用于治療2型糖尿病患者的利西拉來和二甲雙胍的制作方法
【專利摘要】本發明涉及用于在2型糖尿病患者中的血糖控制的藥物組合。其關注利西拉來(AVE0010)、GLP-1激動劑、和二甲雙胍的組合。
【專利說明】用于治療2型糖尿病患者的利西拉來和二甲雙胍
[0001]描述
[0002]本發明的主題是用于2型糖尿病患者中的血糖控制的藥物組合，所述組合包含(a) desPro36 毒晰外泌妝 _4 (1-39)-Lys6-NH2 (AVE0010,利西拉來(Lixisenatide))或 / 和其藥學可接受鹽，和(b) 二甲雙胍(metformin)或/和其藥學可接受鹽。另一個方面是用于降低2型糖尿病患者中的胰高血糖素水平的藥物組合，所述組合包含(a)deSPiO36毒蜥外泌肽-4 (1-39)-Lys6-NH2 (AVE0010，利西拉來)或/和其藥學可接受鹽，和(b) 二甲雙胍(metformin)或/和其藥學可接受鹽。
[0003]在健康人中，胰腺的胰島素釋放與血液葡萄糖濃度嚴格相關。血液葡萄糖水平升高(如餐后出現的葡萄糖水平升高)被胰島素分泌的相應增加所快速抵消。在空腹條件下，血漿胰島素水平下降到基礎水平，足以確保對胰島素敏感性器官和組織的連續葡萄糖供應以及在夜間保持低水平的肝葡萄糖生成。
[0004]與I型糖尿病形成對比，在2型糖尿病中一般不缺乏胰島素，但是在許多病例中，特別是在進行性病例中，認為用胰島素治療是最合適的療法(若需要的話，與口服施用抗糖尿病藥物組合)。
[0005]沒有初始癥狀而歷時數年的血液葡萄糖水平升高是一種重大的健康風險。在美國進行的大規模 DCCT 研究(The Diabetes Control and Complications Trial ResearchGroup (1993) N.Engl.J.Med.329，977-986)可以清楚顯示，慢性的血液葡萄糖水平升高是形成糖尿病并發癥的一項主要原因。糖尿病并發癥的例子是微血管和大血管損傷，其可能表現為視網膜病變、腎病或神經病，并且導致眼盲、腎衰竭和肢體損失(loss ofextremities)，而且伴隨升高的心血管疾病風險。因此可以得出結論，改進的糖尿病療法必須主要以盡可能保持血液葡萄糖接近生理學范圍為目標。
[0006]對于患有2型糖尿病的超重患者，例如體重指數(BMI)≤30的患者，存在著一種特定的風險。在這些患者中，糖尿病風險與超重風險重疊，導致例如與體重正常的2型糖尿病患者相比心血管疾病增加。因此，特別有必要在降低超重的情況下治療這些患者中的糖尿病。
[0007]二甲雙胍是一種在治療不響應飲食調節的非胰島素依賴性糖尿病(2型糖尿病)中使用的雙胍類降血糖劑。二甲雙胍通過改善胰島素敏感性以及降低葡萄糖的腸吸收來改善血糖控制。二甲雙胍通常口服施用。然而，通過二甲雙胍控制肥胖患者中的2型糖尿病可能是不夠的。因此，在這些患者中，可以需要其他用于控制2型糖尿病的措施。
[0008]化合物desPro36毒蜥外泌肽_4 (1-39) -Lys6-NH2 (AVE0010，利西拉來)是一種毒蜥外泌-4(Exendin-4)衍生物。AVE0010 在 W001/04156 中作為 SEQ ID N0:93 公開:
【權利要求】
1.一種用于2型糖尿病患者中的血糖控制的藥物組合，所述組合包含: (a)desPro36毒蜥外泌肽_4 (1-39) -Lys6-NH2或/和其藥學可接受鹽，和 (b)二甲雙胍或/和其藥學可接受鹽。
2.一種用于降低2型糖尿病患者中的血漿胰高血糖素水平的藥物組合，所述組合包含: (a)desPro36毒蜥外泌肽_4 (1-39) -Lys6-NH2或/和其藥學可接受鹽，和 (b)二甲雙胍或/和其藥學可接受鹽。
3.依照權利要求1或2的藥物組合，其中要治療的受試者是肥胖的。
4.前述權利要求中任 一項的藥物組合，其中所述要治療的受試者具有至少30kg/m2的體重指數。
5.前述權利要求中任一項的藥物組合，其中所述要治療的受試者是成年受試者。
6.權利要求1至5中任一項的藥物組合，其中所述要治療的受試者不接受抗糖尿病治療。
7.前述權利要求中任一項的藥物組合，其中在所述要治療的受試者中，在治療開始的至少I年或至少2年前已經診斷出2型糖尿病。
8.前述權利要求中任一項的藥物組合，其中所述要治療的受試者具有約7%至約10%的HbA1。值。
9.前述權利要求中任一項的藥物組合，其中所述要治療的受試者具有至少8mmol/L的空腹血漿葡萄糖濃度。
10.前述權利要求中任一項的藥物組合,其中所述要治療的受試者具有至少IOmmol/L、至少12mmol/L、或至少14mmol/L的餐后2小時血衆葡萄糖濃度。
11.前述權利要求中任一項的藥物組合，其中所述要治療的受試者具有至少2mmol/L、至少3mmol/L、至少4mmol/L或至少5mmol/L的葡萄糖偏移,其中所述葡萄糖偏移是餐后2小時血漿葡萄糖濃度與膳食測試前30分鐘的血漿葡萄糖濃度的差。
12.前述權利要求中任一項的藥物組合，其中所述要治療的受試者是東方人或/和亞洲人種。
13.前述權利要求中任一項的藥物組合，其中所述desPro36毒蜥外泌肽-4 (1-39)-Lys6-NH2或/和其藥學可接受鹽制備為供胃腸外施用。
14.前述權利要求中任一項的藥物組合，其中所述desPro36毒蜥外泌肽-4 (1-39) -Lys6-NH2或/和其藥學可接受鹽制備為供以選自10 μ g至20 μ g范圍的每日劑量施用。
15.前述權利要求中任一項的藥物組合，其中所述二甲雙胍或/和其藥學可接受鹽制備為供口服施用。
16.前述權利要求中任一項的藥物組合，其還包括磺酰脲。
17.權利要求16的藥物組合，其中所述磺酰脲制備為供口服施用。
18.一種用于改善2型糖尿病患者中的血糖控制的方法，其包括對有此需要的受試者施用權利要求1和3至17中任一項的組合。
19.權利要求18的方法，其中所述受試者是權利要求3至12中任一項中限定的受試者。
20.一種用于降低2型糖尿病患者中的血漿胰高血糖素水平的方法，其包括對有此需要的受試者施用權利要求2至17中任一項的組合。
21.權利 要求20的方法，其中所述受試者是權利要求3至12中任一項中定義的受試者。
【文檔編號】A61K38/26GK103841988SQ201280034737
【公開日】2014年6月4日 申請日期:2012年5月11日 優先權日:2011年5月13日
【發明者】P.魯斯, L.斯爾維斯特里, P.米奧塞克, J-L.平奎爾, A.辛塞林-莫里 申請人:賽諾菲-安萬特德國有限公司