制備醫用陶瓷種植體的方法

制備醫用陶瓷種植體的方法
【專利摘要】一種制造陶瓷種植體的方法，該陶瓷種植體具有與骨細胞組織形成了永久粘合的表面，該表面提供了改善的骨整合，該方法包含以下步驟：-帶有表面的陶瓷材料的預處理，其中所述的陶瓷材料的表面暴露于一調節的等離子體（a?conditioning?plasma），然后進行第二步驟；該調節的等離子體是在低壓下通過直流（DC）或諸如高頻率或無線電頻率（HF，RF）的交流（AC）或微波（MW）來產生的；-采用反應的等離子處理，其中，一種有機化合物被添加到等離子中，以使得有機相至少部分涂覆到所述表面，其中有機化合物選自含有脂肪胺、環胺、不飽和的胺、芳香胺以及它們的組合的組。
【專利說明】制備醫用陶瓷種植體的方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種醫用陶瓷種植體的制備方法，該陶瓷種植體具有一形成了與細胞組織，特別是骨細胞，的永久粘合/鍵合的表面，還涉及通過本發明的方法獲得的種植體以及本發明的種植體的用途。
【背景技術】
[0002]種植體中的陶瓷表面的設計，特別是牙種植體，與金屬種植體相比，仍處于其初期階段。商業上可獲得的產品大多通過噴砂處理粗糙化，從而，保證其在細胞組織中，與光滑表面的產品相比，有更好地機械化錨定(mechanical anchoring)。然而,這些產品需要相對長的時間進行骨整合，與鈦種植體的經高度開發的表面相比。因此，這些種植體的骨整合中，與目前常規的單一組分的陶瓷種植體的結合，存在另外的風險。
[0003]該噴砂表面不是用于陶瓷材料和骨頭外環境之間的最佳的接觸面。
[0004]該缺點通過諸如聚丙烯胺的聚合物或蛋白質或諸如膠原質、纖連蛋白或骨粘連蛋白的基質分子的濕化學應用來消除。然而，這些物質常常不能很好地粘附到種植體的暴露表面，并且可能導致早期的接觸面斷裂。若應用細胞興奮劑(例如，BMPs或者白介素)，由于蛋白的熱不穩定性，產品不能被滅菌，因此很難適用于移植學臨床應用。
[0005]文獻US-A-2009/01766191公開了陶瓷表面的薄鈦膜涂層。然而，沒有提供關于這層膜的粘附能力的耐久性的信息，并且無金屬的陶瓷作為種植體材料的優點無法體現了。
[0006]文獻W0-A-2001/1019323描述了一種Mg-穩定化的氧化鋯(zirconia)陶瓷的涂布工藝，這種Mg-穩定化的氧化鋯陶瓷不適合骨頭的接觸。此外，前提條件是，該陶瓷必須具有小于IOnm的粗糙度。
[0007]文獻US-A-4，757，014公開了一種塑料的等離子體處理，該處理是為了先在其上涂覆一層用于蛋白質固定化的聚合物或硅烷-功能化的化合物(silane-functionalizedcompound),然后再涂覆生物活性蛋白質。該等離子體處理，采用高頻等離子體(10-125kHz),在IOmTorr到IOTorr (低于大氣壓的壓力)壓力下的空氣、氧氣、二氧化碳、氬氣、氦氣、氧化氮或水蒸氣中實施，以制造用于生物活性蛋白質和酶的固定化的官能團。
[0008]如文獻GB-A-2 407 523中記載的陶瓷上的涂層也沒有充分地解決細胞和嫁接的種植體之前的改進的接觸形成的困難。在本專利中，陶瓷樣的涂層通過等離子噴涂、真空等離子噴涂或空氣等離子噴涂或高速率氧氣燃料(HVOF)涂覆的方式來進行涂覆。
[0009]文獻WO 01/85635A公開了一種玻璃、二氧化硅、陶瓷或碳的無機底物的表面的涂布方法，該方法包括通過將底物表面置于還原氣體等離子(a reducing gas plasma)來清潔底物表面的步驟，通過將底物表面置于還原氣體等離子來在底物表面產生自由基來激活表面的步驟，和采用使用了 I或多個單體的等離子強化的聚合方法來在底物表面形成一個第一層，所述單體包含了具有足夠低的分子量以使其在氣體等離子下處于氣態的單體，所述單體選自由C1-C16燒烴、C2-C16烯烴、C1-C16炔烴、苯乙烯、苯乙烯化合物的芳香單體、乙烯基-和丙烯酸-化合物的單體組成的組。[0010]文獻WO 2009/103775A公開了一種陶瓷本體表面涂布鈦化合物方法，該方法包括以下步驟(i )提供一種預成型的陶瓷材料；(ii )至少一個關于所述陶瓷材料的表面活化的步驟，該表面活化步驟采用了用于等離子-化學表面處理的等離子，其中該等離子包含高能量離子；(iii)至少一個將鈦化合物結合層通過等離子-支持的涂層涂覆到所述陶瓷材料，其中等離子-支持的涂層以脈沖和/或非脈沖的方式實施；(iv)至少一個通過脈沖的等離子-支持的涂層來涂覆一功能鈦化合物層的步驟。
[0011]文獻CH 702 731A涉及一種制造包含一底物和一彈性涂層的部件的方法，該方法包括:(a)可選的，處理底物以在表面產生活性基團；(b)在底物表面涂覆第一組合物，該第一組合物包含至少一第一彈性材料、至少一硅烷和可選的至少一粘合劑以形成一中間層；(C)涂覆含有一第二彈性材料的第二組合物以形成涂層；和((1)對所形成的部件進行退火處理。
[0012]具有等離子聚合物的化學反應表面的制備[K.S.Siow, L.Britcher, S.Kumar,H.J.Griesser, Plasma Process.Polym.3 (2006), 392-418],大體上更適合。這篇綜述主要記載了用于生產具有50-500nm厚度的涂層的在低壓區的高頻(RF)激發的等離子(IOkHz至Ij IMHz)。或者，微波等離子(IMHz到20GHz)也可以用于這個目的[Finke, B.; Liithen,F.; Schroder.K.;Mueller, P.D.;Bergemann, C.;Frant, Μ.;Ohl, A.;Nebe, J.B.Positivelycharged plasma polymerized titanium boosts osteoblastic focal contact formationin the initial adhesion phase, Biomaterials28(2007),4521-4534].[0013]Puleo DA 等人在生物材料雜志(Biomaterials2002May; 23 (9):2079-87)中報道表面的生物分子的固定化使得分子能夠在細胞-生物材料界面定位和保留。既然用于整形外科和種植牙的金屬的生物材料缺少反應的功能基團，這些材料的生物分子修飾是有挑戰性的。在目前的工作中，人們研究了等離子表面修飾策略的應用以使得生物活性分子固定在“生物惰性”的金屬上。改變烯丙胺在T1-6A1-4V下的等離子聚合過程的條件以產生5(“低”)-和12 (高)-NH2-基團/nm2。采用一步和兩步的碳化二亞胺方案以在胺化了的表面固定溶解酵素，典型生物分子和骨形成蛋白-4 (BMP-4)。可以調整兩種方案來控制蛋白結合的數量，但是一步方法因交聯而破壞了固定化溶解酵素的活性。從而，可以采用該兩步方案來固定BMP-4。雖然BMP結合到低-`和高-NH2表面最初可以誘導多潛能的C3H10T1/2細胞中的堿性磷酸酶活性，但僅高氨基的表面是有效的，隨后通過在細胞培養基中的孵育來去除弱結合蛋白。
[0014]然而，由此制備獲得的涂層在鈦金屬上的粘附性相當差。陶瓷表面也有相似的表現。粘附力被進一步降低，由于陶瓷底物與聚合物樣的涂層之間高的機械性材料差異，該差異導致了一個更為減弱的層間粘附。

【發明內容】

[0015]本發明的一個目的在于提供一種制備保證了改善康復和骨整合的種植體的方法。
[0016]通過一種制造陶瓷種植體的方法實現了本發明的目的，該陶瓷種植體具有與骨細胞組織形成了永久粘合的表面，該表面提供了改善的骨整合，該方法包含以下步驟:
[0017]-帶有表面的陶瓷材料的預處理，其中所述的陶瓷材料的表面暴露于調節的等離子體(a conditioning plasma),該調節的等離子體是在低壓下通過直流(DC)或諸如高頻率或無線電頻率(HF，RF)的交流(AC)或微波(麗)來產生的；然后進行第二步驟；
[0018]-第二步驟是采用反應的等離子體進行處理，在該處理中，為了使有機相至少部分涂覆到所述表面而將一有機化合物添加到該等離子體，其中，有機化合物選自含有脂肪胺、環胺、不飽和的胺、芳香胺以及它們的組合的組。
[0019]根據本發明，等離子體是在低壓下，特別是0.1Pa到0.9Pa，通過直流(DC)或諸如高頻率或無線電頻率(HF，RF)的交流(AC)或微波(麗)來產生的。本發明包括處于IOOkPa到500kPa的壓力范圍(正常壓力范圍)的麗和RF等離子體。
[0020]在本發明的方法的一個【具體實施方式】中，所述的等離子體可以在惰性氣體環境下使用，或者與氧氣、氫氣、水、過氧化氫的混合物一同使用。
[0021]可以用于本發明的方法的形成該陶瓷種植體的陶瓷材料選自，特別是選自包含了含有白榴石的或者不含白榴石的氧化物陶瓷和長石陶瓷的組。
[0022]根據本發明的方法，有機相可以由有機化合物來構成，該有機化合物選自包含了脂肪胺、環胺、不飽和的胺、芳香胺以及它們的組合的組。該有機化合物可以是，尤其是乙二胺、庚胺、丙二胺、(取代的)環丙胺、環己二胺、烯丙胺、二甲基甲酰胺或者諸如氮丙啶類、批咯類、吡啶類、哌啶類或吡咯烷類的含氮雜環化合物。
[0023]本發明涉及通過本發明的方法獲得的陶瓷種植體，也涉及具有有機相構成的至少部分涂層。所述陶瓷種植體具有厚度為Inm到10 μ m的有機相構成的至少部分涂層。該涂層優選抵抗外界機械應力，特別是抗刮擦的涂層。該涂層優選超過一年時間期其粘合性穩定的涂層。
[0024]本發明涉及一種種植體材料，其具有抗刮擦的、至少部分的有機相構成的涂層。
[0025]本發明也涉及所述陶瓷種植體的應用，特別是在整形外科或牙科領域。
[0026]適合制造根據本發明的方法用于功能化的接觸面的等離子體包含下述的物質，特別是:
[0027]處于低壓范圍例如從KT1Pa到lkPa，特別是約為IOPa到lkPa，的DC或HF等離子體(高頻等離子體，包括RF和微波等離子體，OHz到IOGHz)，是感應和/或電容耦合。該等離子體也可以受到從10_6到0.9的，優選從0.05到0.5，更優選從0.1到0.3的低空占t匕(等離子體在不同時間點的比率隨時間的關系)的脈沖調制。也可以使用正常壓力的等離子體，諸如阻擋放電，其在放電空間中具有至少一個介質阻擋或者以共面放電的方式執行。應用的(脈沖)交流電壓的操作頻率為50Hz到500Hz，電壓在I到IOkV范圍內。更進一步的，等離子體射流是適合的。這個術語是指等離子源，該等離子源中生產出來的等離子體被所使用的工作氣體流吹出開口進入到外界空間。它們可以與脈沖的直流電壓(l_15kV，在10-25kHz的頻率下)，MF (l-5kV，在50kHz的頻率)或微波(例如，Ι—lOGHz)，和HF (例如1-50MHZ)—同被操作。在該方法中，等離子體在從I到IO5Pa的操作壓力下燃燒。根據本發明的方法能夠在惰性氣體中使用等離子體，或者氧氣、氫氣、水、過氧化氫的混合物也可以。該等離子體也可以作為純物質在后者中燃燒。
[0028]一個相應的合適的等離子體預處理產生了一個具有小于25%的碳含量(XPS (X射線光電子能譜學)測量方法)的表面，優選小于20% (XPS測量方法)。該表面具有化學反應的含氧基團和自由基，實現了到含氮的功能化的永久的結合。
[0029]在一個【具體實施方式】中，該等離子體步驟能夠直接在一個反應器中與第二個等離子步驟組合，中間無需通風。因此，該相應的為預處理設計的等離子體被應用到陶瓷表面直到其碳含量達到典型的35%~80%范圍(XPS測量方法)，相當于在YSZ (氧化釔穩定氧化鋯(yttria-stabilized zirconia))的情況下C/Zr比率為1.5-20,該碳含量被降低到低于25%，優選低于20%，相當于在YSZ環境下C/Zr比率小于1.3，優選小于0.8。
[0030]不限于這樣的理論或該理論背后的假設，本發明的用于功能化的方法產生了表面的穩固粘附的、長期的水穩定性的功能化，該功能化包括引入氨基，特別是，并且能夠導致來自種植體所植入的生物環境的糖蛋白吸附作用。糖蛋白在植入物表面的沉積是骨整合的首要步驟之一。本發明的方法使得功能化能夠實現，這樣一來，對于機械錨定所需的粗糙度和其他對于組織和植入體之間的結合重要的材料特性能夠保留。
[0031]在本發明方法的一個【具體實施方式】中，等離子體在氮氣、氨和/或至少一種含氮的，特別是有機的，化合物存在的條件下在陶瓷種植體表面起作用。
[0032]根據本發明，至少一種含氮的有機化合物選自包含了脂肪胺、環胺、不飽和的胺和芳香胺的組。因此，特別是，下列的物質為舉例說明:乙二胺、庚胺、丙二胺、(取代的)環丙胺、環己二胺、烯丙胺、二甲基甲酰胺或者諸如吡咯類的含氮雜環化合物。
[0033]特別是，該等離子體是在低壓范圍，例如從0.1Pa到lkPa，優選約IOPa到lkPa，的微波等離子體，DC或RF等離子體(無線電頻率，OHz到10GHz)。能量的耦合可以通過感應和/或電容的方式實現。該等離子體，較佳地，可以受到從ΙΟ—6到0.9的，優選從0.05到
0.5，更優選從0.1到0.3的低空占比的脈沖調制。也可以使用正常壓力的等離子體，諸如阻擋放電，其在放電空間中具有至少一個介質阻擋或者以共面放電的方式執行。應用的(脈沖)交流電壓的操作頻率為50Hz到500Hz，電壓在I到IOkV范圍內。更進一步的，大氣的等離子體射流是適合的。這個術語是指等離子源，該等離子源中生產出來的等離子體被所使用的工作氣體流從射流嘴吹出進入到外界空間。它們可以與脈沖的直流電壓(l_15kV，在10-25kHz的頻率下)，MF (l-5kV，在50kHz的頻率)或微波(例如，Ι—lOGHz)，和HF (例如1-50MHZ)—同被操作。在該方 法中，等離子體在從I到IO5Pa的操作壓力下燃燒。優選的，可以使用熱不均(anisothermic)的等離子體。
[0034]通過與根據本發明制備的種植體接觸，伴隨著顯著改善的初始接觸蛋白吸附和細胞響應。在細胞擴散時，檢測到了與未處理的表面相比明顯加強的細胞擴散，在細胞的粘附過程也是這樣，這些細胞基本上可以說是并入底物表面形態(substrate topography)。
[0035]這導致骨整合時間的顯著降低，并且另外，提到的功能化能夠抵抗滅菌處理且長時間穩定。
[0036]在一個【具體實施方式】中,根據本發明的陶瓷種植體在其表面具有一個有機底物，特別是該底物具有從0.1到15nm，優選I到IOnm的大體上均勻的厚度。
[0037]在一個特定的實施例，在高真空等離子體反應堆中涂覆生物活性表面，例如，涂覆到經過形態結構化的種植體。該高真空等離子體反應堆可能是微波(MW，2.45GHz)、無線電頻率(RF，13.56MHz或27.12MHz)平行板反應堆或電感耦合等離子體(ICP反應堆，13.56MHz或27.12MHz)。將電力耦合，例如在低壓下(特別是從0.Ι-lkPa)，通過將等離子體點燃并保持一段時間。該過程順序基本上包括兩個部分:
[0038]1、在氬氣、氧氣、氮氣、空氣、四氟化碳或他們的混合物的存在下，暴露于調節的等離子體足夠的時間以激活表面。這個相應的持續時間，是本領域技術人員所知道的，通常為10-3 到 IO3S，優選 Is 到 100s。
[0039]2a、反應的等離子體中的生物活性的表面，是通過將等離子體保持在脂肪胺(例如乙二胺、庚胺和丙二胺)、環胺(例如環丙胺和環己二胺)或不飽和胺(例如烯丙胺)(更進一步的實施例，參上述)中，用或不用惰性氣體稀釋(Ar，He, Xe)，有或沒有使其混合反應氣體(NH3, N2,空氣)，與諸如氮和/或氨的含氮的分子一起，生產出來的。
[0040]2b、或者，也可以使用脂肪烴(甲烷、乙烷、丙烷、η-正丁烷和異丁烷)、不飽和的碳氫化合物(乙烯、乙炔、丙烯和丁二烯)、環烴(環丙烷、環己烷)或芳香烴(苯、甲苯)，同時用或不用惰性氣體稀釋(Ar，He，Xe)以及用或不用諸如氨(NH3)、氫或胺的含氮混合物。因此，也可以生產碳處理的表面(carbon surfaces),并且隨后用含氮的等離子體(N2,NH3,H2或胺)。
[0041]本發明方法的另一個【具體實施方式】，具有該陶瓷表面的種植體借助于一受體部件Ca receptor means)被系在馬達(motor)上,然后旋轉。在IS氣(1.1MHz)中操作的等離子體射流位于整個種植體上方被掃描，用或不用氧氣的混合物，以一種使得整個長度被激活的方式。停止氧氣的任何混合，并且其后，該處理(conditioning)受到混合的脂肪胺(例如，乙二胺，庚胺，丙二胺)，環胺(例如，環丙胺和環己二胺)或者不飽和脂肪酸(例如，烯丙胺)的影響。
【具體實施方式】
[0042]通過下列的實施例進一步闡明本發明。
[0043]實施例1:
[0044]該生物活性的表面在真空等離子體反應堆中被應用到已經被形態構造了的種植體。該真空等 離子反應堆V55G (Plasma-finish, Schwedt, Germany)是由招制成且尺寸為40 X 45 X 34cm3 (寬度X深度X高度)。等離子體通過微波等離子體源(微波，MW，2.45GHz)被點燃，該等離子源通過一個微波拋物面反射鏡其能量耦合到反應堆。該種植體保持在一個旋轉部件中，使得種植體在反應堆以8轉/分鐘和120轉/分鐘的速率相對于它們的軸旋轉。
[0045]為了處理(conditioning)種植體的表面，該反應堆首先被抽真空到6Pa,接著引入氧氣流速為IOOsccm且気氣流速為25sccm的氧氣/ IS氣的混合物(sccm =標準立方厘米每分鐘)，然后其在一分鐘之內被穩定到0.5mbar。500w的微波功率,一連續的(continuous(CW))等離子體被點燃一分鐘在下述的參數條件下(50Pa, IOOsccm O2和25sccm Ar)。隨后，氣體混合物被抽出(6Pa)。這些樣品保持在真空狀態下。
[0046]在該種植體上，形成了一個能夠使得隨后的完成了生物活化的表面產生很強的粘合性的表面。
[0047]為生物活性處理，氬氣(50sccm)和烯丙胺(1.5ml/15min，例如100 μ I液體/min)的混合物被調節。過了一分鐘后，具有500w的功率的MW等離子體(2.54GHz)被點燃并被脈沖調制(300ms開，1700ms關)240s (24s是有效的)。之后，氣體混合物被泵出，且該反應堆被充入氮氣。
[0048]實施例2:
[0049]兩種粗糙度不同的陶瓷表面被涂覆。均方根粗糙度(root-mean-squared-roughnesses) Rq 為 294±3nm 和 747±42nm,該值由 Dektak3ST 的分析器來測定(Veeco, St.Barbara, USA,標準金剛石觸針的半徑為2.5 μ m,觸針力30mg,掃描長度500μπι;100個測量值/樣品，均為500μπι (a' 500 μ m)長度，一次上三個樣品)。首先，該表面暴露于Ar/02 -處理的等離子體(微波，2.45GHz, 500W, 50Pa，60s)，然后用反應的等離子體(微波，2.45GHz, 500ff,50Pa, 144s有效)處理，在前體烯丙胺存在的條件下，來生產生物活性的表面。通過XPS表面分析(結果在圖1A和B中示出)，檢測到了被提高的氮含量，以N/C-比率來表示，該氮含量介于25和30%之間。表面的氨基密度NH2/C為2~3%。
[0050]圖2A~D示出了細胞在與實施例2的經處理的表面相接觸時的行為。為了觀察細胞形態，人成骨細胞樣細胞(細胞系MG-63，ATCC, CRL-1427，LGC Promochem, Wesel,Germany)在無血清的,含有1%購自德國通益公司(Ratiopharm GmbH, Ulm, Germany)的慶大霉素的 DMEM 培養基(Dulbecco’ s modified Eagle，s medium)中，在 37。。的 5%C02 潮濕的環境中，在未處理的和經過修飾的陶瓷表面培養達24h，4%的戊二醛固定I小時，通過一系列梯度丙酮脫水，在臨界點烘干機(K850, EMITECH, Taunusstein, Germany)中干燥,用一個涂料器(SCD004，BAL-TEC, Balzers, Lichtenstein)進行噴濺處理，并且在掃描電子顯微鏡(SEM, DSM960A, Carl Zeiss, Oberkochen, Germany)中觀察。
[0051]實施例3:
[0052]兩種粗糙度不同的陶瓷表面被涂覆。均方根粗糙度(root-mean-squared-roughnesses) Rq 為 294±3nm 和 747±42nm,該值由 Dektak3ST 的分析器來測定(Veeco, St.Barbara, USA,標準金剛石觸針的半徑為2.5 μ m,觸針力30mg,掃描長度500μπι;100個測量值/樣品，均為500μπι (a' 500 μ m)長度，一次上三個樣品)。首先，該表面暴露于Ar/02正常壓力的等離子體(HF，1MHz, 10W，IOOkPa, 120s)并產生一個生物活性的表面。通過XPS分析測得C/Zr比率低于1.3。結果在圖3A和B中示出。
[0053]圖4A~D示出了細胞在與實施例3的經處理的表面相接觸時的行為。該成骨細胞在陶瓷樣品上的培養，制備和最后采`用SEM進行觀測在上文中已經敘述(圖2)。
【權利要求】
1.一種制造陶瓷種植體的方法，該陶瓷種植體具有與骨細胞組織形成了初始和永久粘合的表面，該表面提供了改善的骨整合，該方法包含以下步驟: 一帶有表面的陶瓷材料的預處理，其中所述的陶瓷材料的表面暴露于一調節的等離子體(a conditioning plasma),然后進行第二步驟；該調節的等離子體是在低壓下通過直流(DC)或諸如高頻率或無線電頻率(HF，RF)的交流(AC)或微波(麗)來產生的； 一采用反應的等離子體處理，為了使有機相至少部分涂覆到所述表面而將一有機化合物添加到該等離子體，其中，有機化合物選自包含了脂肪胺、環胺、不飽和的胺、芳香胺以及它們的組合的組。
2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，MW和RF等離子體在IOOkPa到500kPa(正常壓力范圍)的壓力下制得。
3.根據權利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述的等離子體在惰性氣體環境下使用，或者與氧氣、氫氣、水、過氧化氫的混合物一同使用。
4.根據權利要求1~3中的任意一項所述的方法，其特征在于，所述的陶瓷材料選自包含了含有白榴石的或者不含白榴石的氧化物陶瓷和長石陶瓷的組。
5.根據權利要求1~4中的任意一項所述的方法，其特征在于，所述的有機化合物是乙二胺、庚胺、丙二胺、(取代的)環丙胺、環己二胺、烯丙胺、二甲基甲酰胺或者諸如氮丙啶類、吡咯類、吡啶類、哌啶類或吡咯烷類的含氮雜環化合物。
6.根據權利要求1~5中的任意一項所述方法制得的具有有機相的陶瓷種植體。
7.根據權利要求6所述的陶瓷種植體，其具有至少部分由厚度為Inm到10μ m的有機相構成涂層。
8.根據權利要求6或7所述的陶瓷種植體，其表面氨基的密度為I~8%NH2/C，該數值是通過XPS測量方法測得。
9.根據權利要求6~8中任意一項所述的材料，其具有至少部分涂層，該涂層由對外界的機械應力有抵抗力的有機相構成。
10.采用權利要求6~9中任意一項所述的陶瓷種植體作為種植體的用途，特別是在整形外科或牙科領域。
【文檔編號】A61K6/02GK103748058SQ201280035973
【公開日】2014年4月23日 申請日期:2012年9月5日 優先權日:2011年9月6日
【發明者】安德烈·舍內, 延斯·菲舍爾, 卡斯滕·施羅德, 哈特穆特·斯特芬, 維爾弗里德·貝施, 安德烈亞什·福格爾桑, 克勞斯-迪特爾·韋爾特曼, 芭芭拉·內貝 申請人:維塔蔡恩法布里克H勞特爾兩合公司