一種新的包含阿樸嗎啡作為活性成分的治療組合物的制作方法
【專利摘要】本發明涉及一種藥物組合物，其包含作為活性藥物成分的阿樸嗎啡、助溶劑、抗氧化劑和水，且pH大于4。這種藥物制劑適用于腸胃外給藥以治療帕金森氏疾病。
【專利說明】一種新的包含阿樸嗎啡作為活性成分的治療組合物
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種溶液形式的藥物組合物，其包含阿樸嗎啡作為活性藥物成分，更具體地說，涉及一種用于腸胃外給藥的藥物制劑。
【背景技術】
[0002]阿樸嗎啡是一種用于減少晚期帕金森氏疾病患者“關閉期發作(off episodes)"的藥物活性成分。目前市場上有三種阿樸嗎啡溶液:以商標JPO-go?PFS出售的皮下輸注溶液；以商標J/w-go?ampoules出售的間歇皮下注射(推注給藥(bolusadministration))溶液；以及以商標J/wAy/r?出售的間歇皮下注射(推注給藥)阿樸嗎啡溶液。這三種目前市場上出售的溶液的pH范圍為3.0至4.0。
[0003]然而，這些制劑會引發注射部位反應。因此，對于輸注的醫學預防措施是每12小時變換一下注射部位，而對于推注給藥的醫學預防措施是輪換使用注射部位。
[0004]此外，在酸 性條件下配制的活性藥物成分(API)的胃腸外皮下注射可能在生理條件和PH下產生在原處沉淀和化學降解。制劑的低pH值，以及藥物在生理條件下潛在的沉淀和降解，可能引發局部皮下部位反應，如發紅、潰瘍、局部硬化和小結節，這些都是疼痛的和令人討厭的。這是阿樸嗎啡在皮下(SC)輸注給藥時通常會發生的情況。
【發明內容】
[0005]為了增強治療的局部耐藥性，本 申請人:發明了一種新的制劑，該制劑具有接近生理pH的pH值，而能防止在原處沉淀，提高該制劑的化學穩定性，并且該制劑具有提高的藥物濃度，使得注射量降低。
[0006]本發明的目的是提供一種溶液形式的藥物組合物，包含:
[0007]i)作為活性物質的阿樸嗎啡，
[0008]ii)水混溶助溶劑，
[0009]iii)抗氧化劑，特別是可溶于阿樸嗎啡和助溶劑組成的混合物中的抗氧化劑，和
[0010]iv)水，
[0011]其中所述組合物的pH大于4。
[0012]除非另有說明，下列定義被用于解釋和定義本發明使用的各個術語的含義和范圍。
[0013]本申請使用的術語“助溶劑”是指:a)溶劑或者溶劑混合物，其使得所述活性成分并入到所述組合物中，以在適當的容積中達到所需的劑量，并且其符合注射標準；或者b)水溶性固體，其使得所述活性成分并入到所述組合物中，以在適當的容積中達到所需的劑量，并且其符合注射標準。
[0014]術語“抗氧化劑”是指:具有抗氧化性能的藥學上可接受的化合物，能夠防止活性物質和賦形劑的氧化降解。[0015]本發明中使用的術語“表面活性劑”是指:具有表面活性性能的化合物或者賦形劑，在本發明的制劑中主要用于在單獨使用助溶劑性能不足時，提高活性成分的水溶性，協助防止活性物質的降解，減少活性成分體外沉淀。
[0016]本發明中使用的術語“pH調節劑”是指主要用于調節制劑pH的化合物或者賦形劑。
[0017]根據本發明的組合物包含阿樸嗎啡作為活性藥物成分(API)(或者活性物質)。所述阿樸嗎啡API可以是鹽或者游離堿的形式。
[0018]根據本發明，優選阿樸嗎啡是鹽的形式。能夠用于本發明的阿樸嗎啡的鹽優選為藥學上可接受的有機酸的鹽，例如乙酸、甲磺酸、芳基磺酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、谷氨酸、抗壞血酸的鹽，或者藥學上可接受的無機酸的鹽，例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、硝酸的鹽。
[0019]根據本發明的另一個優選實施方案，阿樸嗎啡是游離堿的形式。
[0020]根據本發明的另一個優選實施方案，阿樸嗎啡是鹽的形式，優選阿樸嗎啡是鹽酸阿樸嗎啡的形式。
[0021]在根據本發明的藥物組合物中，作為活性成分的阿樸嗎啡的量優選為10至70mg/mLo在另一個優選實施方案中，阿樸嗎啡的量為10至65mg/mL。在另一個優選實施方案中，作為活性成分的阿樸嗎啡的量選自10、20、30、40、50和60mg/mL中。
[0022]根據本發明的組合物包含助溶劑，該助溶劑使得所述藥物組合物達到所要求的可注射標準。所述助溶劑是溶劑或溶劑混合物或者是水溶性固體。所述助溶劑分別是水可混溶的(即在25°C以至少5%的濃度混溶在水中)或者水溶性的。所述助溶劑可以選自例如醇或者多元醇(比如二醇、三醇、甘露醇)或者聚醚或者它們的混合物中。當所述助溶劑是醇時，其可以選自例如乙醇、異丙醇。當所述助溶劑是多元醇時，可以是例如二醇(如丙二醇)，或者三醇(如甘油)，或者它可以具有超過3個的羥基，例如甘露醇、麥芽糖醇或環糊精衍生物(比如羥丙基-β -環糊精(HP β⑶)或磺丁基-β -環糊精(SB β⑶))。當所述助溶劑是聚醚時，可以選自例如聚乙二醇(polyoxyethylene glycol)或者聚乙二醇衍生物，
例如聚乙二醇 400、Solutol?HS15、Cremophor?ELPο
[0023]在一個優選的實施方案中，所述助溶劑選自醇或者多元醇或者聚醚或者它們的混合物中，更優選選自多元醇和聚醚或者它們的混合物中。在另一個優選實施方案中，所述助溶劑選自二醇、三醇、環糊精衍生物、聚乙二醇(polyethylene glycol)和聚乙二醇衍生物或者它們的混合物中。在一個更優選的實施方案中，所述助溶劑選自丙二醇、甘油、羥丙基-β_環糊精(ΗΡβ⑶)、磺丁基-β-環糊精(SB β⑶)、聚乙二醇衍生物或者它們的混合物中。
[0024]在一個優選的實施方案中，助溶劑的用量為組合物的0.1至80%(w:w)，更優選0.2至 70%(w:w) ο
[0025]根據本發明的組合物還包含抗氧化劑。所述抗氧化劑優選可溶于由阿樸嗎啡和助溶劑(一種或多種)組成的混合物中。所述抗氧化劑可以選自例如酸及其鹽、維生素及其衍生物、氨基酸、亞硫酸鹽或者游離酚自由基清除劑中。當所述抗氧化劑是酸或其鹽時，可以選自例如抗壞血酸或其鹽如抗壞血酸鈉、異抗壞血酸或其鹽如異抗壞血酸鈉、檸檬酸或其鹽如檸檬酸鈉、乳酸、蘋果酸。當所述抗氧化劑是維生素或者維生素衍生物時，可以選自例如生育酚(維生素E)、核黃素(維生素B2)、生育酚-PEG-琥珀酸鹽(維生素衍生物)、水溶性維生素E (維生素衍生物)。當所述抗氧化劑是氨基酸時，可以選自例如半胱氨酸、色氨酸、組氨酸、硒代半胱氨酸、N-乙酰基半胱氨酸、牛磺酸、谷胱甘肽和谷胱甘肽-谷胱甘肽。當所述抗氧化劑是亞硫酸鹽時，可以選自例如亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉。當所述抗氧化劑是游離酚自由基清除劑時，可以選自例如2，6-二叔丁基對甲酚、丁基羥基苯甲醚、肉桂酸。
[0026]在一個優選的實施方案中，所述抗氧化劑選自酸及其鹽、維生素和維生素衍生物、氨基酸、亞硫酸鹽或者游離酚自由基清除劑中，并且優選選自酸及其鹽和亞硫酸鹽中。
[0027]在一個更優選的實施方案中，所述抗氧化劑選自抗壞血酸和焦亞硫酸鈉，并且優選抗壞血酸。
[0028]在另一個優選實施方案中，所述抗氧化劑是抗壞血酸，且阿樸嗎啡/抗氧化劑的比例(w:w)為 1:0.01 至 1:3.0，優選 1:0.03 至 1:2.0，更優選 1:0.05 至 1:0.50。
[0029]在另一個優選實施方案中，所述抗氧化劑是焦亞硫酸鈉，且阿樸嗎啡/抗氧化劑的比例(w:w)為 1:0.01 至 1:0.50，優選 1:0.03 至 1:0.30，更優選 1:0.09 至 1:0.11。在一個更優選的實施方案中，所述抗氧化劑是焦亞硫酸鈉，且阿樸嗎啡/抗氧化劑的比例(w:w)為 1:0.10。
[0030]根據本發明的組合物可以包含通常用于此類藥物組合物的其它添加劑，例如表面活性劑、PH調節劑。
[0031]根據本發明的組合物可以包含表面活性劑或者它們的混合物。其可以選自例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯類或者聚乙二醇衍生物或者泊洛沙姆。當所述表面活性劑是聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯`類時，可以選自例如聚氧乙烯(80)脫水山梨糖醇單油酸酯、聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單月桂酸酯、聚氧乙烯(40)脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯、聚氧乙烯(60)脫水山梨糖醇單硬脂酸酯。當所述表面活性劑是聚乙二醇衍生物時，可以選自
例如聚乙二醇脂肪酸酯如聚乙二醇66012-羥基硬脂酸酯(So丨utol_?HS 15)，或者聚乙二醇蓖麻油衍生物如Cremophor?ELP。
[0032]在一個優選的實施方案中，表面活性劑任選存在于所述組合物中。在另一個優選實施方案中，表面活性劑存在于所述組合物中。在一個更優選的實施方案中，存在于組合物中的表面活性劑的親水-親油平衡值(HLB)為8至20，更優選為12至17。
[0033]在一個優選的實施方案中，所述表面活性劑存在于根據本發明的組合物中，且該表面活性劑選自聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯類或者聚乙二醇衍生物或者泊洛沙姆中。在一個更優選的實施方案中，所述表面活性劑選自聚氧乙烯(80)脫水山梨糖醇單油酸酯、聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單月桂酸酯、聚乙二醇蓖麻油衍生物和聚乙二醇衍生物中，更優選選自Cremophor?ELP或者聚乙二醇66012-羥基硬脂酸酯(SolutoM)HS 15)。
[0034]在一個優選的實施方案中，助溶劑存在于根據本發明的組合物中，且組合物中阿樸嗎啡:助溶劑的比例(w:w)為1:0.1至1:40,優選1:0.2至1:30。
[0035]所述組合物的pH大于4。在一個優選的實施方案中，組合物的pH為4至7，并且優選為5至7。在一個更優選的實施方案中，組合物的pH為5.5至6.5。在一個更優選的實施方案中，組合物的pH為5.8,5.9,6.0,6.1或者6.2。
[0036]在優選的實施方案中，pH調節劑任選存在于所述組合物中。在另一個優選實施方案中，PH調節劑存在于所述組合物中。所述pH調節劑可以選自例如氫氧化鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、氫氧化鎂和(必要時)例如鹽酸的酸。
[0037]在一個優選的實施方案中，pH調節劑存在于所述組合物中，并選自氫氧化鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鉀或者氫氧化鎂中。
[0038]根據本發明的藥物組合物適于通過腸胃外途徑給藥。在一個優選的實施方案中，本發明的組合物通過皮下途徑給藥，優選通過皮下輸注給藥。
[0039]根據本發明的藥物組合物表現出低粘度，并易于通過腸胃外途徑通過27號(Gauge) (G)針給藥，更優選通過29G針給藥。
[0040]根據本發明的藥物組合物可以用于減少晚期帕金森氏疾病患者“關閉期發作(offepisodes) ” 的治療。
[0041 ] 在一個優選的實施方案中，本發明的組合物被用作用于減少晚期帕金森氏疾病患者“關閉期發作(off episodes) ”的藥物。
[0042]本發明還涉及根據本發明的組合物用作注射液的用途，特別是用作在帕金森氏疾病治療中的注射液。
[0043]此外，本發明還涉及如上所述的藥物組合物的制備方法，所述方法限定為按如下順序的步驟:
[0044]-在同一個容器中稱取任選的表面活性劑，接著稱取助溶劑； [0045]-(單獨)稱取抗氧化劑，并溶解于脫氣水中；
[0046]-在攪拌下，將所述抗氧化劑溶液添加到單獨的助溶劑中或者助溶劑與表面活性劑的混合物中；
[0047]-加入一些脫氣水，然后將溶液的pH調節至約7.5±0.5，更優選接近7 ；
[0048]-稱取阿樸嗎啡，加入到上述溶液中，并攪拌直至完全溶解；
[0049]-如有必要，使用pH調節劑根據所需要的pH值控制和調節pH至4至7，優選5至7的范圍內；
[0050]-最后，添加余量的脫氣水至所需的體積。
[0051]所述溶液優選避光保存。脫氣水通過在溶液中循環和鼓入干氮氣至少30分鐘預先進行制備，并使用測氧計監測溶液中的含氧量。
[0052]除非另有說明，本發明中使用的全部技術和科學術語的含義與本發明相關領域的專家通常理解的含義相同。
[0053]下列實施例用于詳細說明上述方法，但并不對本發明的范圍構成限制。
【具體實施方式】
[0054]實施例1:制備40mg/mL的鹽酸阿樸嗎啡溶液，丙二醇(PG) (45%)，抗壞血酸(AA)(0.4%)，表面活性劑聚山梨醇酯(Polysorbate) (PS80) (0.3%)，pH6
[0055]根據下列過程制備100毫升40mg/mL的鹽酸阿樸嗎啡溶液:
[0056]-在燒瓶中稱取0.3克的PS80。將45.0克的PG加入到上述包含PS80的燒瓶中；
[0057]-在燒杯中，稱取0.4克的AA或者0.4克的抗壞血酸鈉。將5克脫氣的注射用水(WFI)加入到AA或者抗壞血酸鈉中，并在磁力攪拌下使AA或者抗壞血酸鈉溶于脫氣水中；
[0058]-將所述抗壞血酸溶液加入到上述包含PG和PS80的燒瓶中；[0059]用5克脫氣的WFI漂洗包含AA溶液的燒杯。將此漂洗后的WFI添加到包含PG、PS80和AA的燒瓶中。在磁力攪拌下均化所述溶液。
[0060]-將30克脫氣的WFI添加到包含PS80、PG和AA的燒瓶中，并在磁力攪拌下均化該溶液。然后使用IM的NaOH溶液調節pH至7.5 ± 0.5 (盡可能地接近pH7.0)；
[0061]-在一個小玻璃瓶中稱取4g的鹽酸阿樸嗎啡。將鹽酸阿樸嗎啡加入到調節至PH7.0的包含上述輔料(vehicle)的燒瓶中。用3克的脫氣的WFI漂洗包含鹽酸阿樸嗎啡的小玻璃瓶。將該漂洗的WFI添加到阿樸嗎啡溶液中。在磁力攪拌下溶解鹽酸阿樸嗎啡，直到其完全溶解。
[0062]-然后使用0.1M的NaOH溶液調節阿樸嗎啡溶液的pH至pH6.0 + 0.2 ；
[0063]在加入0.1M的NaOH溶液的過程中，將鹽酸阿樸嗎啡溶液保持在磁力攪拌下。
[0064]-繼續向鹽酸阿樸嗎啡溶液中添加脫氣的WFI，直至最終的鹽酸阿樸嗎啡溶液重量達到104.8克。
[0065]在磁力攪拌下均化鹽酸阿樸嗎啡溶液并檢驗最終的pH值。
[0066]實施例2:阿樸嗎啡溶液在30mg/mL和40mg/mL時的穩定性研究
[0067]使用HPLC方法分析阿樸嗎啡的含量和雜質。用于阿樸嗎啡含量測定的HPLC方法
的特征如下:
[0068]
【權利要求】
1.一種溶液形式的藥物組合物，包含: i)作為活性物質的阿樸嗎啡； ii)水混溶助溶劑； iii)抗氧化劑；和 iv)水； 其中，所述組合物的PH大于4。
2.根據權利要求1所述的組合物，其中，活性成分的量為約10至70mg/mL，優選為10至 65mg/mL。
3.根據前述權利要求中任一項所述的組合物，其中，助溶劑單一或者以其混合物形式的用量為0.1至80%，更優選為0.2至70%。
4.根據前述權利要求中任一項所述的組合物，其中，所述助溶劑選自醇或者多元醇或者聚醚或者它們的混合物中，優選選自多元醇和聚醚或者它們的混合物中。
5.根據前述權利要求中任一項所述的組合物，其中，所述助溶劑選自二醇、三醇、環糊精衍生物、聚乙二醇和聚乙二醇衍生物或者它們的混合物中。
6.根據前述權利要求中任一項所述的組合物，其中，所述抗氧化劑選自酸及其鹽、維生素和維生素衍生物、氨基酸、亞硫酸鹽或者游離酚自由基清除劑中，并優選選自酸及其鹽和亞硫酸鹽中。
7.根據前述權利要求·中任一項所述的組合物，其中，所述抗氧化劑選自抗壞血酸和焦亞硫Ife納中。
8.根據前述權利要求中任一項所述的組合物，其中，表面活性劑任選存在于所述組合物中。
9.根據權利要求8所述的組合物，其中，表面活性劑存在于所述組合物中。
10.根據權利要求9所述的組合物，其中，所述表面活性劑的HLB值為8至20，更優選為12至17。
11.根據權利要求9或10所述的組合物，其中，所述表面活性劑選自一種或多種聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯或者聚乙二醇衍生物或者泊洛沙姆中。
12.根據前述權利要求中任一項所述的組合物，其中，阿樸嗎啡:助溶劑的比例(w:w)為 1:0.1 至 1:40，優選為 1:0.2 至 1:30。
13.根據前述權利要求中任一項所述的組合物，其中，所述組合物的pH值為4至7，優選為5至7。
14.根據前述權利要求中任一項所述的組合物，其中，pH調節劑存在于所述組合物中。
15.根據權利要求14所述的組合物，其中，所述pH調節劑選自氫氧化鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鉀或者氫氧化鎂中。
16.根據前述權利要求中任一項所述的組合物，所述組合物適于通過腸胃外途徑給藥，優選通過皮下途徑給藥，更優選通過皮下輸注給藥。
17.根據前述權利要求1至16中任一項所述的組合物，用作用于減少晚期帕金森氏疾病患者“關閉期發作”的藥物。
18.根據前述權利要求1至16中任一項所述的組合物作為注射液的用途，特別是作為在帕金森氏疾病治療中的注射液。
19.根據前述權利要求1至16中任一項所述的組合物的制備方法，所述方法限定為按如下順序的步驟: i)在同一個容器中稱取任選的表面活性劑，接著稱取助溶劑； ?)(單獨)稱取抗氧化劑，并溶于脫氣水中； iii)在攪拌下，將所述抗氧化劑溶液添加到單獨的助溶劑中或者助溶劑與表面活性劑的混合物中； iv)加入一些脫氣水，然后將溶液的pH調節至約7.5±0.5，更優選接近7 ； V)稱取阿樸嗎啡，加入到上述溶液中，并攪拌直至完全溶解； vi)如有必要，根據權利要求13中定義的pH值，使用pH調節劑控制和調節pH值； vii)最后，添加余量的脫氣水至`所需體積。
【文檔編號】A61P25/16GK103826612SQ201280034745
【公開日】2014年5月28日 申請日期:2012年7月11日 優先權日:2011年7月11日
【發明者】M·戴伊, J·理查德, 瑪麗-馬德琳·巴羅內特, N·蒙多莉, L·貝爾托基, J·哈尼特 申請人:大不列顛藥品有限公司