重鏈之可變域對準。
            
[0192]如本文所用之「載體」廣泛地指一種核酸分子能夠轉運其所連接之另一核酸分子。一類載體為「質體」，其系指當中可接合其它DNA段之環狀雙股DNA環。另一類載體為病毒載體，其中其它DNA段可接合至病毒基因組中。某些載體能夠在引入有其之宿主細胞中自主復制(例如，具有細菌復制起點之細菌載體及游離型哺乳動物載體)。其它載體(例如，非游離型哺乳動物載體)在引入宿主細胞中之后整合至宿主細胞之基因組中，且藉此與宿主基因組一起加以復制。此外，某些載體能夠導引其可操作地連接之基因表現。該等載體在本文中稱作「重組表現載體」或簡稱為「表現載體」。一般而言，在重組DNA技術中具效用之表現載體通常呈質體形式。在本說明書中，「質體」與「載體」可互換使用，因為質體為載體之最常用形式。然而，本發明意 欲包括發揮等同功能之其它形式之表現載體，諸如病毒載體(例如，復制缺陷反轉錄病毒、腺病毒及腺相關病毒)。技術及程序一般根據此項技術中熟知之習知方法且如貫穿本說明書所引用及論述之各種一般及更特定的參考文獻中所述來進行。參見例如 Sambrook 等人，(2001)Molec.Cloning:Lab.Manual [第 3 版]Cold SpringHarbor Laboratory Press。可對重組DNA、寡核苷酸合成及組織培養以及轉型(例如電穿孔、脂質體轉染)使用標準技術。可根據制造商說明書或如此項技術中通常所達成或如本文所述進行酶促反應及純化技術。關于本文所述之分析化學、合成有機化學以及醫學及醫藥化學所用之命名法以及上述方面之實驗室程序及技術為此項技術中熟知且通常使用者。可使用標準技術進行化學合成、化學分析、藥物制備、調配及傳遞以及治療患者。
            
[0193]NK 細胞抑制性受體 KIR2DL1、KIR2DL2 及 KIR2DL3
            
[0194]KIR為細胞表面醣蛋白，包含I至3個細胞外免疫球蛋白樣域，其由某些T細胞以及大部分人類NK細胞所表現。多種KIR經充分表征(參見例如Carrington及Norman, The KIR Gene Cluster, 2003年5月28日，可經由國家生物技術信息中心(National Center for Biotechnology Information, NCBI)網站得到)。人類 KIR 包括KIR2DL及KIR3DL(KIR亦可以各種其它名稱來提及，諸如CD158el、CD158k、CD158z、p58KIRCD158el(p70)、CD244)。參見例如美國專利申請公開案第2004/0038894號；Radaev等人,Annu.Rev.Biophys.Biomol.Struct., 32:93-114(2003) ；Cerweknka 等人,Nat.Rev.Immunol.1:41-49(2001) ；Farag 等人,Expert Opin.Biol.Ther., 3 (2):237-250 (2003)；Biassoni 等人，J.Cell.Mol.Med.，7 (4): 376-387 (2003)；及 Warren 等人，BritishJ.Haematology, 121:793-804(2003)，其各自據此以全文引用之方式并入本文中。多種KIR之結構已經闡明且揭示此等蛋白質之間有顯著結構相似性。參見例如Radaev等人(同上)。
            
[0195]KIR可在結構上以及功能上進行分類。舉例而言，大部分KIR具有兩個Ig結構域(58kDa KIR2D KIR)，而其它者具有三個Ig結構域(70kDa KIR3D KIR)(有時分別稱為p58及P70分子)。KIR之胞質尾區長度亦不同。通常，具有相對較長胞質尾區(L)之KIR傳遞抑制性信號，而具有短胞質尾區(S)之KIR可活化NK或T細胞反應。對KIR之命名因此可基于細胞外域數目(KIR2D或KIR3D)及胞質尾區是否長(KIR2DL或KIR3DL)抑或短(KIR2DS或KIR3DS)。關于KIR之其它命名信息提供于以下[實施方式]中。「KIR家族」之一些成員為NKCAR，或更尤其為「KAR」(例如KIR2DS2及KIR2DS4);其通常包含一或多個與具有免疫刺激基元(ITAM)之接附分子(例如DAP12)締合之帶電荷跨膜殘基(例如Lys)。抑制性KIR之細胞質內部分通常包含一或多個募集磷酸酶之ITIM。抑制性KIR結合至HLA分子之a 1/CI2域。抑制性KIR看似并非通常需要與接附分子締合以具活性。除非另外說明，否則諸如「KIR」及其類似術語之術語指「KIR家族」之KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3成員且諸如「KARJ及其類似術語之術語指「KIR家族」之NKCAR成員。
            
[0196]KIR可結合MHC-1分子(例如某些第I類HLA異型)，通常引起對抗且可能超過刺激活化信號之負信號傳遞至NK細胞，從而阻止NK細胞殺死相關潛在標靶細胞(顯然經由ITIM磷酸化及酪氨酸磷酸酶(例如含有SH2域之蛋白質酪氨酸磷酸酶，諸如SHP-1及SHP-2)募集，引起PTK (例如Syk、TcR及/或ZAP70)去磷酸化及/或LAT/PLC復合物形成，抑制及連帶破壞ITAM級聯)。由于病毒常抑制第I類MHC在其所感染之細胞中表現，所以該等受病毒感染之細胞變得易被NK細胞殺死。由于癌細胞之第I類MHC表現亦常有減少或無，所以此等細胞亦會變得易被NK細胞殺死。感染之細胞亦可在糖基化方面改變結合于MHC中之蛋白質。若此發生，則細胞表現之MHC-1:蛋白質復合物將被改變。若NK相關KIR不能結合至此等「外來」復合物，則不能產生抑制性信號，且將進行溶解。
            
 [0197]所有確定之抑制性KIR看似與HLA/MHC抗原之不同子集相互作用，視KIR亞型而定。在人類中，具有兩個Ig結構域之KIR(KIR2D)識別HLA-C異型:KIR2DL2(原先稱作P58.2)且密切相關基因產物KIR2DL3皆識別第I組HLA-C異型(Cwl、Cw3、Cw7及Cw8)所共有之抗原決定基，而KIR2DL1 (p58.1)識別相應第2組HLA-C異型(Cw2、Cw4、Cw5及Cw6)所共有之抗原決定基。KIR2DL1之特異性看似由第2組HLA-C對偶基因之位置80上之Lys殘基的存在所決定。KIR2DL2及KIR2DL3識別看似由位置80上Asn殘基之存在所決定。實質上大部分HLA-C對偶基因在位置80上具有Asn或Lys殘基。一種具有三個Ig結構域之KIR(KIR3DL1 (p70))識別HLA_Bw4對偶基因所共有之抗原決定基。最終，具有三個Ig結構域之分子的均二聚體(KIR3DL2(pl40))識別HLA-A3及HLA-A11。
            
[0198]任一類型(活化或抑制性)之個別MHC-1特異性NK細胞受體通常不與所有第I類MHC分子相互作用，但特異性結合至某些異型(由單個基因座之不同變異體編碼之蛋白質)。此外，個別NK細胞可表現彼此獨立地起作用之多種不同之抑制性及/或活化受體。舉例而言，在人類中，單個個體體內NK細胞間在存在或不存在既定KIR方面有所不同。在人類中亦存在相對高程度之KIR多形現象，其中某些KIR分子存在于一些而非所有個體體內。盡管KIR及其它識別MHC之抑制性受體可由NK細胞共同表現，但在任何既定個體之NK譜系中，通常存在表現單個KIR之細胞；因此，此后一類型之NK細胞之相應NK細胞活性僅被表現特異性MHC-1對偶基因群之細胞抑制。實際上，新近對群體內KIR基因型多樣性程度之評估表明〈0.24%之無關個體預期具有相同基因型。最常見白種人單純型「A」單純型(約47%至59%之出現率)僅含有一個活化KIR基因(KIR2DS4)及六個抑制性KIR基因座(KIR3DL3、KIR2DL3、KIR2DL1、KIR2DL4、KIR3DL1 及 KIR3DL2)。剩余「B」單純型極為多樣化且含有2至5個活化KIR基因座(包括KIR2DS1、KIR2DS2、KIR2DS3及KIR2DS5)。
            
[0199]應注意，KIR可用若干別名來稱呼，如此處在表1及表2中所反映:
            
[0200]表1-KIR 命名
            
[0201]`
            
【權利要求】
            
1.一種治療自體免疫病癥的方法，其包含投與有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。
            
2.一種治療發炎病癥的方法，其包含投與有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。
            
3.一種消除或減少與疾病病狀有關之T細胞數目的方法，其包含在表現KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之細胞存在下使該等T細胞與抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物接觸。
            
4.如權利要求3的方法，其中該等表現KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之細胞為NK細胞。
            
5.如權利要求3的方法，其系離體達成。
            
6.如權利要求3的方法，其在活體內達成。
            
7.如權利要求3的方法，其中該等T細胞包括促發炎、活化及/或增殖性T細胞、CD4+T細胞、浸潤性T細胞及/或表現HLA-CW3及/或HLA-CW4之T細胞中之一或多者。
            
8.一種消除或減少與發炎病癥病理有關之T細胞數目的方法，其包含投與患有發炎病癥之個體可有效 減少該等T細胞數目之量的抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。
            
9.一種消除或減少與自體免疫病癥病理有關之T細胞數目的方法，其包含投與患有自體免疫病癥之個體可有效減少該等T細胞數目之量的抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。
            
10.如權利要求8或9的方法，其中該等T細胞包含活化及/或增殖性T細胞、⑶4+T細胞、促發炎T細胞及/或表現HLA-CW3及/或HLA-CW4之T細胞。
            
11.如權利要求8、9或10的方法，其中該等T細胞包括以下一或多者:循環中之T細胞；患病或發炎組織中所包含之T細胞；浸潤性T細胞；已浸潤于疾病組織中之T細胞；滑膜關節組織或滑液中所包含之T細胞；或中樞神經系統、結腸或皮膚組織中所包含之T細胞。
            
12.如權利要求8至11中任一項之方法，其中該個體患有至少部分由該等T細胞介導之疾病。
            
13.—種活體內消除或減少與發炎或自體免疫病癥病理有關之活化及/或增殖性T細胞數目的方法，其包含投與患有發炎或自體免疫病癥之個體可有效減少該等T細胞數目之量的抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。
            
14.一種消除或減少與發炎或自體免疫病癥病理有關之CD4+T細胞數目的方法，其包含投與患有發炎或自體免疫病癥之個體可有效減少該等T細胞數目之量的抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。
            
15.一種消除或減少促發炎T細胞數目的方法，其包含投與患有發炎或自體免疫病癥之個體可有效減少該等T細胞數目之量的抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。
            
16.如權利要求13、14或15中任一項的方法，其中該疾病至少部分由該等T細胞介導。
            
17.一種消除或減少浸潤性T細胞數目的方法，其包含投與患有發炎或自體免疫病癥之個體可有效減少該等T細胞數目之量的抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。
            
18.如權利要求17之方法，其中該疾病至少部分由該等T細胞介導。
            
19.如權利要求17之方法，其中該等浸潤性T細胞包括以下一或多者:已浸潤于疾病組織中之細胞、已浸潤于滑膜關節組織或滑液中之細胞，或已浸潤于中樞神經系統、結腸或皮膚組織中之細胞。
            
20.一種消除或減少表現HLA-CW3及/或HLA-CW4之T細胞數目的方法，其包含投與患有發炎或自體免疫病癥之個體可有效減少該等T細胞數目之量的抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。
            
21.如權利要求20之方法，其中該等T細胞至少部分介導該病癥。
            
22.—種治療發炎病癥的方法，其包含:(a)確定個體是否患有發炎病癥；及(b)若該個體患有發炎病癥，則用有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物治療該個體。
            
23.一種治療自體免疫病癥的方法，其包含:(a)確定個體是否患有自體免疫病癥；及(b)若該個體患有自體免疫病癥，則用有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物治療該個體。
            
24.一種治療發炎病癥的方法，其包含:(a)確定個體是否患有至少部分由T細胞介導之發炎病癥，及(b)若該個體患有至少部分由該等T細胞介導之發炎病癥，則用有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物治療該個體。
            
25.如權利要求24的方法，其中該等T細胞包括以下一或多者:促發炎、活化及/或增殖性T細胞、循環中之T細胞或患病或發炎組織中之T細胞、CD4+T細胞、浸潤性T細胞及/或表現HLA_cw3及/或HLA_cw4之T細胞。
            
26.一種治療自體免疫病癥的方法，其包含:(a)確定個體是否患有至少部分由T細胞介導之自體免疫病癥 '及(b)若該個體患有至少部分由該等T細胞介導之自體免疫病癥，則用有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物治療該個體。
            
27.如權利要求26之方法，其中該等T細胞包括以下一或多者:促發炎、活化及/或增殖性T細胞、循環中之T細胞或患病或發炎組織中之T細胞、CD4+T細胞、浸潤性T細胞及/或表現HLA_cw3及/或HLA_cw4之T細胞。
            
28.一種治療個體之發炎疾病的方法，其包含:(a)評估個體之發炎疾病之存在、階段及/或進展；及(b)投與該個體有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。
            
29.一種治療個體之自體免疫疾病的方法，其包含:(a)評估個體之自體免疫疾病之存在、階段及/或進展；及(b)投與該個體有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。
            
30.如權利要求28或29之方法，其中該方法包含評估個體之疾病的存在、階段及/或進展，其包含分析自體抗體、CRP、任何蛋白水解酶、發炎介體或進行性炎癥之標記的含量。
            
31.如權利要求28或29的方法，其中若確定該個體適于用抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物治療，則投與該個體有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。
            
32.—種治療個體之發炎疾病的方法，其包含:(a)確定該個體是否確診有發炎疾病；及(b)若該個體確診有發炎疾病，則投與該患者有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。
            
33.一種治療個體之自體免疫疾病的方法，其包含:(a)確定該個體是否確診有自體免疫疾病 '及(b)若該個體確診有自體免疫疾病，則投與該患者有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。
            
34.一種治療個體之發炎疾病的方法，其包含(a)確定該個體是否正經歷發炎疾病之發作、危象、惡化或突發；及(b)若該個體經歷發炎疾病之發作、危象、惡化或突發，則投與該個體有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。
            
35.一種治療個體之自體免疫疾病的方法，其包含(a)確定該個體是否正經歷自體免疫疾病之發作、危象、惡化或突發 '及(b)若該個體經歷自體免疫疾病之發作、危象、惡化或突發，則投與該個體有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。
            
36.一種治療個體之發炎疾病的方法，其包含(a)確定該個體是否患有特征在于存在T細胞之發炎疾病 '及(b)若該個體患有特征在于存在該等T細胞之發炎疾病，則投與該患者有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。
            
37.一種治療個體之自體免疫疾病的方法，其包含(a)確定該個體是否患有特征在于存在T細胞之自體免疫疾病；及(b)若該個體患有特征在于存在該等T細胞之自體免疫疾病，則投與該患者有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。
            
38.如權利要求3 6或37的方法，其中該等T細胞可為活化及/或增殖性T細胞、CD4+T細胞、促發炎T細胞、浸潤性T細胞及/或表現HLA-CW3及/或HLA-CW4之T細胞。
            
39.一種治療正經歷發炎疾病之發作、危象、惡化或突發之個體的方法，其包含投與該個體有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。
            
40.如權利要求39的方法，其中該個體確診有發炎疾病。
            
41.一種治療正經歷自體免疫疾病之發作、危象、惡化或突發之個體的方法，其包含投與該個體有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。
            
42.如權利要求41的方法，其中該個體患有自體免疫發炎疾病。
            
43.一種治療個體的方法，其包含:(a)確定個體是否患有發炎或自體免疫病癥；及(b)若該個體患有發炎或自體免疫病癥，則用有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物治療該個體。
            
44.一種治療個體的方法，其包含:(a)確定個體是否患有至少部分由T細胞介導之發炎或自體免疫病癥；及(b)若該個體患有至少部分由該等T細胞介導之發炎或自體免疫病癥，則用有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物治療該個體。
            
45.一種治療個體的方法，其包含:(a)評估個體之發炎或自體免疫疾病之存在、階段及/或進展；及(b)投與該個體有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。
            
46.一種治療個體的方法，其包含:(a)確定該個體是否確診有發炎或自體免疫疾病 '及(b)若該個體確診有發炎或自體免疫疾病，則投與該患者有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。
            
47.一種治療個體的方法，其包含:(a)確定該個體是否正經歷發炎或自體免疫疾病之發作、危象、惡化或突發 '及(b)若該個體經歷發炎或自體免疫疾病之發作、危象、惡化或突發，則投與該個體有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。
            
48.如權利要求1至47中任一項的方法，其中該化合物為抗體、抗體片段、肽、糖苷生物堿、反義核酸、核糖核酸酶、類視黃素、高親和性多聚體(avemir)、小分子或其任何組合。
            
49.如權利要求1至47中任一項的方法，其中該個體患有由T細胞介導之發炎或自體免疫病癥。
            
50.如權利要求1、9、13、14、15、17、20、23、26、29、33、35、37、41 及 43 至 47 中任一項的方法，其中該自體免疫病癥為后天免疫缺乏癥候群(AIDS)、后天脾萎縮、急性前葡萄膜炎、急性播散性腦脊髓炎(ADEM)、急性痛風性關節炎、急性壞死性出血性腦白質炎、急性或慢性竇炎、急性化膿性腦膜炎(或其它中樞神經系統發炎病癥)、急性嚴重炎癥、艾迪森氏病(Addison’s disease)、腎上腺炎、成人發作型糖尿病(第II型糖尿病)、成人發作型特發性副甲狀腺低能癥(AOIH)、無Y球蛋白血癥、顆粒球缺乏癥、血管炎病(包括血管炎(包括大血管血管炎(包括風濕性多肌痛及巨細胞性(高安氏(Takayasu’ s))關節炎))、過敏病狀、過敏性接觸性皮炎、過敏性皮炎、過敏性肉芽腫性血管炎、過敏病癥、過敏性神經炎、過敏反應、斑形脫發、全秀、阿爾波特氏癥候群(Alport’s syndrome)、肺泡炎(例如過敏性肺泡炎及纖維化肺泡炎)、阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)、淀粉樣變性、肌萎縮性側索硬化(ALS ;葛雷克氏病(Lou Gehrig’s disease))、嗜伊紅血球相關病癥(例如嗜伊紅血球增多)、全身性過敏反應、僵直性脊椎炎、血管擴張、抗體介導之腎炎、抗-GBM/抗-TBM腎炎、抗原-抗 體復合物介導之疾病、抗絲球體基底膜病、抗-磷脂抗體癥候群、抗磷脂癥候群(APS)、口瘡、口瘡性口炎、再生不能性貧血、心律不整、動脈硬化、動脈硬化病癥、關節炎(例如類風濕性關節炎，諸如急性關節炎、慢性類風濕性關節炎)、慢性漸進性關節炎、變形性關節炎、蛔蟲病、曲霉腫(或含有嗜伊紅血球之肉芽腫)、曲菌病、無精液癥(aspermiogenese)、哮喘(例如支氣管哮喘(asthma bronchi ale/bronchial asthma)及自體免疫哮喘)、共濟失調毛細管擴張癥、共濟失調硬化、動脈粥樣硬化、自閉癥、自體免疫血管性水腫、自體免疫再生不能性貧血、自體免疫萎縮性胃炎、自體免疫糖尿病、睪丸及卵巢之自體免疫疾病(包括自體免疫睪丸炎及卵巢炎)、與膠原病有關之自體免疫病癥、自體免疫自主神經障礙、自體免疫耳部疾病(例如自體免疫內耳疾病(AGED))、自體免疫內分泌疾病(包括甲狀腺炎，諸如自體免疫甲狀腺炎)、自體免疫腸病癥候群、自體免疫性腺衰竭、自體免疫聽力喪失、自體免疫溶血、自體免疫肝炎、自體免疫肝臟病癥、自體免疫高脂質血癥、自體免疫免疫缺乏癥、自體免疫內耳疾病(AIED)、自體免疫心肌炎、自體免疫嗜中性球減少癥、自體免疫胰臟炎、自體免疫多內分泌病、第I型自體免疫多腺體癥候群、自體免疫視網膜病、自體免疫血小板減少性紫癜(ATP)、自體免疫甲狀腺病、自體免疫蕁麻疹、自體免疫介導之胃腸疾病、軸突及神經元神經病、巴婁病(Balo disease)、白塞氏病(Behcet’sdisease)、良性家族性及缺血再灌注損傷、良性淋巴球性血管炎、伯格氏病(Berger’sdisease) (IgA 腎病)、養鳥者肺(bird-fancier’s lung)、失明、伯克氏病(Boeck’ sdisease)、阻塞性細支氣管炎(非移植)伴有 NSIP (bronchiolitisobliterans (non-transplant) vs NSIP)、支氣管炎、支氣管肺炎曲菌病、布魯頓氏癥候群(Bruton’s syndrome)、大皰性類天皰瘡、卡普蘭氏癥候群(Cap I an’s syndrome)、心肌病、心血管缺血、卡斯曼氏癥候群(Castleman’s syndrome)、乳糜灣、脂肪便癥(麩質性腸病)、小腦退化、大腦缺血及伴有血管形成之疾病、恰加斯氏病(Chagas disease)、通道病(例如癲癇癥)、CNS通道病、脈絡膜視網膜炎、脈絡膜炎、自體免疫血液學病癥、慢性活動性肝炎或自體免疫慢性活動性肝炎、慢性接觸性皮炎、慢性嗜伊紅血球肺炎、慢性疲勞癥候群、慢性肝炎、慢性過敏性肺炎、慢性發炎性關節炎、慢性發炎性髓鞘脫失多神經病(CIDP)、慢性難治炎癥、慢性黏膜與皮膚性念珠菌病、慢性神經病(例如IgM多神經病或IgM介導之神經病)、慢性阻塞性氣管疾病、慢性肺部發炎疾病、慢性復發性多灶性骨髓炎(CRMO)、慢性甲狀腺炎(橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis))或亞急性甲狀腺炎、徹奇-斯全司癥候群(Churg-Strausssyndrome)、瘢痕性類天皰瘡/良性黏膜類天皰瘡、CNS發炎病癥、CNS血管炎、腹腔病、柯剛氏癥侯群(Cogans syndrome)、冷凝集素病、息肉狀結腸炎、結腸炎(諸如潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis/colitis ulcerosa)、膠原性結腸炎)、涉及T細胞浸潤及慢性發炎反應之病狀、先天性心臟傳導阻滯、先天性風疫感染、庫姆氏陽性貧血(Coombs positiveanemia)、冠狀動脈疾病、科沙奇病毒性心肌炎(Coxsackie myocarditis)、CREST癥候群(鈣質沉著、雷諾氏現象(Raynaud’s phenomenon))、克羅恩氏病(Crohn’s disease)、冷球蛋白血癥、庫欣氏癥候群(Cushing’s syndrome)、睫狀體炎(例如慢性睫狀體炎、異時性睫狀體炎、虹膜睫狀體炎或福斯氏睫狀體炎(Fuch’ s cyclitis))、囊腫性纖維化、細胞激素誘發之毒性、聾癥、退化性關節炎、髓鞘脫失疾病(例如自體免疫髓鞘脫失疾病)、髓鞘脫失神經病、登革熱(dengue)、皰疹樣皮炎及異位性皮炎、皮炎(包括接觸性皮炎)、皮肌炎、具有急性發炎組分之皮膚病、德維克氏病(Devic’s disease)(視神經脊髓炎)、糖尿病性大動脈病癥、糖尿病性腎病、糖尿病性視網膜病、戴-布二氏貧血(Diamond Blackfananemia)、彌漫性間質性肺纖維化、擴張型心肌病、盤狀狼瘡、涉及白血球滲出之疾病、卓斯勒癥候群(Dressier，s syndrome)、杜普伊特倫氏攣縮(Dupuytren，s contracture)、埃可病毒感染(echovirus infection)、濕疫(包括過敏性或異位性濕疫)、腦炎(諸如羅氏腦炎(Rasmussen’s encephalitis)及邊緣葉及/或腦干腦炎)、腦脊髓炎(例如過敏性腦脊髓炎(allergic encephalomyelitis/encephalomyelitis allergica)及實驗性過敏性腦脊髓炎(EAE))、動脈內膜增生、心內膜炎、內分泌性眼病、子宮內膜異位癥、心內膜心肌纖維化、晶狀體過敏性眼內炎(endo phthalmia phacoanaphyIactica)、眼內炎、過敏性腸炎、嗜伊紅血球增多-肌痛癥候群、嗜伊紅血球性筋膜炎、流行性角膜結膜炎、后天性大皰性表皮松懈(EBA)、鞏膜外層、鞏膜外層炎、埃-巴二氏病毒感染(Epstein-Barr virus infection)、持久性隆起性紅斑、多形紅斑、麻風結節性紅斑、結節性紅斑、胎兒紅血球母細胞增多癥、食道運動功能障礙(esophageal dysmotility)、原發性混合型冷球蛋白血癥、篩骨、伊文氏癥候群(Evan’s syndrome)、實驗性過敏性腦脊髓炎(EAE)、因子VIII缺乏癥、農民肺(farmer’s lung)、風濕熱、費爾提氏癥候群(Felty’s syndrome)、肌肉纖維疼痛、纖維化肺泡炎、絲蟲病、局部區段性絲球體硬化癥(FSGS)、食物中毒、額葉萎縮、胃萎縮、巨細胞性關節炎(顳關節炎)、巨細胞性肝炎、巨細胞性多肌痛、絲球體腎炎、伴有及不伴有腎病癥候群之絲球體腎炎(GN)(諸如慢性或急性絲球體腎炎(例如原發性GN))、古德帕斯徹氏癥候群(Goodpasture’s syndrome)、痛風性關節炎、顆粒球輸注相關癥候群、肉芽腫病(包括淋巴瘤樣肉芽腫病)、伴有多血管炎之肉芽腫病(GPA)、肉芽腫性葡萄膜炎、格雷氏病(Grave’sdisease)、古立安-白瑞癥候群(Guillain-Barre syndrome)、點狀牛皮癖、陣發性血紅素尿、黑-里二氏病(Hamman-Ri ch’s disease)、橋本氏病(Hashimoto，s disease)、橋本氏腦炎、橋本氏甲狀腺炎、血色病、溶血性貧血或免疫性溶血性貧血(包括自體免疫溶血性貧血(AIHA))、溶血性貧血、A型血友病、亨-舍二氏紫癜(Henoch-Schonlein purpura)、妊娠皰疹、人類免疫缺乏病毒(HIV)感染、痛覺過敏、低Y球蛋白血癥、性腺低能癥、副甲狀腺低能癥、特發性尿崩癥、特發性面癱、特發性甲狀腺功能低下、特發性IgA腎病、特發性膜性GN或特發性膜性腎病、特發性腎病癥候群、特發性肺纖維化、特發性口炎性腹瀉、特發性血小板減少性紫癜(ITP)、IgA腎病、IgE介導之疾病(例如全身性過敏反應以及過敏性及異位性鼻炎)、IgG4相關硬化性疾病、局部回腸炎、免疫復合物腎炎、與由細胞激素及T-淋巴球介導之急性及遲發型過敏癥有關之免疫反應、免疫介導之GN、免疫調節性脂蛋白(包括成人或急性呼吸窘迫癥候群(ARDS))、包涵體肌炎、感染性關節炎、由抗精原細胞抗體所致之不孕癥、全部或部分葡萄膜炎癥、發炎性腸病(IBD)、發炎性過度增殖性皮膚疾病、發炎性肌病、胰島素依賴型糖尿病(第I型)、胰島炎、間質性膀胱炎、間質性肺病、間質肺纖維化、虹膜炎、缺血再灌注病癥、關節炎癥、青少年關節炎、青少年皮肌炎、青少年糖尿病、青少年發作型(第I型)糖尿病(包括兒童胰島素依賴型糖尿病(IDDM))、青少年發作型類風濕性關節炎、川崎氏癥候群(Kawasaki syndrome)、干燥性角膜結膜炎、錐蟲病(kypanosomiasis)、藍伯-伊頓癥候群(Lambert-Eaton syndrome)、利什曼體病(leishmaniasis)、麻風病、白血球減少癥、白血球黏附缺乏癥、白血球破碎性血管炎、白血球減少癥、扁平苔癬、硬化性苔癬、木質性結膜炎、線性IgA皮膚病、線性IgA疾病(LAD)、呂弗勒氏癥候群(Loffler’ ssyndrome)、類狼瘡性肝炎、狼瘡(包括腎炎、大腦炎、兒童、非腎、腎外、盤狀、脫發)、狼瘡(SLE)、播散性紅斑狼瘡、萊姆關節炎(Lyme arthritis)、萊姆病、淋巴間質性肺炎、痕疾、男性及女性自體免疫不孕癥、上頜骨病、中血管血管炎(包括川崎氏病及結節性多動脈炎)、膜狀增生性或膜增生性GN(MPGN)(包括第I型及第II型)及快速進行性GN、膜性GN(膜性腎病)、美尼爾氏病(Meniere’s disease)、腦膜炎、顯微性結腸炎、顯微性多血管炎、偏頭 痛、微小腎病變、混合型結締組織病(MCTD)、感染性單核細胞增多癥、莫倫氏潰瘍(Mooren’ sulcer)、穆-哈二氏病(Mucha-Habermann disease)、多灶性運動神經病、多發性內分泌衰竭、多器官損傷癥候群(諸如繼發于敗血癥、創傷或出血之多器官損傷癥候群)、多器官損傷癥候群、多發性硬化癥(MS)(諸如脊髓-眼MS)、多發性硬化癥、流行性腮腺炎、肌肉病癥、重癥肌無力(諸如胸腺瘤相關重癥肌無力)、重癥肌無力、心肌炎、肌炎、發作性睡病、壞死性小腸結腸炎及透壁性結腸炎，及自體免疫發炎性腸病；壞死性、皮膚或過敏性血管炎；新生兒狼瘡癥候群(NLE)、腎病、腎病癥候群、神經疾病、視神經脊髓炎(德維克氏)、視神經脊髓炎、神經性肌強直、嗜中性球減少癥、非癌性淋巴球增多癥、非肉芽腫性葡萄膜炎、非惡性胸腺瘤、眼部及眼眶發炎病癥、眼部瘢痕性類天皰瘡、卵巢炎、交感神經性眼炎、眼陣攣肌陣攣癥候群(OMS)、眼陣攣或眼陣攣肌陣攣癥候群(OMS)，及感覺神經病、視神經炎、肉芽腫性睪丸炎、骨關節炎、復發性風濕病、胰臟炎、全部血球減少癥、PANDAS(與鏈球菌(Streptococcus)有關之兒童自體免疫神經精神病癥)、腫瘤相關小腦退化、腫瘤相關癥候群；腫瘤相關癥候群，包括神經腫瘤相關癥候群(例如藍伯-伊頓肌無力癥候群或伊頓-藍伯癥候群)；寄生物疾病，諸如利什曼原蟲屬(Lesihmania);陣發性夜間血紅素尿(PNH)、帕-羅二氏癥候群(Parry Romberg syndrome)、睫狀體平坦部炎(周邊葡萄膜炎)、帕_特二氏癥候群(Parsonnage-Turner syndrome)、小病毒感染；類天皰瘡，諸如大皰性類天皰瘡及皮膚類天皰瘡；天皰瘡(包括尋常天皰瘡)、紅斑性天皰瘡、落葉狀天皰瘡、天皰瘡黏膜類天皰瘡、天皰瘡、消化性潰瘍、周期性麻痹、周邊神經病、靜脈周邊性腦脊髓炎、惡性貧血(pernicious anemia/anemia perniciosa)、惡性貧血、晶狀體抗原性葡萄膜炎、肺硬化、POEMS癥候群；結節性多動脈炎，第I型、第II型及第III型；原發性慢性多發性關節炎、多軟骨炎(例如難治或復發性多軟骨炎)、多內分泌腺自體免疫疾病、多內分泌異常(polyendocrine failure)、多腺體癥候群(例如自體免疫多腺體癥候群(或多腺體內分泌病癥候群))、風濕性多肌痛、多發性肌炎、多發性肌炎/皮肌炎、多神經病、急性多神經根炎、心切開術后癥候群、后葡萄膜炎、或自體免疫葡萄膜炎、心肌梗塞后癥候群、心包切開術后癥候群、鏈球菌感染后腎炎、疫苗接種后癥候群、早老性癡呆、原發性膽汁性肝硬化、原發性甲狀腺功能低下、原發性特發性黏液水腫；原發性淋巴球增多癥，其包括單株B細胞淋巴球增多癥(例如良性單株Y球蛋白病及意義未明之單株Y球蛋白病MGUS);原發性黏液水腫、原發性進行性MS(PPMS)及復發-緩解型MS(RRMS)、原發性硬化性膽管炎、孕酮皮炎、進行性全身性硬化、增生性關節炎；牛皮癬，諸如斑塊型牛皮癬；牛皮癬、牛皮癬性關節炎、肺泡蛋白沈積癥、肺部浸潤性嗜伊紅血球增多、純紅血球貧血或再生不良(pure redcell anemia or aplasia, PRCA)、純紅血球再生不良、化膿性或非化膿性竇炎、膿皰性牛皮癬及指甲牛皮癬、腎盂炎、壞疽性膿皮病、奎漢氏甲狀腺炎(Quervain’s thyreoiditis)、雷諾氏現象、反應性關節炎、反復流產、血壓反應降低、反射性交感神經失養癥、難治型口炎性腹瀉、萊特爾氏病(Reiter’s disease)或癥候群、復發性多軟骨炎、心肌或其它組織再灌注損傷、再灌注損傷、呼吸窘迫癥候群、腿不寧癥候群、視網膜自體免疫、腹膜后纖維化、雷諾氏癥候群、風濕性疾病、風濕熱、風濕病、類風濕性關節炎、類風濕性脊椎炎、風疫病毒感染、塞氏癥候群(Sampter’s syndrome)、類肉瘤病、血吸蟲病、施密特癥候群(Schmidt syndrome)、SCID 及埃-巴二氏病毒相關疾病(Epstein-Barr virus-associateddisease)、鞏膜、鞏膜炎、指硬皮病、硬皮病(包括全身性硬皮病)、硬化性膽管炎、播散性硬化；硬化，諸如全身 性硬化；感覺神經性聽力喪失、血清反應陰性脊椎關節炎、席漢氏癥候群(Sheehan’s syndrome)、夏爾曼氏癥候群(Shulman’ s syndrome)、娃肺病、休格連氏癥候群、精子及睪丸自體免疫、蝶竇炎、斯-約二氏癥候群(Stevens-Johnson syndrome)、僵人(stiff-man/stiff-person)癥候群、亞急性細菌性心內膜炎(SBE)、亞急性皮膚紅斑狼瘡、突發性聽力喪失、蘇薩克氏癥候群(Susac’s syndrome)、西登哈姆氏舞蹈病(Sydenham’schorea)、交感神經性眼炎、全身性紅斑狼瘡(SLE) (systemic lupus erythematosus/systemic lupus erythematodes)(例如皮膚SLE)、全身性壞死性血管炎及ANCA相關血管炎，諸如徹奇-斯全司血管炎或癥候群(CSS);脊髓癆、高安氏動脈炎、毛細血管擴張、顳動脈炎/巨細胞性動脈炎、血栓閉塞性脈管炎；血小板減少癥(例如如由心肌梗塞患者所顯現)，包括血栓性血小板減少性紫癜(TTP)，及自體免疫或免疫介導之血小板減少癥，諸如特發性血小板減少性紫癜(ITP)，包括慢性或急性ITP ;血小板減少性紫癜(TTP)、甲狀腺中毒癥、組織損傷、托-享二氏癥候群(Tolosa-Hunt syndrome)、中毒性表皮壞死溶解、中毒性休克癥候群、輸血反應、嬰兒期短暫性低Y球蛋白血癥、橫貫性脊髓炎(transversemyelitis/traverse myelitis)、熱帶肺性嗜伊紅血球增多、結核病、潰瘍性結腸炎、未分化型結締組織病(UCTD)、蕁麻疹(例如慢性過敏性蕁麻疹及慢性特發性蕁麻疹，包括慢性自體免疫蕁麻疹)、葡萄膜炎(例如前葡萄膜炎)、葡萄膜視網膜炎(uveoretinitis)、瓣膜炎、血管功能障礙、血管炎、脊椎關節炎、水皰性皮膚病、白斑病、韋格納氏肉芽腫病(Wegener’sgranulomatosis)(現稱作伴有多血管炎之肉芽腫病(GPA))、維斯科特-奧爾德里奇癥候群(Wiskott-Aldrich syndrome)或 X 性聯高 IgM 癥候群。
            
51.如權利要求2、8、13、14、15、17、20、22、24、28、32、34、36、36、39 及 43 至 47 中任一項的方法，其中該發炎病癥為風濕性疾病(例如類風濕性關節炎、骨關節炎、牛皮癬性關節炎)、脊椎關節病(例如僵直性脊椎炎、反應性關節炎、萊特爾氏癥候群)、結晶性關節病(例如痛風、假性痛風、焦磷酸鈣沈積病)、多發性硬化癥、萊姆病、風濕性多肌痛；結締組織疾病(例如全身性紅斑狼瘡、全身性硬化、多發性肌炎、皮肌炎、休格連氏癥候群)；血管炎病(例如結節性多動脈炎、韋格納氏肉芽腫病、徹奇-斯全司癥候群)；發炎病狀，包括創傷或缺血之后果、類肉瘤病；血管疾病，包括動脈粥樣硬化性血管疾病、動脈粥樣硬化及血管阻塞性疾病(例如動脈粥樣硬化、缺血性心臟病、心肌梗塞、中風、周邊血管疾病)、血管支架再狹窄；眼部疾病，包括葡萄膜炎、角膜病、虹膜炎、虹膜睫狀體炎、白內障；酸逆流/胃灼熱、痤瘡、尋常痤瘡、過敏及敏感、阿茲海默氏病、哮喘、動脈粥樣硬化及血管阻塞性疾病(例如動脈粥樣硬化、缺血性心臟病、心肌梗塞、中風、周邊血管疾病)及血管支架再狹窄、自體免疫疾病、支氣管炎、癌癥、心臟炎、白內障、乳糜瀉、慢性疼痛、慢性前列腺炎、肝硬化、結腸炎、結締組織病(例如全身性紅斑狼瘡、全身性硬化、多發性肌炎、皮肌炎、休格連氏癥候群)、角膜病、克羅恩氏病、結晶性關節病(例如痛風、假性痛風、焦磷酸鈣沈積病)、癡呆、皮炎、糖尿病、干眼癥、濕疹、水腫、氣腫、肌肉纖維疼痛、胃腸炎、齒齦炎、絲球體腎炎、心臟病、肝炎、高血壓、過敏、發炎性腸病；發炎病狀，包括創傷或缺血之后果；胰島素抗性、間質性膀胱炎、虹膜睫狀體炎、虹膜炎、關節疼痛/關節炎/類風濕性關節炎、萊姆病、代謝癥候群(癥候群X)、多發性硬化癥、肌炎、腎炎、肥胖癥；眼部疾病，包括葡萄膜炎；骨質減少、骨質疏松癥、帕金森氏癥(Parkinson’s Disease)、骨盆發炎性疾病、牙周病、多動脈炎、多軟骨炎、風濕性多肌痛、牛皮癬、再灌注損傷、風濕性關節炎、風濕性疾病(例如類風濕性關節炎、骨關節炎、牛皮癬性關節炎)、類風濕性關節炎、類肉瘤病、硬皮病、竇炎、休格連氏癥候群、結腸痙攣、脊椎關節病(例如僵直性脊椎炎、反應性關節炎、萊特爾氏癥候群)、全身性念珠菌病、腱炎、移植排斥反應、UT1、陰道炎；血管疾病，包括動脈粥樣硬化性血管疾病；血管炎病(例如結節性多動脈炎、韋格納氏肉芽腫病、徹奇-斯全司癥候群)及血管炎。
            
52.如權利要求1至51中任一項的方法，其中該化合物為抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體。
            
53.如權利要求52的方法，其中該抗體為嵌合、人類化、抗個體基因型、單鏈、雙功能或共特異性抗體。
            
54.如權利要求52的方法，其中該抗體之輕鏈包含氨基酸序列SEQID N0:l、3或5。
            
55.如權利要求54的方法，其中該氨基酸序列SEQID NO:3之殘基3、4、9、24、32、41、47、50、55、71 及 74 分別為 Q、L、S、R、A、G、L、D、E、F 及 A。
            
56.如權利要求54的方法，其中該氨基酸序列SEQID NO:3之殘基3、4、9、24、32、41、47、50、55、71 及 74 分別為 R、M、F、W、Y、A、F、Y、Q、Y 及 T。
            
57.如權利要求52的方法，其中該抗體之重鏈包含氨基酸序列SEQID N0:2、4或6。
            
58.如權利要求52的方法，其中該抗體包含對應于該氨基酸序列SEQID NO:1之殘基24至34的輕鏈⑶Rl氨基酸序列；對應于該氨基酸序列SEQ ID NO:1之殘基50至56的輕鏈⑶R2氨基酸序列；或對應于該氨基酸序列SEQ ID NO:1之殘基89至97的輕鏈⑶R3氨基酸序列。
            
59.如權利要求52的方法，其中該抗體包含對應于該氨基酸序列SEQID NO:3之殘基24至34的輕鏈⑶Rl氨基酸序列；對應于該氨基酸序列SEQ ID NO: 3之殘基50至56的輕鏈⑶R2氨基酸序列；或對應于該氨基酸序列SEQ ID NO: 3之殘基89至97的輕鏈⑶R3氨基酸序列。
            
60.如權利要求52的方法，其中該抗體包含對應于該氨基酸序列SEQID NO:2之殘基31至35的重鏈⑶Rl氨基酸序列；對應于該氨基酸序列SEQ ID NO: 2之殘基50至65的重鏈⑶R2氨基酸序列；或對應于該氨基酸序列SEQ ID NO: 2之殘基99至112的重鏈⑶R3氨基酸序列。
            
61.如權利要求52的方法，其中該抗體包含對應于該氨基酸序列SEQID N0:4之殘基31至35的重鏈⑶Rl氨基酸序列；對應于該氨基酸序列SEQ ID NO:4之殘基50至66的重鏈⑶R2氨基酸序列；或對應于該氨基酸序列SEQ ID N0:4之殘基99至113的重鏈⑶R3氨基酸序列。
            
62.如權利要求52的方法，其中該抗體包含分別包含SEQID NO:1及SEQ ID NO:2之可變輕鏈及可變重鏈序列。
            
63.如權利要求52的方法，其中該抗體包含分別包含氨基酸序列SEQID NO:3及SEQID NO: 4之可變輕鏈及可變重鏈序列。
            
64.如權利要求52的方法，其中該抗體包含分別包含氨基酸序列SEQID NO:5及SEQID NO: 6之可變輕鏈及可變重鏈序列。
            
65.如權利要求52的方法，其中該抗體結合氨基酸序列SEQID NO:7、8、9、10、11、12、13、14、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23 或 24 內之抗原決定基。
            
66.如權利要求52的方法，其中該抗體在由至少一個選自由以下組成之群的氨基酸殘基所界定之區域內結合 KIR2DL1:105、106、107、108、109、110、111、127、129、130、131、132、133、134、135、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、181 及 192。
            
67.如權利要求52的方法，其中該抗體在由至少一個選自由以下組成之群的氨基酸殘基所界定之區域內結合 KIR2DL1 及 KIR2DL2/3:105、106、107、108、109、110、111、127、129、130、131、132、133、134、135、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、181及192。
            
68.如權利要求52的方法，其中該抗體或片段直接或間接結合至標記、細胞毒性劑、治療劑或免疫抑制劑。
            
69.如權利要求68的方法,其中該標記為化學發光標記、順磁性標記、MRI對比劑、突光標記、生物發光標記或放射性標記。
            
70.如權利要求69的方法，其中該順磁性標記為鋁、錳、鉬、氧、鑭、鎦、鈧、釔或鎵。
            
71.如權利要求68的方法，其中該細胞毒性劑為抑制DNA、RNA或蛋白質合成之部分、放射性核種或核糖體抑制蛋白。
            
72.如權利要 求71的方法，其中該細胞毒性劑為212B1、m1、188Re、9°Y、長春地辛(vindesine)、甲胺喋呤(methotrexate)、阿霉素(adriamycin)、順鉬(cisplatin)、商陸抗病毒蛋白(pokeweed antiviral protein)、假單胞菌(Pseudomonas)外毒素A、蓖麻毒素、白喉(diphtheria)毒素、蓖麻毒素A鏈或細胞毒性磷脂酶。
            
73.如權利要求52的方法，其中該抗體阻斷或中和NK抑制作用。
            
74.如權利要求52的方法，其中該抗體結合至KIR2DL1、KIR2DL2或KIR2DL3中之至少一者且中和KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3介導之對NK細胞之細胞毒性的抑制作用。
            
75.如權利要求52的方法，其中該抗體之中和包含使得NK細胞介導之NK標靶細胞特異性溶解增加至少約20%。
            
76.如權利要求52的方法，其中該抗體與單株抗體1-7F9、DF200及/或NKVSFl競爭結合相同抗原決定子區。
            
77.如權利要求52的方法，其中該抗體結合至NK細胞表面上之至少兩種抑制性KIR受體。
            
78.如權利要求52的方法，其中該抗體結合人類KIR2DL受體之共同抗原決定子區。
            
79.如權利要求52的方法，其中該抗體結合至KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3受體。
            
80.如權利要求52的方法，其中該抗體對KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3之親和力為至少約IO4至約IOiqM'
            
81.如權利要求52的方法，其中該抗體對KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3之親和力為至少約IO7至約IO9M'
            
82.如權利要求52的方法，其中該抗體展現結合KIR之解離常數小于約ΙΟΟηΜ。
            
83.如權利要求52的方法，其中該抗體與KIR2DL1加上2DL2/3、3DL1加上3DL2、2DL1 (及2DL2/3)加上2DS4，以及2DL1 (及2DL2/3)交叉反應，但不與2D24交叉反應。
            
84.如權利要求52的方法，其中該抗體為DF200U-7F9或NKVSFl抗體。
            
85.如權利要求1至84中任一項的方法，其中該抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物以單療法形式投與。
            
86.如權利要求1至84中任一項的方法，其中該抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物與第二治療劑組合投與。
            
87.如權利要求86的方法，其中該第二治療劑為減輕炎癥之藥劑。
            
88.如權利要求86的方法，其中該第二治療劑為小分子化學劑。
            
89.如權利要求86的方法，其中該第二治療劑為DMARD，視情況為抗-TNFa抗體、小分子酪氨酸激酶抑制劑或甲胺喋呤(methotrexate, MTX)。
            
90.如權利要求86的方法，其中該第二治療劑為除具有IgGl或IgG3同型之抗體以外的藥劑。
            
91.如權利要求1至91中任一項的方法，其中該抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3之化合物為能夠阻斷或中和由KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3介導之NK抑制作用且從而增強NK細胞針對以其它方式阻斷之標靶細胞的活性之抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體。
            
92.如權利要求91的方法，其中該抗體為結合KIR2DL1及KIR2DL2/3之抗-KIR抗體。
            
93.如權利要求92的方法，其中該抗-KIR抗體與1-7F9競爭結合至KIR2DL1、KIR2DL2及 / 或 KIR2DL3。
            
94.如權利要求93的方法，其中該抗體為1-7F9。
            
95.如權利要求52至84中任一項的方法，其中該抗體包含1-7F9之VL域及VH域。
            
96.如權利要求52至84中任一項的方法，其中該抗體包含1-7F9之VIXDR及VH⑶R。
            
97.如權利要求52至84中任一項的方法，其中該抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體以包含有效量之該抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體之醫藥學上可接受之組合物形式投與。
            
98.如權利要求97的方法，其中該組合物不含任何其它醫藥活性劑。
            
99.如權利要求52至84中任一項的方法，其中該抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體以一定量投與以使得NK細胞上之該KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3實質上完全飽和達至少約I周之時段。
            
100.如權利要求52至84中任一項的方法，其中該抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體以一定量投與以使得NK細胞上之該KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3實質上完全飽和達至少約2周之時段。
            
101.如權利要求52至84中任一項的方法，其中該抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體以一定量投與以使得NK細胞上之該KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3實質上完全飽和達至少約I個月之時段。
            
102.如權利要求52至84中任一項的方法，其中該抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體以約每2周一次之給藥頻率多次投與。
            
103.如權利要求52至84中任一項的方法，其中該抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體以約每I個月一次之給藥頻率多次投與。
            
104.如權利要求5 2至84中任一項的方法，其中該抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體以約每2個月一次或每2個月以上之時段一次之給藥頻率多次投與。
            
105.一種用于治療自體免疫病癥的組合物，其包含抗-KIR2DL1抗體。
            
106.一種用于治療自體免疫病癥的組合物，其包含抗-KIR2DL2抗體。
            
107.一種用于治療自體免疫病癥的組合物，其包含抗-KIR2DL3抗體。
            
108.一種用于治療發炎病癥的組合物，其包含抗-KIR2DL1抗體。
            
109.—種用于治療發炎病癥的組合物，其包含抗-KIR2DL2抗體。
            
110.一種用于治療發炎病癥的組合物，其包含抗-KIR2DL3抗體。
            
111.一種抗-KIR2DL1抗體之用途，其用于制備治療自體免疫病癥之藥物。
            
112.—種抗-KIR2DL2抗體之用途，其用于制備治療自體免疫病癥之藥物。
            
113.一種抗-KIR2DL3抗體之用途，其用于制備治療自體免疫病癥之藥物。
            
114.一種抗-KIR2DL1抗體之用途，其用于制備治療發炎病癥之藥物。
            
115.一種抗-KIR2DL2抗體之用途，其用于制備治療發炎病癥之藥物。
            
116.一種抗-KIR2DL3抗體之用途，其用于制備治療發炎病癥之藥物。
            
117.—種制備用于治療發炎或自體免疫病癥之抗體的方法，該方法包含以下步驟:  (a)用包含KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之免疫原使非人類哺乳動物免疫；  (b)選擇來自該免疫之哺乳動物的抗體，其中該等抗體結合該KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽；及  (c)選擇(b)中增強NK細胞對T細胞之消除作用的抗體。
            
118.—種制備用于治療發炎或自體免疫病癥之抗體的方法，該方法包含藉由噬菌體呈現技術庫提供抗體庫，其中該等抗體結合該KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽；及選擇增強NK細胞對T細胞之消除或消耗作用的抗體。
            
【文檔編號】A61P29/00GK103717619SQ201280037229 
            
【公開日】2014年4月9日   申請日期:2012年5月25日   優先權日:2011年5月25日
            
【發明者】F.羅馬格尼, P.安德里   申請人:因內特制藥股份有限公司
            


                        
            
                        
            
                        
            
                            
                        
            

                        
                            
                    
            
                    
                    


                     
                        
                        
                    

                
            

                
                
            
                    
            
                        網友詢問留言
                        已有0條留言
                    
            
                    
            
                        
            
                            
                            
              

                                								

						

            • 還沒有人留言評論。精彩留言會獲得點贊！
              • 


                            
            
                        
            
                        
            
                         1 
                    
            
                        
                        
            
                            
            
                              
                            
            
                            
                        
            
                    
            
                
            
            
            
            
            
                
                     
            
            
          
            
      
            
    
            
      

        

  
婷婷六月激情在线综合激情,亚洲国产大片,久久中文字幕综合婷婷,精品久久久久久中文字幕,亚洲一区二区三区高清不卡,99国产精品热久久久久久夜夜嗨
,欧美日韩亚洲综合在线一区二区,99国产精品电影,伊人精品线视天天综合,精品伊人久久久大香线蕉欧美

            

亚洲精品1区
国产成人一级
91精品国产欧美一区二区
亚洲精品乱码久久久久久下载
国产精品久久久久久久伊一
九色国产
国产精品九九视频
伊人久久成人爱综合网
欧美日韩亚洲区久久综合
欧美日本一道免费一区三区
夜夜爽一区二区三区精品
欧美日韩高清一区二区三区
国产成人av在线
国产精品对白交换绿帽视频
国产视频亚洲
国产在线欧美精品
国产精品综合网
国产日韩精品欧美一区色
国产日韩精品欧美一区喷
欧美日韩在线观看区一二
国产区精品
欧美视频日韩视频
中文字幕天天躁日日躁狠狠躁97
视频一二三区
欧美高清在线精品一区二区不卡
国产精品揄拍一区二区久久
99久久综合狠狠综合久久aⅴ
亚洲乱码视频在线观看
日韩在线第二页
亚洲精品无码专区在线播放
成人亚洲网站www在线观看
欧美三级一区二区
99久久精品免费看国产高清
91麻豆国产在线观看
最新日韩欧美不卡一二三区
成人在线观看不卡
日韩国产在线
在线亚洲精品
亚洲午夜久久久久中文字幕
国产精品成人久久久久久久
精品国产一区二区在线观看
欧美精品国产一区二区三区
中文在线播放
亚洲第一页在线视频
国产午夜精品福利久久
九色国产
精品国产九九
国产永久视频
久久精品人人做人人综合试看
国产一区二区三区免费观看
亚洲精品国产电影
9999热视频
国产精品资源在线
麻豆久久婷婷国产综合五月
国产精品免费一级在线观看
亚洲国产一区二区三区青草影视
中文在线播放
国产成人综合在线
国产在线观看色
国产亚洲三级
国产片一区二区三区
久久99精品久久久久久牛牛影视
亚洲欧美日韩国产
四虎永久免费网站
国产一毛片
国产精品视频在
九九热在线精品
99精品福利视频
色婷婷色99国产综合精品
97成人精品视频在线播放
精品久久久久久中文字幕
亚洲欧美一区二区三区孕妇
亚洲欧美成人网
日韩高清在线二区
国产尤物在线观看
在线不卡一区二区
91网站在线看
韩国精品福利一区二区
欧美日韩国产成人精品
99热精品久久
国产精品免费视频一区
高清视频一区
精品九九久久
欧美日韩在线观看免费
91欧美激情一区二区三区成人
99福利视频
亚洲国产精品91
久热国产在线
精品久久久久久中文字幕女
国产精品久久久久久久久99热
成人自拍视频网
国产精品视频久久久久久
久久影院国产
国产玖玖在线观看
99精品在线免费
亚洲欧美一区二区三区导航
久久久久久久综合
国产欧美日韩精品高清二区综合区
国产精品视频自拍
亚洲一级片免费
久久久久久九九
国产欧美自拍视频
视频一区二区在线观看
欧美日韩一区二区三区久久
中文在线亚洲
伊人热人久久中文字幕
日韩欧美亚洲国产一区二区三区
欧美亚洲国产成人高清在线
欧美日韩国产码高清综合人成
国产性大片免费播放网站
亚洲午夜综合网
91精品久久一区二区三区
国产无套在线播放
国产精品视频网站
国产成人亚洲精品老王
91在线网站
国产视频97
欧美黑人欧美精品刺激
国产一区二区三区免费在线视频
久久久国产精品免费看
99re6久精品国产首页
久久精品91
国产成人一级
国产成人精品曰本亚洲
日本福利在线观看
伊人成综合网
久久综合一本
国产综合久久久久久
久久精品成人免费看
久久福利
91精品国产91久久久久久麻豆
亚洲精品成人在线
亚洲伊人久久精品
欧美日本二区
国产永久视频
国产一区二
一区二区福利
国产一毛片
亚洲精品1区
毛片一区二区三区
伊人久久大香线蕉综合影
国产欧美在线观看一区
亚洲国产欧洲综合997久久
国产一区二区免费视频
国产91精品对白露脸全集观看
久久亚洲国产伦理
欧美成人伊人久久综合网
亚洲性久久久影院
久久99国产精一区二区三区!
91精品国产欧美一区二区
欧美日韩亚洲区久久综合
日韩精品一二三区
久久久夜色精品国产噜噜
国产在线精品福利91香蕉
久久久久久久亚洲精品
97se色综合一区二区二区
91国语精品自产拍在线观看性色
91久久国产综合精品女同我
日韩中文字幕a
国产成人亚洲日本精品
久久国产精品-国产精品
久久国产经典视频
久久国产精品伦理
亚洲第一页在线视频
国产精品久久久久三级
日韩毛片网
久久免费高清视频
麻豆国产在线观看一区二区
91麻豆国产福利在线观看
国产成人精品男人的天堂538
一区二区三区中文字幕
免费在线视频一区
欧美日韩国产成人精品
国产综合网站
国产资源免费观看
亚洲精品亚洲人成在线播放
精品久久久久久中文字幕专区
亚洲人成人毛片无遮挡
国产一起色一起爱
国产香蕉精品视频在
九九热免费观看
日韩亚洲欧美一区
九九热精品在线观看
精品久久久久久中文字幕专区
亚洲欧美自拍偷拍
国产精品每日更新
久久久久国产一级毛片高清板
久久天天躁狠狠躁夜夜中文字幕
久久精品片
日韩在线毛片
国产成人精品本亚洲
国产成人精品一区二区三区
九九热在线观看
国产r级在线观看
国产欧美日韩精品高清二区综合区
韩国电影一区二区
国产精品毛片va一区二区三区
五月婷婷伊人网
久久一区二区三区免费
一本色道久久综合狠狠躁篇
亚洲综合色站
国产尤物在线观看
亚洲一区亚洲二区
免费在线视频一区
欧洲精品视频在线观看
日韩中文字幕a
中文字幕日本在线mv视频精品
91精品在线免费视频
精品国产免费人成在线观看
精品a级片
中文字幕日本在线mv视频精品
日韩在线精品视频
婷婷丁香色
91精品国产高清久久久久
国产成人精品日本亚洲直接
五月综合视频
欧美日韩在线亚洲国产人
精液呈暗黄色
亚洲乱码一区
久久精品中文字幕不卡一二区
亚洲天堂精品在线
激情婷婷综合
国产免费久久精品久久久
国产精品亚洲二区在线
久久免费播放视频
五月婷婷丁香综合
在线亚洲欧美日韩
久久免费精品高清麻豆
精品久久久久久中文字幕
亚洲一区网站
国产精品福利社
日韩中文字幕免费
亚洲综合丝袜
91精品在线播放
国产精品18
亚洲日日夜夜
伊人久久大香线蕉综合影
亚洲精品中文字幕乱码影院
亚洲一区二区黄色
亚洲第一页在线视频
一区二区在线观看视频
国产成人福利精品视频
亚洲高清二区
国内成人免费视频
精品亚洲性xxx久久久
国产精品合集一区二区三区
97av免费视频
国产一起色一起爱
国产区久久
国产资源免费观看
99精品视频免费
国产成人一级
国产精品九九免费视频
欧美91精品久久久久网免费
99热国产免费
久久精品色
98精品国产综合久久
久久精品播放
中文字幕视频免费
国产欧美日韩一区二区三区在线
精品久久蜜桃
国产小视频精品
一本色道久久综合狠狠躁篇
91在线免费观看
亚洲精品区
伊人成综合网
伊人热人久久中文字幕
伊人黄色片
99国产精品热久久久久久夜夜嗨
久久免费精品视频
亚洲一区二区三区高清不卡
久久久久国产一级毛片高清板
国产片一区二区三区
久久狠狠干
99久久婷婷国产综合精品电影
国产99区
国产精品成人久久久久
久久狠狠干
青青国产在线观看
亚洲高清国产拍精品影院
国产精品一区二区av
九九热在线免费视频
伊人久久国产
国产精品久久久久久久久久一区
在线观看免费视频一区
国产精品自在在线午夜区app
国产精品综合色区在线观看
国产毛片久久久久久国产毛片
97国产免费全部免费观看
国产精品每日更新
国产尤物视频在线
九九视频这里只有精品99
一本一道久久a久久精品综合
久久综合给会久久狠狠狠
国产成人精品男人的天堂538
欧美一区二区高清
毛片一区二区三区
国产欧美日韩在线观看一区二区三区
在线国产二区
欧美不卡网
91在线精品中文字幕
在线国产福利
国内精品91久久久久
91亚洲福利
日韩欧美国产中文字幕
91久久精品国产性色也91久久
亚洲性久久久影院
欧美精品1区
国产热re99久久6国产精品
九九热免费观看
国产精品欧美日韩
久久久久国产一级毛片高清板
久久国产经典视频
日韩欧美亚洲国产一区二区三区
欧美亚洲综合另类在线观看
国产精品自在在线午夜区app
97中文字幕在线观看
视频一二三区
精品国产一区在线观看
国产欧美日韩在线一区二区不卡
欧美一区二三区
伊人成人在线观看
国内精品91久久久久
97在线亚洲
国产在线不卡一区
久久久全免费全集一级全黄片
国产精品v欧美精品∨日韩
亚洲毛片网站
在线不卡一区二区
99re热在线视频
久久激情网
国产毛片一区二区三区精品
久久亚洲综合色
中文字幕视频免费
国产视频亚洲
婷婷伊人久久
国产一区二区免费播放
久久99国产精品成人欧美
99国产在线视频
国产成人免费视频精品一区二区
国产不卡一区二区三区免费视
国产码欧美日韩高清综合一区
久久精品国产主播一区二区
国产一区电影
久久精品国产夜色
国产精品国产三级国产
日韩一区二区三区在线
久久97久久97精品免视看
久久国产免费一区二区三区
伊人久久大香线蕉综合电影网
99re6久精品国产首页
久久激情网
亚洲成人高清在线
国产精品网址
国产成人精品男人的天堂538
香蕉国产综合久久猫咪
国产专区中文字幕
91麻豆精品国产高清在线
久久国产经典视频
国产精品成人va在线观看
国产精品爱啪在线线免费观看
日本精品久久久久久久久免费
亚洲综合一区二区三区
久久五月网
精品国产网红福利在线观看
久久综合亚洲伊人色
亚洲国产精品久久久久久网站
在线日韩国产
99国产精品热久久久久久夜夜嗨
国产综合精品在线
国产区福利
精品亚洲综合久久中文字幕
国产制服丝袜在线
毛片在线播放网站
在线观看免费视频一区
国产精品久久久精品三级
亚洲国产电影在线观看
最新日韩欧美不卡一二三区
狠狠综合久久综合鬼色
日本精品1在线区
国产日韩一区二区三区在线播放
欧美日韩精品在线播放
亚洲欧美日韩国产一区二区三区精品
久久综合久久网
婷婷六月激情在线综合激情
亚洲乱码一区
国产专区91
97av视频在线观看
精品久久久久久中文字幕
久久五月视频
国产成人福利精品视频
国产精品网址
中文字幕视频在线
精品一区二区三区免费视频
伊人手机在线视频
亚洲精品中文字幕乱码
国产在线视频www色
色噜噜国产精品视频一区二区
精品亚洲成a人在线观看
国产香蕉尹人综合在线
成人免费一区二区三区在线观看
国产不卡一区二区三区免费视
欧美精品久久天天躁
国产专区中文字幕
久久精品国产免费中文
久久精品国产免费一区
久久无码精品一区二区三区
国产欧美另类久久久精品免费
欧美精品久久天天躁
亚洲精品在线视频
国产视频91在线
91精品福利一区二区三区野战
日韩中文字幕免费
国产精品99一区二区三区
欧美成人高清性色生活
国产精品系列在线观看
亚洲国产福利精品一区二区
国产成人在线小视频
国产精品久久久久免费
99re热在线视频
久久久久久久综合
一区二区国产在线播放
成人国产在线视频
亚洲精品乱码久久久久
欧美日韩一区二区综合
精品久久久久免费极品大片
中文字幕视频二区
激情粉嫩精品国产尤物
国产成人精品一区二区视频
久久精品中文字幕首页
亚洲高清在线
国产精品亚洲一区二区三区
伊人久久艹
中文在线亚洲
国产精品一区二区在线播放
国产精品九九免费视频
亚洲二区在线播放
亚洲狠狠婷婷综合久久久久网站
亚洲欧美日韩网站
日韩成人精品
亚洲国产一区二区三区青草影视
91精品国产福利在线观看
国产精品久久久久久久久99热
国产一区二区精品尤物
久碰香蕉精品视频在线观看
亚洲日日夜夜
在线不卡一区二区
国产午夜亚洲精品
九九热在线视频观看这里只有精品
伊人手机在线视频
91免费国产精品
日韩欧美中字
91精品国产91久久久久
国产全黄三级播放
视频一区二区三区免费观看
国产开裆丝袜高跟在线观看
国产成人欧美
激情综合丝袜美女一区二区
国产成人亚洲综合无
欧美精品一区二区三区免费观看
欧美亚洲国产日韩
日韩亚州
国产欧美日韩精品高清二区综合区
亚洲午夜国产片在线观看
精品久久久久久中文字幕
欧美精品1区
久久伊人久久亚洲综合
亚洲欧美日韩精品
国产成人精品久久亚洲高清不卡
久久福利影视
国产精品99精品久久免费
久久久久免费精品视频
国产日产亚洲精品
亚洲国产午夜电影在线入口
精品无码一区在线观看
午夜国产精品视频
亚洲一级片免费
伊人久久大香线蕉综合影
国产精品久久影院
久碰香蕉精品视频在线观看
www.欧美精品
在线小视频国产
亚洲国产天堂久久综合图区
欧美一区二区三区不卡
日韩美女福利视频
九九精品免视频国产成人
不卡国产00高中生在线视频
亚洲第一页在线视频
欧美日韩在线播放成人
99re视频这里只有精品
国产精品91在线
精品乱码一区二区三区在线
国产区久久
91麻豆精品国产自产在线观看一区
日韩精品成人在线
九九热在线观看
国产精品久久不卡日韩美女
欧美一区二区三区综合色视频
欧美精品免费一区欧美久久优播
国产精品网址
国产专区中文字幕
国产精品欧美亚洲韩国日本久久
日韩美香港a一级毛片
久久精品123
欧美一区二区三区免费看
99r在线视频
亚洲精品国产字幕久久vr
国产综合激情在线亚洲第一页
91免费国产精品
日韩免费小视频
亚洲国产精品综合一区在线
国产亚洲第一伦理第一区
在线亚洲精品
国产精品一区二区制服丝袜
国产在线成人精品
九九精品免视频国产成人
亚洲国产网
欧美日韩亚洲一区二区三区在线观看
在线亚洲精品
欧美一区二区三区高清视频
国产成人精品男人的天堂538
欧美日韩在线观看区一二
亚洲欧美一区二区久久
久久精品中文字幕首页
日本高清www午夜视频
久久精品国产免费
久久999精品
亚洲国产精品欧美综合
88国产精品视频一区二区三区
91久久偷偷做嫩草影院免费看
国产精品夜色视频一区二区
欧美日韩导航
国产成人啪精品午夜在线播放
一区二区视频在线免费观看
99久久精品国产自免费
精液呈暗黄色
久久99国产精品
日本精品久久久久久久久免费
精品国产97在线观看
99re视频这里只有精品
国产视频91在线
999av视频
亚洲美女视频一区二区三区
久久97久久97精品免视看
亚洲国产成人久久三区
99久久亚洲国产高清观看
日韩毛片在线视频
综合激情在线
91福利一区二区在线观看
一区二区视频在线免费观看
激情粉嫩精品国产尤物
国产成人精品曰本亚洲78
国产成人精品本亚洲
国产精品成人免费视频
国产成人啪精品视频免费软件
久久精品国产亚洲妲己影院
国产精品成人久久久久久久
久久大香线蕉综合爱
欧美一区二区三区高清视频
99热国产免费
在线观看欧美国产
91精品视频在线播放
国产精品福利社
欧美精品一区二区三区免费观看
国产一区二区免费视频
国产午夜精品一区二区
精品视频在线观看97
91精品福利久久久
国产一区福利
国产综合激情在线亚洲第一页
国产精品久久久久久久久久久不卡
九色国产
在线日韩国产
黄网在线观看
亚洲一区小说区中文字幕
中文字幕丝袜
日本二区在线观看
日本国产一区在线观看
欧美日韩一区二区三区久久
欧美精品亚洲精品日韩专
国产日产亚洲精品
久久综合九色综合欧美播
亚洲国产欧美无圣光一区
欧美视频区
亚洲乱码视频在线观看
久久无码精品一区二区三区
九九热精品免费视频
久久99精品久久久久久牛牛影视
国产精品成久久久久三级
国产一区福利
午夜国产精品视频
日本二区在线观看
99久久网站
国产亚洲天堂
精品国产一区二区三区不卡
亚洲国产日韩在线一区
国产成人综合在线观看网站
久久免费高清视频
欧美在线导航
午夜精品久久久久久99热7777
欧美久久综合网
国产小视频精品
国产尤物在线观看
亚洲国产精品综合一区在线
欧美一区二区三区不卡视频
欧美黑人欧美精品刺激
日本福利在线观看
久久国产偷
国产手机精品一区二区
国产热re99久久6国产精品
国产高清啪啪
欧美亚洲国产成人高清在线
国产在线第三页
亚洲综合一区二区三区
99r在线视频
99精品久久久久久久婷婷
国产精品乱码免费一区二区
国产在线精品福利91香蕉
国产尤物视频在线
五月婷婷亚洲
中文字幕久久综合伊人
亚洲精品一级毛片
99国产精品电影
在线视频第一页
久久99国产精品成人欧美
国产白白视频在线观看2
成人精品一区二区www
亚洲成人网在线观看
麻豆91在线视频
色综合合久久天天综合绕视看
久久精品国产免费高清
国产不卡一区二区三区免费视
欧美国产中文
99精品欧美
九九在线精品
国产中文字幕在线免费观看
国产一区中文字幕在线观看
国产成人一级
国产精品一区二区制服丝袜
国产一起色一起爱
亚洲精品成人在线
亚洲欧美精品在线
国产欧美自拍视频
99精品久久久久久久婷婷
久99视频
国产热re99久久6国产精品
视频一区亚洲
国产精品视频分类
国产精品成在线观看
99re6久精品国产首页
亚洲在成人网在线看
亚洲国产日韩在线一区
久久国产三级
日韩国产欧美
欧美在线一区二区三区
国产精品美女一级在线观看
成人午夜免费福利视频
亚洲天堂精品在线
91精品国产手机
欧美日韩视频在线播放
狠狠综合久久综合鬼色
九一色视频
青青视频国产
亚洲欧美自拍一区
中文字幕天天躁日日躁狠狠躁97
日韩免费大片
996热视频
伊人成综合网
亚洲天堂欧美
日韩精品亚洲人成在线观看
久久综合给会久久狠狠狠
日韩精品亚洲人成在线观看
日韩国产欧美
亚洲成aⅴ人片在线影院八
亚洲精品1区
99久久精品免费
国产精品高清在线观看
国产精品久久久免费视频
在线亚洲欧美日韩
91在线看视频
国产精品96久久久久久久
欧美日韩国产成人精品
91在线亚洲
热久久亚洲
国产精品美女免费视频观看
日韩在线毛片
亚洲永久免费视频
九九免费在线视频
亚洲一区网站
日本高清二区视频久二区
精品国产美女福利在线
伊人久久艹
国产精品久久久久三级
欧美成人精品第一区二区三区
99久久精品国产自免费
在线观看日韩一区
国产中文字幕一区
成人免费午夜视频
欧美日韩另类在线
久久99国产精品成人欧美
色婷婷中文网
久久天天躁夜夜躁狠狠躁2020
欧美成人伊人久久综合网
国产精品福利资源在线
国产伦精品一区二区三区高清
国产精品亚洲综合色区韩国
亚洲一区欧美日韩
色综合视频
国语自产精品视频在线区
国产高清a
成人国内精品久久久久影
国产在线精品香蕉综合网一区
国产不卡在线看
国产成人精品精品欧美
国产欧美日韩综合精品一区二区三区
韩国电影一区二区
国产在线视频www色
91中文字幕在线一区
国产人成午夜免视频网站
亚洲综合一区二区三区
色综合视频一区二区观看
久久五月网
九九热精品在线观看
国产一区二区三区国产精品
99久热re在线精品996热视频
亚洲国产网
在线视频亚洲一区
日韩字幕一中文在线综合
国产高清一级毛片在线不卡
精品国产色在线
国产高清视频一区二区
精品日本久久久久久久久久
亚洲国产午夜精品乱码
成人免费国产gav视频在线
日韩欧美一区二区在线观看
欧美曰批人成在线观看
韩国电影一区二区
99re这里只有精品6
日韩精品一区二区三区视频
99re6久精品国产首页
亚洲欧美一区二区三区导航
欧美色图一区二区三区
午夜精品视频在线观看
欧美激情在线观看一区二区三区
亚洲热在线
成人国产精品一区二区网站
亚洲一级毛片在线播放
亚洲一区小说区中文字幕
亚洲午夜久久久久影院
国产自产v一区二区三区c
国产精品视频免费
久久调教视频
国产成人91激情在线播放
国产精品欧美亚洲韩国日本久久
久久亚洲日本不卡一区二区
91中文字幕网
成人国产在线视频
国产视频91在线
欧美成人精品第一区二区三区
国产精品福利在线
久久综合九色综合精品
欧美一区二区三区精品
久久国产综合尤物免费观看
久久99青青久久99久久
日韩精品免费
久久国产精品999
91亚洲视频在线观看
国产精品igao视频
色综合区
在线亚洲欧国产精品专区
国产一区二区三区在线观看视频
亚洲精品成人在线
一区二区国产在线播放
中文在线亚洲
亚洲精品第一国产综合野
国产一区二区精品久久
一区二区三区四区精品视频
99热精品久久
中文字幕视频二区
国产成人精品男人的天堂538
99精品影视
美女福利视频一区二区
久久午夜夜伦伦鲁鲁片
综合久久久久久久综合网
国产精品国产欧美综合一区
国产99视频在线观看
国产亚洲女在线精品
婷婷影院在线综合免费视频
国产亚洲3p一区二区三区
91成人爽a毛片一区二区
亚洲一区二区高清
国产欧美亚洲精品第二区首页
欧美日韩导航
亚洲高清二区
欧美激情观看一区二区久久
日韩毛片在线播放
亚洲欧美日韩高清中文在线
亚洲日本在线播放
国产精品一区二区制服丝袜
精品国产一区二区三区不卡
国产不卡在线看
国产欧美网站
四虎永久在线观看视频精品
国产黄色片在线观看
夜夜综合
一本色道久久综合狠狠躁篇
欧美亚洲综合另类在线观看
国产91在线看
伊人久久国产
欧美一区二区在线观看免费网站
国产精品久久久久三级
久久福利
日韩中文字幕a
亚洲午夜久久久久影院
91在线高清视频
国产亚洲一区二区三区啪
久久人精品
国产精品亚洲午夜一区二区三区
综合久久久久久
久久伊人一区二区三区四区
国产综合久久久久久
日韩一区精品视频在线看
国产精品日韩欧美制服
日本精品1在线区
99re视频
无码av免费一区二区三区试看
国产视频1区
日韩欧美中文字幕一区
日本高清中文字幕一区二区三区a
亚洲国产欧美无圣光一区
国产在线视频一区二区三区
欧美国产第一页
在线亚洲欧美日韩
日韩中文字幕第一页
在线不卡一区二区
伊人久久青青
国产精品一区二区在线播放
www.五月婷婷
麻豆久久婷婷国产综合五月
亚洲精品区
久久国产欧美另类久久久
99在线视频免费
伊人久久中文字幕久久cm
久久精品成人免费看
久久这里只有精品首页
88国产精品视频一区二区三区
中文字幕日本在线mv视频精品
国产在线精品成人一区二区三区
伊人精品线视天天综合
亚洲一区二区黄色
国产尤物视频在线
亚洲精品99久久久久中文字幕
国产一区二区三区免费观看
伊人久久大香线蕉综合电影网
国产成人精品区在线观看
日本精品一区二区三区视频
日韩高清在线二区
久久免费播放视频
一区二区成人国产精品
国产精品免费精品自在线观看
亚洲精品视频二区
麻豆国产精品有码在线观看
精品日本一区二区
亚洲欧洲久久
久久中文字幕综合婷婷
中文字幕视频在线
国产成人精品综合在线观看
91精品国产91久久久久福利
精液呈暗黄色
香蕉国产综合久久猫咪
国产专区精品
亚洲精品无码不卡
国产永久视频
亚洲成a人片在线播放观看国产
一区二区国产在线播放
亚洲一区二区黄色
欧美日韩在线观看视频
亚洲精品另类
久久国产综合尤物免费观看
国产一区二区三区国产精品
高清视频一区
国产精品igao视频
国产精品资源在线
久久综合精品国产一区二区三区
www.五月婷婷
精品色综合
99热国产免费
麻豆福利影院
亚洲伊人久久大香线蕉苏妲己
久久电影院久久国产
久久精品伊人
在线日韩理论午夜中文电影
亚洲国产欧洲综合997久久
伊人国产精品
久草国产精品
欧美一区精品二区三区
亚洲成人高清在线
91免费国产精品
日韩精品福利在线
国产一线在线观看
国产不卡在线看
久久99青青久久99久久
亚洲精品亚洲人成在线播放
99久久免费看国产精品
国产日本在线观看
青草国产在线视频
麻豆久久婷婷国产综合五月
国产中文字幕一区
91久久精品国产性色也91久久
国产一区a
国产欧美日韩成人
国产亚洲女在线精品
一区二区美女
中文字幕在线2021一区
在线小视频国产
久久这里只有精品首页
国产在线第三页
欧美日韩中文字幕
在线亚洲+欧美+日本专区
精品国产一区二区三区不卡
久久这里精品
欧美在线va在线播放
精液呈暗黄色
91精品国产手机
91在线免费播放
欧美视频亚洲色图
欧美国产日韩精品
日韩高清不卡在线
精品视频免费观看
欧美日韩一区二区三区四区
国产欧美亚洲精品第二区首页
亚洲韩精品欧美一区二区三区
国产精品视频免费
在线精品小视频
久久午夜夜伦伦鲁鲁片
国产无套在线播放
久热这里只精品99re8久
欧美久久久久
久久香蕉国产线看观看精品蕉
国产成人精品男人的天堂538
亚洲人成网站色7799在线观看
日韩在线第二页
一本色道久久综合狠狠躁篇
国产一区二区三区不卡在线观看
亚洲乱码在线
在线观看欧美国产
久久福利青草精品资源站免费
国产玖玖在线观看
在线亚洲精品
亚洲成aⅴ人在线观看
精品91在线
欧美一区二三区
日韩中文字幕视频在线
日本成人一区二区
日韩免费专区
国内精品在线观看视频
久久国产综合尤物免费观看
国产精品系列在线观看
一本一道久久a久久精品综合
亚洲免费播放
久久精品国产免费
久久人精品
亚洲毛片网站
亚洲成a人一区二区三区
韩国福利一区二区三区高清视频
亚洲精品天堂在线
一区二区三区中文字幕
亚洲国产色婷婷精品综合在线观看
亚洲国产成人久久笫一页
999国产视频
国产精品香港三级在线电影
欧美日韩一区二区三区四区
日韩国产欧美
国产精品99一区二区三区
午夜国产精品理论片久久影院
亚洲精品中文字幕麻豆
亚洲国产高清视频
久久免费手机视频
日韩a在线观看
五月婷婷亚洲
亚洲精品中文字幕麻豆
中文字幕丝袜
www国产精品
亚洲天堂精品在线
亚洲乱码一区
国产日韩欧美三级
久久999精品
伊人热人久久中文字幕
久热国产在线视频
国产欧美日韩在线观看一区二区三区
国产一二三区在线
日韩国产欧美
91精品国产91久久久久
亚洲一区小说区中文字幕
精品一区二区免费视频
国产精品视频免费
国产精品亚洲综合色区韩国
亚洲国产精品成人午夜在线观看
欧美国产日韩精品
中文字幕精品一区二区精品


            
国产精品制服诱惑|
五月婷婷丁香综合|
欧美激情亚洲精品日韩1区2区
|
成人国产精品免费视频不卡|
经典三级一区在线播放|
国内精品免费一区二区观看|
久久99免费视频|
99国产精品久久|
国产一区二区三区电影|
亚洲国产欧美国产综合一区|
国产日韩精品欧美一区色|
久久成人免费视频|
欧美婷婷色|
久久久国产精品网站|
国产午夜偷精品偷伦|
久久99国产综合色|
99精品国产兔费观看66|
站长工具天天爽视频|
九九精品影院|
久久亚洲高清观看|
精品视频一区二区三三区四区
|
91精品国产品国语在线不卡|
色婷婷视频在线观看|
在线观看国产日韩|
综合色桃花久久亚洲|
亚洲aⅴ在线|
亚洲一级免费毛片|
欧美乱码视频|
91亚洲成人|
99国产在线观看|
国产精品偷伦视频免费观看了|
亚洲自偷自偷在线制服|
综合网久久|
国产大片一区|
狠狠躁夜夜躁人人爽天天天天
|
久久99热这里只有精品国产|
国产精品美女在线|
国产无套护士丝袜在线观看|
99精品视频只99有精品|
日韩在线国产|
国产成人久久一区二区三区|
久久精品最新免费国产成人
|
国产一级毛片卡|
色噜噜狠狠一区二区三区果冻|
亚洲精品视频在线观看免费|
久久露脸国产精品|
国产成人h在线观看网站站|
国产剧情一区二区|
日本一区二区三区在线观看|
国内精自线一二区|
久久精品夜色国产|
久久六月丁香婷婷婷|
在线婷婷|
欧美日韩综合精品一区二区三区|
国产中文字幕一区|
精品久久久一二三区|
国产精品偷伦视频播放|
中文成人无码精品久久久|
女同视频一区二区在线观看|
精品国产高清a毛片无毒不卡|
久久久国产一区二区三区|
日韩免费一区二区|
91精品久久一区二区三区|
色综合成人网|
99久久精品国语对白|
国产亚洲人成网站在线观看不卡|
高清国语自产拍免费视频国产
|
亚洲影视一区|
欧美亚洲一区|
国产伦精品一区二区三区|
欧美一区二区三区在线观看|
婷婷综合久久中文字幕|
亚洲欧美日韩一区|
亚洲精品乱码久久久久久麻豆|
亚洲欧洲无码一区二区三区|
国产不卡精品一区二区三区|
国产日韩在线播放|
久久久一级|
日韩资源在线|
日韩午夜精品|
国产在线一区观看|
97在线免费看视频|
久久久精品久久久久三级|
国产资源中文字幕|
日韩精品中文字幕一区三区|
亚洲经典在线|
999国产精品999久久久久久|
久久精品99无色码中文字幕|
亚洲欧美日韩综合在线|
成人国产在线观看高清不卡
|
国产精品综合在线|
国产日韩欧美在线观看不卡|
久久99国产精品久久99果冻传媒|
国产va免费精品观看精品|
亚洲精品中文字幕乱码三区一二|
亚洲国产成人精品女人久久久|
久久精品久久精品久久|
午夜不卡在线|
亚洲欧美日韩天堂|
国产黄视频在线观看|
婷婷九月色|
九九综合|
欧美日韩视频精品一区二区|
国产精品久久久久天天影视
|
国内在线精品|
日本不卡一区在线|
亚洲三区视频|
日本a级精品一区二区三区|
国产天堂在线观看|
亚洲日日夜夜|
国产在线啪|
欧美久久网|
97精品国产97久久久久久|
在线免费一区|
日本一区二区视频在线观看|
国产精品一区二区久久不卡|
国产99re|
欧美亚洲另类在线观看|
欧美性色欧美a在线观看|
香蕉久久精品|
国产成人精品三区|
99re这里只有精品在线|
亚洲免费区|
日韩欧美三区|
国产激情一级毛片久久久|
欧美日韩一区二区三区四区在线观看
|
亚洲国产激情一区二区三区|
欧美一区2区三区4区公司二百|
99精品免费视频|
福利一区二区在线观看|
精品福利视频第一|
国产黄视频网站|
五月婷婷综合激情|
国产精品麻豆久久久|
欧美福利二区|
丁香激情综合色伊人久久|
国产1区精品|
欧美成国产精品|
精品一区二区三区免费毛片爱|
成人亚洲视频|
国产激情视频一区二区三区|
精品国产午夜肉伦伦影院|
精品国产人成亚洲区|
成人国产精品一区二区网站|
欧美精品一区二区三区免费观看|
亚洲日本天堂在线|
国产精品露脸国语对白99|
久久永久免费视频|
国产成人一区二区小说|
日韩欧美中文字幕在线播放|
一区二区视频免费观看|
亚洲干综合|
国产不卡精品一区二区三区|
九九导航|
欧美激情一区二区三区视频|
亚洲第一国产|
亚洲福利一区福利三区|
国产永久视频|
伊人久久成人|
天天插天天爽|
亚洲国产高清视频|
99久久精品国产免费|
亚洲成人网在线观看|
久久99免费|
免费视频a|
国产成人精品久久二区二区|
成人久久久久久|
亚洲成aⅴ人在线观看|
久久综合久久综合九色|
亚洲天堂热|
99久久99这里只有免费费精品|
欧美一级特黄视频|
国产色网站|
免费观看黄a一级视频日本|
精品视频一区二区观看|
91网站免费看|
国产精品视频一区二区三区经|
国产精品久久久久久搜索|
精品视频第一页|
亚州一级毛片在线|
久久精品亚洲欧美日韩久久
|
国产欧美综合在线观看第七页|
国产欧美另类|
亚洲综合射|
91精品久久久久亚洲国产|
91粉色视频在线导航|
国产亚洲欧美一区|
国产精品亚洲一区二区三区正片|
国产日韩欧美911在线观看|
亚洲一区中文字幕在线观看|
日本欧美一区二区免费视|
国产a∨一区二区三区香蕉小说|
在线一区二区三区|
99在线精品视频|
成人亚洲精品|
日本高清二区视频久二区|
久久99热这里只有精品免费看|
亚洲欧洲精品视频|
在线成人免费观看国产精品
|
国产原创麻豆|
亚洲一区自拍|
国产主播福利在线|
伊人色婷婷|
亚洲天堂免费看|
亚洲精品亚洲人成人网|
国产成人精品午夜二三区|
伊人成人在线观看|
国产成人在线看|
亚洲免费视频一区二区三区|
九九九精品视频免费|
欧美精品国产日韩综合在线|
国产资源免费观看|
国产精品天堂|
亚洲精品综合网|
99久久精品国内|
九九久久精品这里久久网|
91色在线视频|
久久国产热这里只有精品|
国产精品v|
91极品蜜桃臀在线播放|
国产亚洲三级|
日韩精品视频免费在线观看|
欧美日韩国产一区二区三区在线观看|
国产成人综合精品|
91在线看片一区国产|
国产在线一区二区三区四区|
亚洲国产精品自产拍在线播放|
国产视频福利一区|
香蕉青草久久成人网|
在线观看亚洲专区|
久久中文字幕免费视频|
97久久久久|
亚洲国产欧美日韩一区二区|
一个色综合高清在线观看|
一级毛片免费观看视频|
色综合网站在线|
久久久久香蕉|
亚洲欧洲免费无码|
国产伦精品一区二区三区免费|
色综合久久久久久久久五月|
国产欧美在线视频|
日韩小视频网站|
欧美精品1区|
怡红院网站|
精品久久久久久蜜臂a∨|
欧美日韩一区二区综合|
亚洲婷婷综合|
亚洲一区视频在线|
亚洲伊人tv综合网色|
久久精品伊人网|
久久国产精品一区免费下载|
欧美日韩高清|
亚洲成a人片在线观看欧美|
亚洲午夜久久久久中文字幕久|
国产成人亚洲综合欧美一部|
九九久久久久午夜精选|
99国内精品久久久久久久黑人|
国产精品国产三级国产专|
久久riav国产精品|
亚洲视频日韩|
国产l精品国产亚洲区久久|
91在线高清视频|
五月婷综合|
日本中文字幕在线精品|
亚洲一二三区在线观看|
久久免费福利视频|
精品久久久99大香线蕉|
国产亚洲成在线播放va|
青草精品在线|
日本国产一区二区三区|
欧美在线视频一区二区|
国产精品伦理久久久久|
亚洲人成在线影院|
色香欲综合成人免费视频|
精品在线视频一区|
韩国美女一区二区|
日韩精品一区二区三区中文字幕
|
国产福利一区二区精品视频|
亚洲热热久久九九精品|
久久美女网|
91小视频在线播放|
国产精品99久久久久久宅男|
国产亚洲免费观看|
亚洲欧美日韩在线2020|
国产精品电影一区二区三区|
久久久99精品久久久|
国产黄色在线观看|
亚洲精品第一|
久久大香伊人中文字幕|
亚洲综合成人网在线观看|
久久午夜精品2区|
国产高清一区二区三区四区|
亚洲天堂2018av|
综合久青草视频|
91亚洲国产成人久久精品网址
|
欧美亚洲国产精品蜜芽|
国产亚洲精品网站|
国产欧美一区二区三区免费看|
国产午夜偷精品偷伦|
欧美国产视频|
亚洲欧美精品一区天堂久久|
成人精品一区二区户外勾搭野战|
国产黄色精品|
很黄很刺激的视频|
久久网精品视频|
亚洲精品福利|
精品91在线|
国产主播福利在线|
一区二区三区四区欧美|
99在线观看国产|
一区二区三区视频在线观看|
色老头久久久久久久久久|
色综合久久久久久久久五月|
亚洲精品在线看|
成人中文字幕在线观看|
久久久久99精品成人片三人毛片|
日韩精品电影在线观看|
91精品国产自产在线观看永久∴|
亚洲日比视频|
中文字幕在线观看一区|
怡红院影院|
久久激情网|
欧美日韩不卡一区|
国产精品亚洲精品日韩动图|
日韩在线2020专区|
www.av视频在线观看|
国内久久精品|
国产va免费精品高清在线观看
|
伊人色综合网|
亚洲欧美成人网|
久久狠狠干|
中文有码第一页|
日韩欧美视频免费观看|
91久久精品一区二区三区|
九九精品视频在线|
久久精品18|
国产免费色视频|
国产精品亚洲专一区二区三区
|
亚洲综合色一区|
亚洲无限观看|
2021国产精品久久久久|
中文字幕精品久久天堂一区|
日韩最新中文字幕|
亚洲成人久久|
欧美精品一区二区三区视频|
激情亚洲网|
99精品在免费线视频|
一区二区三区日韩精品|
国产成人精品精品欧美|
国产高清网站|
综合欧美亚洲日本|
精品乱码一区二区三区在线|
国产精品视频久久久久|
九九国产精品九九|
奇米一区二区三区四区久久|
国产99视频精品免视看7|
欧美久久综合网|
国产精品欧美一区二区|
国产精品麻豆视频|
日本中文字幕有码|
久久精品黄色|
国产在线视频福利|
久久99精品国产99久久|
日本欧美不卡一区二区三区在线|
久久91精品国产91|
国产精品国三级国产aⅴ|
91久久国产综合精品女同国语|
国内精品视频在线播放一区|
国产有码视频|
欧美日韩麻豆|
成人欧美一区二区三区黑人3p|
丝袜诱惑一区|
亚洲一区二区三区网站|
亚洲精品1区|
麻豆精品成人免费国产片|
精品国产一区二区三区不卡在线|
国产主播喷水|
国产日韩欧美视频二区|
日本在线不卡一区二区|
国产精品亚洲午夜不卡|
色综合日韩|
国产欧美在线|
久久亚洲国产精品|
国产精品看片|
久久综合一本|
亚洲伊人精品综合在合线|
99久久这里只有精品|
国产精品麻豆久久久|
91久久精品视频|
亚洲欧美中文字幕高清在线一
|
久久婷婷色|
欧美777精品久久久久网|
中文字幕永久免费视频|
在线a网|
亚洲欧洲在线播放|
99j久久精品久久久久久|
国产在线一区二区三区|
99精品视频在线这里只有|
欧美日韩性视频在线|
久久www视频|
伊人宗合|
综合婷婷|
日韩免费一级|
国产精品久久久精品视频|
亚洲欧美精品中字久久99|
一区二区不卡视频在线观看|
狠狠色丁香婷婷综合尤物|
国产一区二区精品久久|
在线欧美精品国产综合五月|
亚洲国产成人综合|
欧美日韩在线视频不卡一区二区三区|
久久精品视频久久|
91成人精品|
欧美国产在线观看|
久久香蕉国产|
亚洲一区浅井舞香在线播放|
久久中文亚洲国产|
自拍亚洲|
久久精品视频免费播放|
日本高清在线一区二区三区|
国产精品第9页|
在线a国产|
在线观看a国v|
色综合久久中文字幕综合网|
国产一区在线看|
丁香五月网久久综合|
国产一区在线视频|
欧美激情中文字幕|
亚洲人免费|
在线观看国产日韩|
在线观看视频一区二区四季|
久久亚洲精品无码|
一区二区三区日韩免费播放|
国产精品国产三级国产专播下|
亚洲精品永久免费|
91精品国产一区二区三区左线|
欧美国产合集在线视频|
日韩一区二区三区电影在线观看|
国产三级国产精品|
国产九九热视频|
成年女人毛片免费播放人|
日本久久网站|
国产日韩在线播放|
免费国产吹潮视频在线|
日韩欧美一区二区三区视频|
性做久久久久久久久浪潮|
韩国一区二区视频|
中文亚洲欧美|
一区二区三区四区免费视频|
亚洲日本黄色片|
国产91原创|
久久99国产视频|
91精品国产综合成人|
99久久99久久免费精品蜜桃|
亚洲免费视频网站|
国产日韩精品一区在线观看播放|
这里只有精品免费视频|
中文字幕在线视频精品|
色婷婷一区|
欧美成人一区二区三区不卡视频|
欧美视频日韩视频|
国产不卡在线看|
国产999视频|
亚洲国产欧美日韩|
欧美一区二区三区网站|
成人国产在线观看高清不卡|
久久国产资源|
精品国产一二三区|
日韩毛片免费视频|
国产精品二区三区免费播放心|
久久精品国产在热亚洲完整版|
一区二区三区四区国产|
亚洲自偷自偷精品|
亚洲欧美另类久久久精品能播放的|
中文字幕日韩精品在线|
色综合久久九月婷婷色综合|
国产三级小视频在线观看|
国产区精品在线|
综合一区|
亚洲欧美在线精品|
日韩精品在线视频|
中文字幕欧美日韩|
日本精品视频一视频高清|
免费无遮h在线网站大全|
五月婷婷开心综合|
久久久久综合|
99精品视频99|
亚洲午夜视频在线观看|
欧美一区高清|
亚洲综合网站|
日韩欧美一区二区三区免费看|
狠狠色丁香婷婷综合最新地址|
久久国产精品一区|
久久成人综合|
伊人久久成人成综合网222|
中文字幕精品一区二区精品|
97se亚洲国产综合自在线|
精品久久久久久久久久香蕉|
成人一区视频|
亚洲国产电影在线观看|
96免费精品视频在线|
国产精品一区二区在线播放|
亚洲精品午夜aaa级久久久久|
69国产成人综合久久精品91|
国产成人在线观看免费网站|
亚洲欧美日韩国产一区二区三区精品|
色综合视频在线|
亚洲专区在线视频|
91av电影在线观看|
色综合久久综合网|
国产精品9999久久久久|
成人精品一区二区www|
久久精品视频8|
视频精品一区二区三区|
国产性自拍|
91福利国产在线观看香蕉|
国产一区精品视频|
国产综合视频在线观看一区|
国产精品女同久久免费观看|
国产精品视频久久|
亚洲欧美日韩精品|
欧美久久伊人|
亚洲精品高清中文字幕完整版|
亚洲欧美日韩另类|
国产精品96久久久久久久|
国产丝袜不卡一区二区|
久久久国产免费影院|
久久狠狠一本精品综合网|
欧美国产综合视频在线观看|
国产九色|
欧美区国产区|
久久浮力影院|
日韩欧美不卡视频|
国产成人精品免费午夜|
国产免费午夜高清|
日韩精品一区二区三区高清|
www亚洲一区|
不卡福利视频|
欧美a级片免费看|
视频一区二区不卡|
亚洲精品毛片久久久久久久|
香蕉青草久久成人网|
国产成人精品三级在线|
91久久|
亚洲人成高清|
日本精品久久久久中文字幕8|
欧美一区福利|
日本免费专区|
99视频精品在线|
欧美亚洲图区|
99婷婷|
国产亚洲精品综合在线网址|
亚洲国产一成人久久精品|
综合激情五月婷婷|
久久综合久久久|
综合久久久久综合97色|
99精品视频不卡在线观看免费|
97热久久免费频精品99|
国产亚洲精品2021自在线|
91国内精品视频|
91区国产|
国产高清av在线播放|
亚洲午夜精品|
亚洲欧美在线观看|
99精品在线播放|
91精品国产福利尤物免费|
精品一久久|
国产无套在线播放|
精品国产www|
99在线观看国产|
手机国产精品一区二区|
日本久久影视|
国产欧美另类|
国产精品福利网站|
久久国产一级毛片一区二区|
精品中文字幕一区二区三区四区|
国产香蕉视频在线|
日本欧美不卡一区二区三区在线|
伊人久久成人|
毛片免费在线播放|
中文字幕天天躁日日躁狠狠躁97
|
国产黄色在线播放|
日韩专区在线观看|
亚洲美女视频一区二区三区
|
亚洲国产影视|
国产成人综合在线观看|
99久久精品免费看国产一区二区|
亚洲视频二区|
欧美亚洲国产日韩|
五月婷激情|
伊人久久综合网亚洲|
激情亚洲网|
亚洲一区色图|
91国内视频在线观看|
日韩福利视频|
亚洲人成电影网站国产精品|
欧美手机手机在线视频一区|
亚洲天堂第一页|
国产91亚洲精品|
国产精品美女一区二区|
91国内精品久久久久免费影院|
亚洲国产成人在线观看|
91av电影在线观看|
久久久久国产成人精品|
亚洲国产成人久久|
色综合精品久久久久久久|
亚洲精品中文字幕无乱码麻豆|
99成人在线观看|
狠狠色色综合网站|
久久精品无码一区二区日韩av|
综合伊人|
亚洲免费网|
国产精品videossex国产高清|
色综合合久久天天综合绕视看|
免费伊人网|
久久98精品久久久久久婷婷|
九九热精品视频在线观看|
久久精品视频大全|
国产va视频|
在线观看国产一区二三区|
欧美日韩中文国产一区二区三区|
精品国产成人在线|
国产成人免费观看|
欧美亚洲国产片在线观看|
日本一区二区在线免费观看|
亚洲欧美日韩高清|
久青草国产手机在线视频|
欧美亚洲777|
91福利一区|
国产精品欧美日韩|
久久久久久久91精品免费观看|
国产一区精品视频|
99精品视频在线观看|
99久久99久久精品|
99精品国内不卡在线观看|
中文字幕久久久久|
亚洲涩综合|
97精品国产高清自在线看超|
亚洲第一欧美|
精品天海翼一区二区|
99福利在线|
国产成人一级|
亚洲天堂网2014|
久久99精品久久久久久野外|
在线日韩亚洲|
亚洲欧美成aⅴ人在线观看|
亚洲三级精品|
欧美另类日韩中文色综合|
欧美日韩国产在线观看
|
亚洲午夜综合网|
91久久|
蜜桃网站在线观看|
欧美激情一区二区三区蜜桃视频|
麻豆91av|
久久r精品|
欧美亚洲高清日韩成人|
依人综合|
亚洲综合视频网|
精品日韩一区二区三区|
国产成人宗合|
色婷婷香蕉|
亚洲欧美日韩成人|
国语对白一区二区三区|
99国产精品久久久久久久成人热|
97精品伊人久久久大香线焦|
九九99在线视频|
亚州视频一区二区|
久久精品香蕉|
国产精品一区二|
99久久综合精品免费|
99riav国产精品|
一本久久精品一区二区|
亚洲精品第一|
中文字幕在线视频精品|
国产伦精品一区二区三区免费观看|
婷婷射|
国产美女视频一区二区二三区|
久久久久久久久一级毛片|
视频一区二区中文字幕|
国产99久久九九精品免费|
91精品国产免费久久国语麻豆|
欧洲亚洲综合一区二区三区|
成人免费aa在线观看|
99精品国产福利在线观看|
欧美日韩亚洲一区二区|
国产精品一页|
精品国产自在现线看久久|
99热国产在线|
欧美在线视频一区二区三区|
国产欧美日韩在线|
在线a人片免费观看国产|
久久91精品国产91久|
91精品专区|
久久久这里有精品|
亚洲欧美中文在线观看4|
精品伊人久久大线蕉地址|
国产精品久久久久aaaa|
五月婷婷中文|
久草香蕉在线视频|
亚洲欧美日韩动漫|
午夜视频免费在线|
tom影院亚洲国产一区二区|
国产在线精品国自产拍影院午夜
|
国产人成午夜免电影观看|
亚洲欧美久久一区二区|
欧美久草|
亚洲欧美一区二区三区在线观看|
久久这里只有精品国产|
精品视频在线免费播放|
欧美一级视频在线|
91福利视频网站|
国产99久久精品一区二区|
国产福利第一页|
亚洲专区在线播放|
99re6在线精品视频免费播放|
欧美一区二区三区精品|
亚洲激情综合|
欧美成a人免费观看|
在线免费日韩|
久久99中文字幕久久|
久久亚洲成人|
国产午夜一区二区在线观看|
一区二区三区四区日韩|
伊人网在线免费观看|
亚洲人成77777在线播放网站不卡
欧美中文字幕一二三四区
|
国产亚洲一路线二路线高质量|
欧美另类日韩中文色综合|
免费观看黄a一级视频日本|
精品日韩欧美一区二区三区|
精品91一区二区三区|
97色婷婷成人综合在线观看|
欧美国产免费|
91福利在线看|
国产精品视频第一页|
亚洲精品高清国产一久久|
日韩中文字幕a|
99久久综合精品国产|
国产高清一区二区三区四区|
日韩欧美第一页|
99re6在线精品视频免费播放|
99久久婷婷国产综合精品电影|
狠狠色狠狠色综合久久一|
国产原创视频在线|
久久久久综合|
久久ri精品高清一区二区三区|
婷婷丁香亚洲|
www.av视频在线观看|
日韩六九视频|
久久午夜精品2区|
福利视频一区二区|
久久婷婷国产麻豆91天堂
|
日韩精品久久不卡中文字幕|
91视在线国内在线播放酒店|
九九热在线免费视频|
国产色婷婷精品免费视频|
欧美成人午夜不卡在线视频|
日韩精品视频在线播放|
欧美亚洲一区|
国内精品视频一区|
在线观看视频一区二区四季|
亚洲精品伊人久久久久|
91精品国产亚一区二区三区|
久操不卡|
欧美日韩麻豆|
99热综合|
亚洲福利一区福利三区|
制服丝袜一区二区三区|
国产手机精品自拍视频|
麻豆国产91|
久久最新免费视频|
国产午夜在线视频|
免费搞黄网站|
亚洲国产精久久久久久久|
九九精品视频一区二区三区|
九九全国免费视频|
日本中文字幕网站|
91av国产精品|
亚洲国产免费|
国产欧美精品|
亚洲欧美日韩一区|
亚洲国产电影在线观看|
久久不卡精品|
亚洲伊人久久大香线焦|
亚洲欧美日本一区|
综合婷婷|
中文字幕一区在线播放|
欧美精品亚洲人成在线观看|
色综合视频在线观看|
成人av手机在线观看|
国产精品视频一区二区三区经|
久久毛片免费看|
久久久久综合国产|
欧美亚洲另类视频|
久久久久婷婷国产综合青草|
亚洲综合国产|
国产中文字幕在线播放|
韩国亚洲伊人久久综合影院|
国产综合久久久久|
日韩精品中文字幕一区三区|
亚洲午夜久久久久中文字幕|
欧美日韩福利|
亚洲精品亚洲人成毛片不卡|
亚洲毛片网站|
久久久久久不卡|
国产成人精品aaaa视频一区|
国产精品久久久久无码av|
久久国产精品国产自线拍免费
|
婷婷丁香亚洲|
久久久精品免费国产四虎|
玖玖精品视频在线|
在线视频一区二区三区四区|
91免费在线视频|
99精品国产一区二区三区|
国产一区二区三区亚洲欧美
|
正在播放国产一区|
69国产成人精品视频软件|
国产精品久久九九|
亚洲第一页在线|
精品在线一区二区三区|
久久国产精品99久久小说|
国产午夜在线观看|
99国产在线视频|
国产福利一区二区|
无国产精品白浆免费视|
国产精品久久久久久久久久久久
|
国产每日更新|
伊人久久青青草|
亚洲欧美日韩中文字幕在线|
久久精品无码一区二区日韩av|
国产福利资源在线|
欧美日韩国产综合视频在线看|
婷婷激情久久|
亚洲一区高清|
国产97公开成人免费视频|
五月综合久久|
99精品视频在线观看免费|
中文字幕精品在线|
国产国语对白一区二区三区
|
日本三级香港三级人妇99视
|
国产福利一区二区三区视频在线|
制服丝袜国产精品|
久久精品免费一区二区视|
99久久精品国产一区二区成人|
91精品一区二区三区在线播放|
日韩欧美福利视频|
制服丝袜在线第一页|
中文字幕日韩一区二区|
亚洲视频一区在线观看|
伊人久久大香线蕉资源|
欧美精品久久久久久久小说|
国产成人啪精品午夜在线播放|
国产精品夜色一区二区三区
|
国产午夜免费|
国产成人91高清精品免费|
国产在线|日韩|
亚洲欧洲中文字幕|
九九久久国产精品|
国产一区二区视频在线观看|
欧美精品首页|
免费观看欧美一区二区三区|
日韩欧美在线观看视频一区二区|
国产精品久久福利网站app|
91丨国产|
91国在线视频|
国产高清不卡视频在线播放
|
欧美高清第一页|
亚洲男人在线天堂|
国产在线一区二区三区|
国产网站精品|
成人高辣h视频一区二区在线观看|
国产成人综合久久|
97久久综合九色综合|
亚洲国产精品乱码一区二区三区|
亚洲日本久久一区二区va|
婷婷亚洲综合一区二区|
欧美日韩免费观看|
999国产视频|
伊人一区二区三区|
成人四虎|
久久精品香蕉|
日韩乱码视频|
亚洲欧美精品中字久久99|
亚洲国产精品久久久久666|
99青青青精品视频在线|
亚洲人网站|
99国产精品久久久久久久成人热|
日日噜噜夜夜狠视频免费|
99国产精品2018视频全部|
91热久久免费频精品99欧美|
免费人成在线视频播放2022|
精久久|
亚洲高清二区|
国产精品91视频|
欧美日视频|
99re在线视频观看|
亚洲国产日韩欧美|
97av免费视频|
国产精品成人在线播放|
亚洲欧美色中文字幕|
97se色综合一区二区二区|
国产精品成人网|
视频精品一区二区|
婷婷午夜天|
激情亚洲婷婷|
色狠狠一区二区|
91精品国产色综合久久不卡蜜|
国产精品高清在线观看|
久久久久久久综合狠狠综合
|
亚洲欧美日产综合在线看|
一区二区免费播放|
久久久久久久99精品免费观看|
日韩专区在线|
欧美日韩精品一区二区三区四区|
国产成人综合久久精品下载|
精品国产1000部91麻豆|
一本久道久久综合|
精品久久久久久久久久久|
成人欧美一区二区三区|
日本欧美一区|
99热在线只有精品|
欧美一区二区三区网站|
成人久久网站|
国产精品99久久久久久人|
国产在线不卡一区|
久久宗合色|
亚洲精品亚洲人成在线观看麻豆
|
五月天综合网站|
99久久精品免费|
精品国产美女福利在线|
久久精品一区二区免费看|
毛片在线播放网站|
日韩欧美亚洲一区|
六月婷婷导航福利在线|
久久久中文|
欧美视频一区二区三区|
久久精品免费观看|
福利片免费一区二区三区|
国产精品福利久久香蕉中文|
欧美在线亚洲|
日韩欧美亚洲国产高清在线|
精品久久久久久蜜臂a∨|
欧美另类视频一区二区三区|
国产一二三区在线观看|
九色欧美|
九九热视频免费观看|
91精品国产高跟肉丝袜在线|
亚洲精品www|
亚洲一区二区中文|
亚洲欧美日韩中文字幕在线|
久久伊人精品青青草原2021|
欧美在线va在线播放|
青青草国产精品|
亚洲精品视频在线观看视频|
青草国产精品久久久久久久久|
在线电影一区二区|
亚洲国产午夜精品乱码|
亚洲精品国产高清不卡在线|
91精品国产一区|
久久99这里精品8国产|
久久成人国产|
午夜亚洲精品|
综合久久久|
亚洲午夜久久|
亚洲影视一区二区|
国产免费一区二区三区|
欧美一级久久久久久久大|
久久精品2|
欧美久久久久|
亚洲欧洲一区二区|
亚洲国产精品自产拍在线播放
|
国产91av在线|
91精品国产免费久久久久久|
久久国产精品亚洲综合|
午夜视频免费在线|
亚洲日本网站|
91大片淫黄大片在线天堂|
亚洲综合一区二区三区|
日本精品中文字幕在线播放|
亚洲二区在线观看|
国产999在线|
欧美一区二区三区在线视频|
中文字幕欧美在线|
久久青青草原精品国产软件|
亚洲免费视频网站|
中文字幕伦视频|
久久青青|
国产精品区免费视频|
欧美高清在线视频一区二区|
久久精品一区二区国产|
91欧洲在线视精品在亚洲|
亚洲欧洲在线视频|
亚洲一区www|
国产中文欧美|
日韩综合在线观看|
亚洲伊人成人网|
欧美日韩一区二区三区色综合|
亚洲综合色视频在线观看|
国产视频导航|
国产日韩欧美精品一区二区三区|
国产精品久久久久无码av|
久久激情五月|
亚洲无砖砖区免费|
国产亚洲自在精品久久|
制服丝袜国产在线|
国产在线99|
国产二区视频|
亚洲欧美一区二区三区国产精品|
亚洲欧美日韩综合一区久久|
国产精品一区二区三|
在线视频二区|
亚洲欧美日韩第一页|
亚洲影视一区|
国产一区视频在线|
精品国产福利一区二区在线|
久久97久久97精品免视看|
99久久精品久久久久久清纯|
国产一级毛片在线|
国产色视频在线观看免费|
国产啪爱视频精品免视|
欧美另类日韩|
久久最近最新中文字幕大全|
欧美日韩中文字幕在线|
国产福利一区二区三区视频在线|
制服丝袜第五页|
制服丝袜手机在线|
国产一区欧美二区|
韩国美女福利专区一区二区|
91成人在线观看|
精品国产福利久久久|
亚洲欧美日韩综合一区久久|
色综合久久88色综合天天|
日韩精品欧美高清区|
久久电影院久久国产|
91成人在线观看|
一本一本久久α久久精品66|
亚洲国产精品一区二区第四页
|
日韩亚洲欧美一区二区三区|
亚洲欧美一区二区三区二厂|
国产日产高清欧美一区二区三区|
国产乱叫456在线|
久久无码精品一区二区三区|
亚洲精品社区|
毛片免费视频网站|
欧美日韩国产在线人成|
久久精品这里热有精品|
91精品欧美一区二区三区|
综合激情婷婷|
国产中文字幕在线观看视频|
婷婷色一二三区波多野衣|
中文在线亚洲|
99国产精品免费视频观看|
国产一区二区视频在线|
欧美激情观看一区二区久久|
五月激情综合|
久久久国产成人精品|
日韩精品免费观看|
视频二区三区国产情侣在线|
国产综合在线观看|
国产一区亚洲一区|
色综久久|
国产观看精品一区二区三区
|
亚洲欧美日产综合在线看|
久久国产亚洲电影天堂|
日韩一区二区三区视频|
国产一级在线观看视频|
在线观看国产精品麻豆|
国产这里只有精品|
国产色婷婷精品综合在线观看|
中文字幕欧美一区|
久热国产在线|
欧美日韩高清|
99爱国产|
日韩在线观看网站|
综合色伊人|
亚洲精品在线免费|
99j久久精品久久久久久|
欧美国产在线观看|
亚洲自拍中文字幕在线|
韩国色综合|
国产三级精品91三级在专区|
国产中文字幕视频在线观看|
欧美另类精品一区二区三区|
在线色综合|
久久精品伊人网|
九色欧美|
国产精品福利一区|
欧美精品久久久久久久小说|
亚洲精品天堂在线|
伊人久久青草|
亚洲久热|
亚洲精品丝袜|
中文字幕永久在线视频|
久久精品国产无限资源|
精品国产一区二区三区久久久狼|
国产综合在线视频|
国产色视频在线观看免费|
91精品国产色综合久久不卡蜜|
亚洲精品人成在线观看|
国产成人区|
日本福利片在线观看|
亚洲一区中文字幕在线观看|
亚洲精品高清久久|
国产99热99|
九九99久久|
国产精品久久久久久|
亚洲国产最新在线一区二区|
欧美精品伊人久久|
国产日韩欧美综合一区二区三区|
国产精品系列在线观看|
伊人精品综合|
日韩高清成人毛片不卡|
国产欧美自拍视频|
国产成人精品午夜在线播放|
综合欧美日韩|
九九成人免费视频|
中文字幕欧美一区|
国产精品成人一区二区|
99国产情在线视频|
麻豆成人在线观看|
91九色首页|
天堂成人精品视频在线观|
91av在线视频观看|
亚洲天堂h|
日韩美女一区二区三区|
日本在线不卡一区二区|
亚洲国产精品一区二区久久hs|
99国产精品热久久久久久夜夜嗨|
伊人久久91|
精品伊人|
久久精品国产午夜伦班片|
国产色婷婷精品免费视频|
欧美精品成人一区二区视频一|
国产成人精品午夜在线播放|
国产成人在线综合|
亚洲综合在线一区|
国产91高清|
中文字幕一区二区三区视频在线|
亚洲精品不卡视频|
色综合视频一区二区观看|
久青草中文字幕精品视频|
亚洲综合色网站|
91精品欧美|
国产成人亚综合91精品首页|
国产在线视频网|
99自拍网|
91精品视频在线|
国产福利在线观看视频|
亚洲小视频网站|
中文字幕在线免费视频|
亚洲一区二区三|
99在线国产|
亚洲天堂首页|
中文字幕精品乱码亚洲一区|
精品国产福利在线观看网址2022|
91在线播放免费不卡无毒|
狠狠干夜夜草|
中文字字幕在线|
亚州综人网|
综合色综合|
激情亚洲网|
男人天堂网站在线|
色综合久久中文字幕综合网|
日韩欧美天堂|
国产高清在线精品一区二区app
|
欧美一区二区三|
四虎永久网址在线观看|
亚洲国产精品网站久久|
亚洲国产欧洲综合997久久|
久久国产精品一区|
日韩精品欧美高清区|
国产成人h在线视频|
亚洲精品成人|
色婷婷精品大视频在线蜜桃视频|
久久综合色区|
精品高清国产a毛片|
久久深夜福利|
国产精品乱码一区二区三区|
91精品国产丝袜|
国产区在线观看|
国产婷婷色综合成人精品|
国产性做久久久久久|
久久久综合中文字幕久久|
九九热精品免费|
成人欧美一区二区三区视频不卡|
亚洲精品国产福利|
一本色道久久99一综合|
欧美国产中文|
97久久天天综合色天天综合色|
91精品福利视频|
日本一区二区视频在线观看|
日韩欧美一区二区三区久久|
日韩一区二区三区电影在线观看|
精品国产一级在线观看|
九九精品免费视频|
亚洲经典在线|
99精品视频在线观看免费播放|
久草精品在线|
国产成人激情视频|
日韩久久精品|
99久久国产综合精品国|
99精品国产福利免费一区二区|
91网站在线免费观看|
精品国产九九|
五月婷婷国产|
午夜成人在线视频|
手机看片福利久久|
久久综合亚洲伊人色|
亚洲欧美一区二区三区在线观看
|
五月天婷婷网站|
国产青青久久|
国产精品麻豆a啊在线观看|
国产成人久久91网站下载|
国产一区精品在线|
亚洲国产精品久久久久秋霞66|
欧美亚洲777|
亚洲码专区|
综合久久久久综合97色|
久久久免费视频观看|
91精品中文字幕|
精品a在线观看|
亚洲精品欧美日韩|
福利一区二区在线观看|
国产91在线视频|
国产高清小视频|
久久一精品|
国产久热精品|
依人成人综合网|
亚洲一级毛片免费在线观看|
中文字幕丝袜制服|
九九精品99久久久香蕉|
国产亚洲精品成人久久网站|
日韩免费一区二区|
国产区一区二区三|
日本免费二区三区久久|
国内精自线一二区|
99久久免费精品|
99ri在线|
国产精品欧美在线不卡|
中文字幕在线天堂|
久久精品成人一区二区三区|
亚洲三级电影在线观看|
国产全黄三级播放|
国内精品视频免费观看|
99久久无色码中文字幕|
亚洲人成网男女大片在线播放|
亚洲合集综合久久性色|
国产精品久久久精品视频|
亚洲国产精品第一页|
亚洲精品视频免费观看|
亚洲欧美日韩综合在线|
奇米影视一区二区三区|
亚洲国产精品白丝在线观看|
国产在线精品一区二区中文|
91在线视频网址|
日韩国产午夜一区二区三区|
久久精品久久久久|
久久国产亚洲观看|
国产黄网在线观看|
国产精品美女在线观看|
久久青青草原精品无线观看|
日韩精品在线看|
91精品国产91热久久p|
99久热成人精品视频|
伊人干综合|
中文在线1区二区六区|
久久精品视频8|
9久9久女女免费精品视频在线观看|
久久99久久99精品免观看麻豆|
国产永久视频|
99爱精品|
国产精品视频播放|
欧美影院一区|
国产成人高清|
99国产小视频|
亚洲视频第一页|
国产专区中文字幕|
日韩乱码视频|
国产日韩欧美一区二区三区在线
|
婷婷五月在线视频|
99精品国产兔费观看久久99|
久久青青国产|
久久香蕉影院|
国产男靠女免费视频网站|
欧美亚洲国产片在线观看|
久久午夜精品2区|
久久亚洲精品人成综合网|
久久99热不卡精品免费观看|
国产私拍福利精品视频推出|
国产私拍视频|
欧美丝袜一区|
国产一区二区三区高清视频|
国产精品正在播放|
日本欧美一区二区三区视频麻豆|
999精品久久久中文字幕蜜桃|
久久er热这里只有精品免费|
中文字幕在线观看一区二区|
亚洲国产一区二区三区a毛片|
伊人色综合久久天天人手人停|
亚洲国产第一区二区香蕉日日|
亚洲毛片网站|
日韩成人一级|
欧美国产精品久久|
婷婷丁香综合网|
免费看国产精品久久久久|
亚洲精品色图|
亚洲丝袜一区|
91精品一区二区三区在线观看|
99久久精品国产亚洲|
青青青国产精品一区二区|
伊人免费在线|
亚洲综合九九|
亚洲免费人成在线视频观看|
国产精品99|
一区二区免费电影|
欧美精品亚洲精品日韩经典|
亚洲人成一区|
最新精品91探花免费播放|
亚洲字幕久久|
天啪天干在线视频|
亚洲欧美日韩综合一区久久|
成人精品一区二区激情|
国产在线不卡一区|
久久99久久99|
日本精品中文字幕在线播放|
亚洲丝袜在线播放|
精品国精品国产自在久国产应用|
精品国产91乱码一区二区三区|
亚洲综合精品一区|
亚洲欧美日本国产综合在线|
久久精品高清|
伊人色综合久久天天人手人停|
色婷婷影视|
99精品国产一区二区三区|
国产精品偷伦免费视频观看的|
亚洲欧洲综合网|
国产精品自在线拍|
一本色道久久综合狠狠躁篇|
一区二区国产精品|
91视频一88av|
色婷婷九月|
国产激情视频在线播放|
国产福利第一页|
亚洲色图第一页|
精品一级毛片|
午夜国产精品理论片久久影院|
国产91精品久久|
久久激情免费视频|
午夜欧美精品久久久久久久|
亚洲国产第一区二区香蕉日日|
日韩欧美高清一区|
国产精品66|
国产在线观看精品|
国产4p精品观看|
国产一区二区福利|
久久免费激情视频|
亚洲欧美日韩精品专区|
久久亚洲女同第一区|
国产亚洲三级|
狠狠色网|
日本久久久久|
91久久99|
亚洲成人免费|
国产伦子系列麻豆精品
|
91青青国产在线观看免费|
四虎精品永久免费|
国产性自拍|
久久久国产精品网站|
亚洲欧美日韩在线观看二区|
91国视频|
毛片免费视频网站|
视频一区二区三区欧美日韩|
亚洲精品影院久久久久久|
国产日韩欧美一区二区|
色综合狠狠操|
欧美日韩中文字幕在线观看|
亚洲精品亚洲人成毛片不卡|
亚色综合|
国产不卡福利|
国产日韩欧美另类|
午夜小视频在线播放|
亚洲视频天堂|
在线欧美精品国产综合五月|
午夜手机视频|
伊人干综合|
亚洲精品国产福利|
97国产视频|
国产成人精品免费视频大|
伊人久在线|
丁香五月欧美成人|
国产精品亚洲αv天堂2021|
91精品综合|
亚洲高清成人|
91香蕉视频app污|
国产精品人成人免费国产|
一区二区三区精品国产|
一区二区三区日韩精品|
国产精品久久久久久搜索|
日本精品在线观看视频|
五月国产综合视频在线观看|
久久蜜视频|
亚洲欧洲另类|
婷婷五在线播放|
日本精品一区二区三区视频|
国产成人盗拍精品免费视频|
日本a在线观看|
青青草国产97免久久费观看|
日韩国产欧美在线|
久久一区精品|
日韩欧美中文在线|
9久久这里只有精品国产|
久久精热|
久久久久久麻豆|
伊人中文字幕在线观看|
99久久婷婷国产综合精品电影|
久久免费看视频|
久久91精品久久91综合|
亚洲国产高清在线精品一区|
精品欧美一区二区在线观看欧美熟|
国产欧美亚洲精品第3页在线|
麻豆成人在线观看|
成人免费a视频|
综合网伊人|
亚洲高清视频在线|
中文日韩亚洲欧美制服|
欧美精品一区二区在线观看|
日本久久综合视频|
亚洲综合一区二区三区|
国产一级不卡毛片|
亚洲欧美日本韩国|
在线观看精品国产福利片尤物|
久久青草免费97线频观|
国产精品第1页在线观看|
欧美日韩亚洲另类专区|
亚洲精品永久免费|
91精品国产福利尤物免费|
久久香蕉精品|
综合网色|
久久久久综合网|
日韩国产在线|
国产精品福利午夜在线观看|
91在线精品麻豆欧美在线|
尹人香蕉久久99天天拍|
免费香蕉视频国产在线看|
99精品国产一区二区三区|
五月婷婷国产|
亚洲欧美日本欧美在线播放污|
亚洲国产成人久久|
婷婷玖玖|
亚洲国产欧美精品|
亚洲一区二区三区久久久久|
日韩h网站|
国产又黄又免费aaaa视频|
欧美亚洲国产日韩|
国产最新网站|
国产精品久久久久久久久夜色|
国产精品视频一区二区三区小说|
精品久久精品久久|
国产青青草视频|
亚洲伦理一区二区|
国产成人毛片精品不卡在线|
狠狠综合久久久综合|
亚洲福利视频一区|
日本免费一区视频|
99久久99这里只有免费的精品|
在线观看一区二区精品视频|
亚洲一区小说区中文字幕|
国产一区二区三区久久小说|
日韩精品永久免费播放平台|
久久久精品久久久久特色影视|
国产欧美自拍|
69精品在线|
久久久精品麻豆|
91精品国产一区|
国产日日夜夜|
九九久久国产精品|
国产精品亚洲欧美日韩区|
久久精品国产亚洲a不卡|
中文字幕久久网|
日韩中文字幕网|
日韩免费一区|
国产精品麻豆久久久|
99麻豆久久久国产精品免费|
亚洲欧美中文日韩在线v日本|
麻豆91精品91久久久|
日本久久久久久中文字幕|
欧美一级日韩|
久久青草精品免费资源站|
在线观看国产日韩|
亚洲成人精品在线|
蜜桃久久久|
日韩欧美国产中文|
国产一级不卡毛片|
国产成人精品亚洲|
婷婷色网|
99草在线观看|
日韩精品欧美高清区|
伊人首页|
国产精品美女免费视频大全|
久久精品一区二区免费看|
免费久久久久|
99国产精品热久久久久久夜夜嗨
|
91精品视频在线免费观看|
国产人成精品|
国产精品色内内在线播放|
久久福利青草精品免费|
九九九热在线精品免费全部|
亚洲网站在线播放|
国产成人亚洲日本精品|
午夜在线视频一区二区三区|
久久久精品3d动漫一区二区三区|
久草视频在线资源|
蜜芽一区二区国产精品|
国产美女在线精品亚洲二区|
99成人在线观看|
国产精品欧美亚洲韩国日本久久|
国产vvv在线观看|
亚洲区在线|
国产精品yjizz视频网一二区|
久久久青草青青亚洲国产免观|
欧美在线观看一区|
2020自拍偷区亚洲综合图片|
日韩毛片在线|
91青青国产在线观看免费|
国产高清专区|
国产在线日韩|
亚洲系列中文字幕|
国产一级毛片a午夜一级毛片|
亚洲精品高清国产一线久久97|
九九热视频这里只有精品|
国产美女精品三级在线观看|
国产欧美综合在线|
日韩欧美精品在线|
国产ts在线观看|
亚洲国产成人综合|
国产成人一区二区三区影院免费|
亚洲欧美在线免费|
亚洲一级免费视频|
国产免费91视频|
亚洲国产www|
99re国产视频|
视频一区二区国产无限在线观看|
国产综合在线播放|
成人欧美一区二区三区黑人3p|
亚色精品|
国产精品二|
国产视频一区二区在线观看|
一区二区三区精品视频|
综合色一色综合久久网vr|
九九热最新视频|
无码av免费一区二区三区试看|
亚洲视频国产|
亚洲一区二区三区高清视频|
国产人成午夜免电影观看|
欧美在线香蕉在线现视频|
视频一区二区免费|
国产精品成人免费视频|
国产黄色在线播放|
国产精品福利在线观看|
欧美日韩中文亚洲另类春色|
亚洲精品欧洲久久婷婷99|
欧美成人精品第一区|
中文字幕在线观看国产|
国产99re|
久久精品一区二区三区不卡牛牛|
国产色视频在线观看免费|
欧美操操网|
久久精品国产无限资源|
国产精品亚洲专一区二区三区|
成人精品一区久久久久|
中文字幕乱偷乱码亚洲|
久久这里只精品国产99热|
www.五月婷婷|
精品一久久香蕉国产线看播放|
国产成人在线小视频|
国产免费不卡|
亚洲天堂在线播放|
亚洲成年人免费网站|
亚洲欧美二区三区久本道|
国产精品综合久成人|
在线视频一区二区|
久久综合精品国产一区二区三区|
亚洲欧美日韩在线观看播放|
亚洲一级毛片免费观看|
色欧美在线|
国产97色在线中文|
久久99国产精品亚洲|
亚洲欧美另类久久久精品能播放的|
一区二区中文字幕
|
亚洲不卡影院|
亚洲精品国产成人|
日韩国产欧美精品综合二区|
国产在线日韩|
中文无码久久精品|
国产日韩在线|
日韩不卡在线视频|
中文字幕欧美日韩|
99国产在线视频|
日韩一区二区在线免费观看|
欧美αv天堂在线视频|
国产欧美日韩在线视频|
精品国产成人三级在线观看|
一区二区三区在线|欧|
日本免费a视频|
日韩欧美综合视频|
亚洲国产欧美一区二区欧美
|
精品国产专区91在线尤物|
国内精品免费视频|
激情五月激情综合色区|
欧美日韩加勒比一区二区三区|
婷婷综合色|
蜜桃精品在线|
国内成人精品视频|
精品欧美一区二区三区免费观看
|
国产精品入口|
99精品在线免费|
亚洲不卡影院|
国精品日韩欧美一区二区三区|
久久久精品2021免费观看|
精品久久一|
热久久视久久精品18国产|
欧美亚洲国产另类|
午夜国产精品理论片久久影院|
欧美精品亚洲一区二区在线播放|
日韩精品欧美激情亚洲综合|
久久青草福利免费资源网站|
国产成人亚洲综合91精品555|
色综合区|
日韩精品久久不卡中文字幕|
久久久久一级片|
日韩高清在线二区|
国产精品久久久久久久久岛|
国产91高跟丝袜|
日韩91|
国产成人精品免费|
国产亚洲一级精品久久|
国产不卡毛片|
四虎在线永久|
亚洲制服无码|
免费韩国一级毛片|
精品国产一区二区三区不卡|
一区二区福利视频|
91av视频在线观看|
国产成人91|
国产人成精品香港三级在
|
欧美日韩中文字幕在线观看|
亚洲一区二区三区在线播放|
国产精品自拍视频|
狠狠五月深爱婷婷网免费|
激情五月激情综合色区|
婷婷爱五月|
国内精品视频在线观看|
欧美一区二区三区精品国产|
国产成人精品本亚洲|
久久国产乱子伦精品免费一
|
99久久er热在这里只有精品16|
国产综合精品在线|
久久久综合久久|
欧美高清在线视频一区二区|
国产亚洲欧美在线视频|
色网站免费在线观看|
日韩精品电影一区亚洲高清|
91麻豆国产福利在线观看|
99热这里只有免费国产精品|
亚洲一级毛片免费在线观看|
欧美日韩亚洲国产千人斩|
国产精品日韩欧美|
亚洲精品国产自在久久出水|
国产精品人成人免费国产|
亚洲fuli在线观看|
www.亚洲视频|
日韩精品麻豆|
99久久精品费精品国产一区二区|
亚洲天堂成人在线观看|
狠狠色丁香婷婷综合精品视频|
久久中文精品|
免费国产小视频|
99精品这里只有精品高清视频|
国产精品视频久久久|
91国内在线国内在线播放|
一级毛片特黄久久免费看|
国产在线日本|
91久久福利国产成人精品|
成人久久18免费网|
国产福利一区视频|
视频一二三区|
99成人精品|
欧美日韩亚洲一区二区|
久久艹免费视频|
精品福利在线视频|
日本一区不卡视频|
国产v在线|
日韩二区三区|
日本久久久久久久久久|
另类视频综合|
欧美午夜在线视频|
精品伊人久久大线蕉地址|
日韩精品久久久毛片一区二区|
男人天堂va|
日日夜夜狠狠操|
青青草国产精品久久|
国产69精品久久久久777|
久久久96|
国产日韩精品一区二区在线观看播放|
国产第一页在线观看|
亚洲第一成人在线|
国产精品久久久久9999赢消|
99ri国产在线观看|
香港aa三级久久三级不卡|
久久天天躁狠狠躁夜夜不卡|
亚洲成人免费|
手机国产精品一区二区|
欧美亚洲图区|
亚洲国产日韩欧美|
成人亚洲网站|
九九热免费在线观看|
国产成人免费视频|
国产精品黄网站免费进入|
青青青在线视频国产|
国产精品成人va在线观看|
国产精品欧美日韩|
亚洲精品国产成人专区|
久久婷婷六月|
免费精品久久久久久中文字幕|
久久精品网址|
亚洲一区二区在线播放|
九九精品影院|
亚洲国产另类久久久精品小说|
中文国产成人精品少久久|
国产日韩欧美综合|
亚洲欧洲专线一区|
日本精品久久久免费高清
|
久久精品国产99久久久|
午夜精品福利在线观看|
九九精品免视频国产成人|
国产91小视频|
久久毛片免费|
国产高清免费不卡观看|
日韩中文字幕第一页|
亚洲永久精品唐人导航网址|
精品无码一区在线观看|
中文字幕二区|
四虎精品国产一区二区三区|
国产伦精品一区二区三区精品|
久久se精品动漫一区二区三区|
中文字幕久久久久久久系列|
激情久|
麻豆精品在线|
亚洲精品男人天堂|
国产人成精品|
亚洲第一网站|
婷五月综合|
色婷婷视频|
国产成人亚洲综合一区|
欧美亚洲第一区|
亚洲国产第一区二区香蕉日日|
亚洲高清资源在线观看|
亚洲午夜久久久久中文字幕久|
精品国产欧美另类一区|
国产69精品久久久久999三级|
欧美亚洲专区|
欧美日韩亚洲综合久久久|
久久香蕉精品|
在线观看日韩一区|
国产精品91在线|
99久久精品国产一区二区|
久久亚洲精选|
国产美女精品在线|
久久国产免费一区|
亚洲精品二三区伊人久久|
精品国产91久久久久久久|
国产成人精品久久综合|
久久精品网址|
亚洲精品自拍视频|
国产精品美女在线|
精品欧美一区二区三区精品久久
|
波多野结衣久久精品|
精品久久久久久中文字幕2017|
无国产精品白浆免费视|
精品人成|
亚洲经典一区二区三区|
国内成人自拍视频|
亚洲欧美日韩在线一区|
69色综合|
青青草国产97免久久费观看|
亚洲第一色图|
中文字幕成人在线观看|
日韩一区二区在线免费观看|
日韩资源在线|
在线中文天堂|
久久国产精品免费看|
91亚洲福利|
国产精品二区三区|
亚洲一区二区三区高清视频
|
蜜桃视频一区二区三区|
久久亚洲国产最新网站|
日韩国产免费|
国产精品久久久久久久久免费|
久久亚洲国产|
亚洲第一页视频|
999精品国产|
91精品视频在线|
久久久久久久国产免费看|
国产成人精品一区二区不卡|
日韩精品一区二区三区大桥未久|
亚洲欧美日韩精品久久奇米色影视|
九九色综合网|
久久精品国内一区二区三区|
免费人成在线视频播放2022|
亚洲色图国产|
女人国产香蕉久久精品|
国产精品v在线播放观看|
亚洲久草视频|
免费伊人|
亚洲精品在线看|
青青草福利视频|
国产99精品|
日韩精品1区|
亚洲大胆精品337p色|
亚洲精品免费日日日夜夜夜夜|
亚洲欧美日韩专区一|
亚洲成人高清|
久久两性视频|
国产精品久久福利网站app|
亚洲欧美精品中字久久99|
日韩精品一区二区三区中文在线|
欧美视频第一区|
欧美激情久久久久久久久|
亚洲四虎影院|
久久午夜视频|
亚洲国产欧美一区二区三区...|
亚洲精品中文字幕麻豆|
国内精品久久精品|
国产91页|
日韩欧美一区在线观看|
99亚洲乱人伦精品|
男人天堂网站|
在线国产福利|
精品一区二区在线观看|
狠狠色欧美亚洲狠狠色www|
99热这里只有精品6免费|
国产精品视频一区二区三区|
久久综合一|
一本久久精品一区二区|
91av在线导航|
亚洲一区二区久久|
亚洲愉拍一区二区精品|
国产欧美二区三区|
久久亚洲精品中文字幕|
国产精品青草久久久久婷婷|
亚洲国产婷婷香蕉久久久久久|
欧美精品区|
麻豆成人精品国产免费|
久久免费精品视频|
国产自在自线午夜精品视频在|
亚洲免费人成|
日本高清在线一区|
久久亚洲国产精品五月天|
男人天堂久久|
亚洲国产精品综合福利专区|
91在线视频精品|
夜夜狠狠|
在线亚洲不卡|
国产国语高清在线视频二区|
国产视频二区在线观看|
色综合合久久天天给综看|
国产高清不卡一区二区|
欧美69精品国产成人|
亚洲永久免费|
蜜桃精品视频在线|
国产综合亚洲专区在线|
亚洲国产日韩在线精品频道|
91精品视频免费观看|
国产在线精品一区二区|
婷婷在线综合|
久久一区视频|
综合久青草视频|
国产精品无码专区在线观看|
伊人久久成人|
亚洲精品福利视频|
国产在线不卡视频|
日本不卡视频一区二区|
在线一区国产|
日本亚洲综合|
亚洲精品高清在线|
国产精品探花一区在线观看|
欧美日韩亚洲国产精品|
亚洲精品天堂在线|
免费福利在线视频|
欧美日韩一区二区三区久久|
亚洲国产日韩a在线播放|
亚洲欧美日韩中文在线|
国产女人久久精品|
国产正在播放|
日韩a无吗一区二区三区|
亚洲欧美精品久久|
精品久久久久久中文字幕|
狠狠干中文字幕|
亚洲人成综合|
成人激情综合网|
久青草国产在线|
一区二区三区中文字幕|
99久久中文字幕伊人情人|
国产综合久久久久|
日韩精品一区二区三区视频网|
国产香蕉在线视频|
欧美在线一区二区三区|
亚洲综合色婷婷在线观看|
精品国产1000部91麻豆|
亚洲精品综合久久|
自拍偷自拍亚洲精品10p|
欧美日韩在线第一页|
国产永久在线|
亚洲国产天堂久久综合网站|
欧美精品福利|
精品国产欧美一区二区五十路|
五月天精品视频播放在线观看|
亚洲视频a|
久操视频在线播放|
欧美一区中文字幕|
国产精品久久久久精|
亚洲精品第五页中文字幕|
亚洲综合男人的天堂色婷婷|
国产成人精品免费青青草原app|
国产成人精选免费视频|
亚洲视频二区|
91精品国产91|
黄色毛片在线播放|
国产一区二区三区久久小说|
欧美日韩国产va另类试看|
91精品国产亚一区二区三区|
国产情侣久久|
欧美精品国产精品|
伊人成人久久|
一区二区三区四区欧美|
伊人五月综合|
亚洲一区二区三区久久久久|
亚洲成人免费在线|
国产欧美日韩综合精品一区二区三区|
97国产成人精品免费视频|
日韩一区二区三区精品|
亚洲欧美国产五月天综合|
欧美日本一区二区三区|
亚洲成人网页|
欧美精品久久天天躁|
日日夜夜精品|
国产精品久久久久免费a∨|
日韩精品欧美视频|
亚洲国产网址|
国产香蕉尹人综合在线|
国产91精品在线观看|
久久这里只精品国产99热|
91网站免费看|
免费国产网站|
伊人干综合|
亚洲国产综合久久精品|
欧美亚洲国产精品久久高清|
国产欧美日韩看片片在线人成|
日韩在线色|
国产成人无精品久久久|
精品国产亚一区二区三区|
成人午夜免费在线观看|
99婷婷久久精品国产一区二区|
国产欧美日韩另类|
色婷婷一区二区三区四区成人网
|
成人亚洲网|
欧美一区二区在线播放|
日本久久久久久久|
99久久999久久久综合精品涩|
国产男人天堂|
亚洲国产成人麻豆精品|
91最新在线观看|
亚洲日本网站|
欧美第一精品|
国产成人精品亚洲77美色|
国产精品亚洲成在人线|
在线视频第二页|
天堂成人在线|
aaa级精品久久久国产片|
这里只有精品在线播放|
国产精品99久久|
免费jjzz在线播放国产|
久久婷婷六月|
97精品国产高清在线看入口|
国产九九精品|
精品国产二区|
亚洲人成毛片线播放|
日本精品视频一区二区三区|
久久99精品这里精品3|
久久成人福利视频|
国产高清一区二区三区四区|
亚洲国产欧美另类va在线观看|
麻豆成人久久精品二区三区小说|
婷婷色中文网|
亚洲综合色网站|
久久久国产一区二区三区|
成人午夜国产福到在线|
99在线播放视频|
国产成人一区二区三区|
亚洲精品图区|
欧美精品不卡|
在线观看一区二区三区视频|
麻豆91在线视频|
久久综合中文字幕|
日韩精品电影在线观看|
亚洲欧洲无码一区二区三区|
精品伊人久久|
日韩精品一区二区三区大桥未久|
国产成人精品久久|
亚洲一区二区三区中文字幕|
精品久久蜜桃|
国产99精品|
欧美激情一区|
日韩极品视频|
亚洲一区二区影院|
国产精品亚洲欧美日韩区|
亚洲成人一区在线|
欧美不卡一区|
国产午夜亚洲精品不卡|
久久99精品久久久久久久不卡|
日本福利在线观看|
在线无码中文字幕一区|
免费在线不卡视频|
亚洲精品视频久久久|
欧美日韩中文字幕在线手机版本|
久久久久久91|
在线亚洲精品视频|
97狠狠|
一区二区网站|
国产精品久久99|
国产欧美日韩另类va在线|
一区二区三区91|
狠狠色丁香婷婷久久综合不卡|
久久96国产精品久久久|
91精品国产亚洲爽啪在线影院|
国产精品久久久亚洲|
欧美日韩资源|
亚洲福利精品电影在线观看|
欧美一区二区三区不卡免费
|
亚洲精品综合久久|
欧美日韩亚洲精品国产色|
99在线视频免费|
国内精品免费视频|
九九九热在线精品免费全部|
九九国产|
在线色网站|
狠狠综合久久|
亚洲综合天堂|
国产成人精品综合久久久软件|
日本精品视频一区二区三区|
亚洲第一区视频在线观看|
国产你懂的|
国产伦子一区二区三区四区
|
精品成人毛片一区二区视|
亚洲高清一区二区三区|
国产视频精品久久|
思思久久q6热在精品国产|
国产区福利|
色综合视频一区二区观看|
99国产在线|
99热成人精品热久久66|
亚洲丝袜一区二区|
亚洲欧美日韩天堂|
亚洲视频欧美视频|
国产精品一区二区三|
久久国产情侣|
国产精品喷水|
日韩精品一区二区三区四区|
99久久综合狠狠综合久久aⅴ|
99久久免费看国产精品|
欧美福利第一页|
香蕉69精品视频在线观看|
国产欧美日韩在线播放|
国产99re|
亚洲天堂视频网站|
欧美精品第一区|
欧美不卡一区二区三区|
伊人欧美在线|
91福利一区二区三区|
国产亚洲综合精品一区二区三区|
国产在线观看中文字幕|
97人人在线视频|
久久国产成人|
欧美精品一区在线看|
国产精久久一区二区三区
|
国产欧美日韩一区|
a天堂中文在线|
国产精品久久久精品三级
|
亚洲欧美日韩国产综合|
亚洲视频天堂|
欧美综合自拍亚洲综合|
色婷亚洲|
99久久好看一级毛片|
国产拍拍视频一二三四区|
久久久噜噜噜久噜久久|
99视频在线精品|
亚洲韩精品欧美一区二区三区|
九九精品99|
国产精品日韩专区|
日韩成人国产精品视频|
一区二区三区日韩精品|
国产视频1区|
国产日本在线视频|
99在线观看精品视频|
日韩精品在线看|
a天堂资源在线观看|
亚洲日本va在线观看|
一本色道久久综合一区|
伊人中文|
成人99国产精品|
久久青草免费视频|
国产丝袜美女一区二区三区
|
精品国产欧美另类一区|
91麻豆精品在线观看|
2021亚洲欧洲天堂综合区|
亚洲成人在线播放|
九九热精品免费|
日韩欧美综合视频|
亚洲欧美日韩国产综合久|
日韩成人午夜|
久久成人亚洲|
欧美日韩中文字幕免费不卡|
国产99热|
国产欧美日韩在线视频|
国产一区福利|
91精品久久|
久久国产情侣|
亚洲综合欧美|
亚洲一区二区精品推荐|
亚洲欧美一区二区三区麻豆|
男人天堂亚洲天堂|
久久精品国产免费看久久精品|
亚洲一区二区三区免费在线观看|
中文字幕在线视频播放|
欧美激情一区二区三区|
亚洲天堂2018av|
亚洲天堂黄|
亚洲高清网站|
亚洲精品国产日韩|
欧美区在线播放|
久久综合一区二区三区|
亚洲码欧美码一区二区三区|
日韩有码在线播放|
久久精品视频16|
免费国产成人高清在线观看不卡|
亚洲综合精品香蕉久久网|
欧美国产中文字幕|
欧美日韩精品一区二区免费看|
狠狠色丁香婷婷综合小时婷婷|
sss亚洲国产欧美一区二区|
91国内在线国内在线播放|
成人精品在线|
色婷婷精品大全在线视频|
国产福利电影在线观看|
亚洲成a人一区二区三区|
中文字幕毛片|
国产在线拍揄自揄视频不卡99|
国产精品自产拍视频观看|
精品国产成人a在线观看|
日韩欧美综合在线|
欧美日韩在线观看区一二|
久久久久久久综合|
国产a一级毛片爽爽影院|
亚洲综合国产|
亚色中文字幕|
国产精品免费精品自在线观看|
国产高清在线精品二区app|
91国自产精品中文字幕亚洲|
国产在线看不卡一区二区|
午夜a视频|
精品久久久久久亚洲|
综合一区|
久久r热这里有精品视频|
综合欧美亚洲|
日韩综合一区|
久久综合久久自在自线精品自|
国产精品福利一区二区久久
|
五月婷婷开心综合|
五月婷综合|
高清国产性色视频在线|
国产精品久久久久无毒|
国产swag在线观看|
国产福利毛片|
日韩精品久久久久久久电影|
亚洲欧美一区二区三区孕妇|
国产精品久久久久久久|
日韩精品久久久毛片一区二区|
精品精品国产高清a级毛片|
欧美一区网站|
精品久久亚洲|
国产精品久久久久一区二区三区|
亚洲二区在线播放|
中文字幕在线亚洲精品|
欧美日韩中文字幕|
欧美日本一道免费一区三区|
97在线免费观看视频|
高清毛片一区二区三区|
色婷婷色综合|
日本免费二区三区久久|
亚洲精品一级毛片|
国产探花在线精品一区二区|
免费伊人网|
亚洲欧美日韩国产综合在线播放|
九色精品视频在线观看|
国产精品模特hd在线|
久久精品国产91久久综合麻豆自制|
91av在线视频观看|
成人国产欧美精品一区二区|
中文字幕日本久久2019|
在线视频国产一区|
亚洲欧美专区|
国产乱码一区二区三区|
毛片无码国产|
国产一精品一av一免费爽爽|
欧美日韩国产高清视频|
亚洲视频在线一区二区三区|
亚洲欧美精品中字久久99|
国产在线不卡视频|
中文无码日韩欧免费视频|
天天干在线观看|
国产精品第13页|
国产成人精品一区二区|
国产伦精品一区二区三区在线观看
|
99久久影院|
国产高清在线精品一区二区app|
国产视频首页|
色网站免费在线观看|
99精品热视频这里只有精品7|
国产中文字幕第一页|
国产一区免费视频|
国产精品视频九九九|
久久精品免看国产|
亚洲国产精品综合久久久|
久碰香蕉精品视频在线观看|
色综合综合|
国产精品第页|
国产一区二区三区免费播放|
五月婷婷深爱五月|
亚洲欧美日韩网站|
99精品视频在线观看免费播放|
一本久草|
蜜桃视频一区二区三区四区|
国产精品v欧美精品∨日韩|
亚洲1024|
中文字幕在线第一页|
91av福利视频|
99热中文|
日本伊人精品一区二区三区|
国产99视频在线观看|
久久永久免费中文字幕|
亚洲欧美一区二区三区|
www.国产精品视频|
国产精品免费视频一区一|
国产成人精品精品欧美|
亚洲国产欧美在线人成精品一区二区
|
国产黄色一级网站|
亚洲精品高清在线|
亚洲欧洲一区二区三区|
91亚洲国产|
久久精品人人做人人试看|
亚洲精品欧美日韩|
午夜欧美成人久久久久久|
九一视频在线免费观看|
尤物免费网站|
亚洲精品另类|
日本高清中文字幕一区二区三区a|
中文字幕热久久久久久久|
亚洲无av码一区二区三区|
亚洲一区免费看|
国产精品v欧美精品∨日韩|
七月丁香色婷婷综合激情|
精品在线第一页|
国产三级在线观看视频|
精品一久久|
五月婷婷激情综合|
国产一区视频在线免费观看|
国产婷婷一区二区三区|
亚洲欧洲专线一区|
欧美日韩一区二区视频免费看|
久久久无码精品亚洲日韩按摩|
亚洲欧洲国产综合|
亚洲二区在线播放|
福利视频一区|
91av视频在线免费观看|
亚洲精品欧美精品中文字幕|
亚洲精品国产福利在线观看|
国产亚洲欧美在线视频|
国产免费网|
国产精品久久vr专区|
四虎国产精品影库永久免费|
黄色一级毛片免费看|
99热热久久|
久久97久久97精品免视看清纯
|
亚洲欧美日韩专区|
久久综合一本|
自拍一区在线|
久久天天躁狠狠躁夜夜不卡|
久久综合欧美|
欧美国产日韩第一页|
久久综合久久自在自线精品自|
色综合久久综合网观看|
精品高清国产a毛片|
国产在线精品观看|
99精品日韩|
福利在线看片|
欧美日韩精品一区二区视频在线观看|
国产网站91|
国产在线视频网|
精品在线观看国产|
91视频一区二区三区|
国产高清视频a在线大全|
伊人免费视频二|
色综合久久久久久久久久久|
欧美大片一区二区|
久久www视频|
国产精品第一页爽爽影院|
久久综合色综合|
亚洲一区二区三区四区在线|
91久久精品国产91性色tv|
国产精品成人久久久久久久|
久久er热这里只有精品免费|
伊人网综合在线|
国产91一区二这在线播放|
丁香婷婷亚洲六月综合色|
在线日韩理论午夜中文电影|
综合久久久久久久综合网|
亚洲国产精品久久精品怡红院|
成人精品网|
婷婷综合久久中文字幕|
国产另类视频|
亚洲毛片免费观看|
精品日韩欧美一区二区三区|
91孕妇精品一区二区三区|
亚洲婷婷天堂在线综合|
亚洲综合一二三区|
欧美日韩一区二区三区四区在线观看
|
国亚洲欧美日韩精品|
亚洲综合精品一二三区在线|
97久久精品视频|
久久精品69|
亚洲天堂第一页|
欧美精品亚洲精品|
精品国产一级在线观看|
欧美午夜精品久久久久久黑人
|
综合久|
亚洲精品国产成人|
色综合中文网|
依人成人|
国产精品自产拍在线观看|
婷婷开心综合|
欧美性一区二区三区|
久久无码av三级|
欧美精品国产|
亚洲欧美v国产一区二区|
日韩精品一区二区三区高清|
久久精品国产屋|
99精品国产一区二区三区|
中文字幕精品视频在线|
欧美成人久久|
精品72久久久久久久中文字幕|
91成人国产|
色综合一区|
园内精品自拍视频在线播放|
亚洲国产成人在线|
亚洲精品一|
成人一级网站|
91网站在线免费观看|
精品久久网|
伊人不卡久久大香线蕉综合影院|
久久国产高清一区二区三区|
国产在线视频网|
免费一区二区三区免费视频|
欧美综合精品|
一本色道久久综合|
伊人久久艹|
国产精品视频免费|
亚洲一级毛片免费在线观看|
亚洲一区二区精品|
91麻豆最新在线人成免费观看|
久久网色|
www91在线观看|
欧美91精品久久久久网免费|
一区二三区国产|
青青草国产精品久久|
亚洲精品永久免费|
国产高清看片日韩欧美久久|
国产精品成人自拍|
97在线资源站|
91久久青草精品38国产|
中文无码日韩欧免费视频|
九九九精品成人免费视频7|
亚洲干综合|
欧美日产国产亚洲综合图区一|
中文字幕亚洲综合久久男男|
麻豆精品在线视频|
99成人在线观看|
亚洲色图国产|
97久久综合九色综合|
国产高清在线精品免费不卡|
日韩精品中文字幕一区二区三区|
精品在线观看免费|
亚洲婷婷在线|
99久久国产视频|
午夜国产精品视频|
亚洲一区二区三区一品精|
国产欧美在线观看精品一区二区|
欧美一区二区在线观看|
伊人国产视频|
99久久99久久久精品久久|
999精品免费视频|
蜜桃精品视频在线|
久久久高清免费视频|
亚洲欧美日韩国产综合|
久久艹国产|
久久精品国产久精国产80cm|
日本精品中文字幕在线播放|
成人国内精品久久久久影|
成人国产亚洲欧美成人综合网|
欧美亚洲国产视频|
亚洲综合美腿丝国产一区|
手机看片日韩高清国产欧美|
国产高清一区|
久久1024|
亚洲视频第二页|
激情综合网激情|
国产亚洲精品日韩综合网|
亚洲国产精品线在线观看|
97成人精品视频在线播放|
国内在线精品|
免费视频久久久|
精精国产xxxx视频在线播放器|
日本国产在线观看|
国产一区二区三区久久小说|
日韩中文字幕a|
午夜精品久久久|
国产精品亚洲电影久久成人影院|
久久99热这里只频精品6中文字幕|
欧美视频在线观看一区二区|
亚洲午夜久久久久久噜噜噜|
日韩中文字幕在线观看视频
|
欧美精品午夜久久久伊人|
精品亚洲一区二区|
国产精品自在在线午夜区app
|
麻豆成人在线|
久久一区视频|
在线精品福利|
2022国产成人精品视频人|
亚洲视频四区|
欧美精品破过程|
免费a级毛片网站|
久久精品日日躁夜夜躁欧美|
亚洲综合涩|
怡红院免费的全部视频国产a|
精品在线不卡|
九九精品久久久久久久久|
精品一区二区三区免费视频|
日本激情视频一区二区三区|
欧美日韩亚洲综合在线一区二区|
99视频精品在线|
国产三级国产精品国产普男人|
亚洲欧美日韩国产专区一区|
精品动漫中文字幕一区二区三区|
国产精品视频九九九|
亚洲永久中文字幕在线|
国产亚洲一区在线|
久久99精品久久久久久野外|
久久伊人免费视频|
久久婷婷久久一区二区三区|
五月天婷婷久久|
性做久久久久久久免费看|
中文字幕第一页在线|
欧美亚洲另类一区中文字幕|
国产欧美一区二区三区观看|
国产成人精品亚洲一区|
麻豆国产13p|
欧美精品亚洲人成在线观看|
免费一区二区三区免费视频|
国产69精品久久久久9999|
日韩欧美二区|
国产免费久久精品|
久久亚洲国产伦理|
国产一区二区在线观看app|
免费国产高清精品一区在线|
国产对白在线观看|
在线视频一区二区|
亚洲欧美日韩综合在线|
久久久久久亚洲精品中文字幕|
2020国产成人精品视频网站|
亚洲欧美日本综合|
久久国产精品亚洲|
高清一区二区三区视频|
亚洲视频www|
99久久99久久久精品久久|
亚洲精品老司机综合影院|
国产免费久久|
国产欧美久久久精品影院|
日本精品中文字幕|
一区二三国产|
中文字幕99页|
亚洲一区二区中文|
久久国产一级毛片一区二区|