用于治療ii型糖尿病患者的藥物組合產品的制作方法

用于治療ii型糖尿病患者的藥物組合產品的制作方法
【專利摘要】本發明涉及用于治療II型糖尿病患者的藥物組合產品。
【專利說明】用于治療11型糖尿病患者的藥物組合產品
【技術領域】
[0001]本發明的目標為用于治療II型糖尿病患者的藥物組合產品(pharmaceuticalcombination),所述組合產品包含(a) desPro36 毒蜥外泌肽 _4 (1-39) -Lys6-NH2 (AVE0010,利西拉來(Iixisenatide))或者/和其藥用鹽，和(b) 二甲雙胍或者/和其藥用鹽，其中每日一次在晚餐之前給予所述化合物(a)。另一方面為治療II型糖尿病患者的方法，所述方法包括向有此需要的受試者給予desPro36毒蜥外泌肽-4 (1-39)-Lys6-NH2或者/和其藥用鹽與二甲雙胍的組合產品，其中每日一次在晚餐之前給予化合物(a)。
【背景技術】
[0002]在健康人體中，由胰腺釋放胰島素嚴格地與血糖濃度相關。如在進食后出現的血糖水平的增加會很快地被單獨增加的胰島素分泌所抵消。在禁食條件下，血漿胰島素水平降至基礎值，其足以保證向胰島素敏感器官和組織持續提供葡萄糖并保持在夜間以低水平生成肝葡萄糖。
[0003]與I型糖尿病相反，在II型糖尿病中通常不缺乏胰島素，但是在許多病例中，特別是在進行性病例中，用胰島素進行的治療被認為是最適當的療法，并且視需要與口服給予的抗糖尿病藥物組合。
[0004]歷時若干年的血中葡萄糖水平升高而無初始癥狀，這表示存在顯著的健康風險。美國大規模 DCCT 研究(The Diabetes Control and Complications Trial ResearchGroup (1993) N.Engl.J.Med.329，977-986)清楚地證明，長期增加水平的血糖是糖尿病并發癥發展的主要原因。糖尿 病并發癥的實例為微血管和大血管損傷，所述損傷本身可表現為視網膜病變、腎病或者神經病變且導致失明、腎衰竭和骨端喪失(loss of extremity)，且伴隨有心血管疾病的風險增加。因此，可得到以下結論:糖尿病的改進療法的主要目標在于將血糖盡可能接近地保持在生理范圍內。
[0005]患有II型糖尿病的超重患者(例如具有≥30的體重指數(BMI)的患者)尤其存在風險。在這些患者中，糖尿病風險與超重的風險重疊，這導致例如心血管疾病的增加(相比于具有正常體重的II型糖尿病患者而言)。因此，特別有必要的是在這些患者中治療糖尿病同時降低體重。
[0006]二甲雙胍為在治療對飲食改變不應答的非胰島素依賴性糖尿病(II型糖尿病)中使用的雙胍類降血糖藥。二甲雙胍通過改善胰島素敏感性并降低葡萄糖的腸吸收來改善血糖控制。二甲雙胍通常口服給藥。然而，在肥胖患者中通過二甲雙胍控制II型糖尿病可能是不足的。因此，在這些患者中，可能需要用于控制II型糖尿病的其它措施。
[0007]化合物desPro36毒蜥外泌肽_4 (1-39) -Lys6-NH2 (AVE0010,利西拉來)為毒蜥外泌肽-4的衍生物。AVE0010在W001/04156中被披露為序列號93:
[0008]序列號1:AVE0010(44AS)
[0009]H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-1-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-S-K-K-K-K-K-K-NH2[0010]序列號2:毒蜥外泌肽_4(39AS)
[0011 ] H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-1-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2
[0012]毒蜥外泌肽(Exendin)是可降低血糖濃度的一類肽。毒蜥外泌肽類似物AVEOO10的特征在于天然毒蜥外泌肽-4序列的C-末端截斷。AVEOO10包含不存在于毒蜥外泌肽-4中的六個C-末端賴氨酸殘基。

【發明內容】

[0013]在本發明的上下文中，AVE0010包括其藥用鹽。本領域技術人員知曉AVE0010的藥用鹽。在本發明中采用的AVE0010的優選的藥用鹽為乙酸鹽。
[0014]在本發明的實施例中，已經證實在作為二甲雙胍的附加療法(add-on therapy)中，AVE0010 (利西拉來)可在晚餐之前I小時或者在早餐之前I小時有效地給予。觀察到顯著改善的血糖控制和降低的體重:
[0015].HbAlc 顯著降低。
[0016].餐后葡萄糖控制和葡萄糖波動(glucose excursion)得到改善。
[0017].明顯更多的利西拉來患者實現了 HbAlc目標。
[0018].使用利西拉來顯著改善了空腹血糖(FPG)。
[0019].誘導了明顯的體重減輕。
[0020]本發明的第一方面為用于治療II型糖尿病患者的藥物組合產品，所述組合產品包含
[0021](a) desPro36毒晰外泌妝-4 (1-39)-Lys6-NH2或者/和其藥用鹽，和
[0022](b) 二甲雙胍或者/和其藥用鹽，
[0023]其中每日一次在晚餐之前給予所述化合物(a)。
[0024]在本發明的上下文中，“在晚餐之前給予”具體是指在晚餐之前約4小時、約3小時、約2小時、約I小時30分鐘至約15分鐘、至約30分鐘或者至約40分鐘的范圍內給予，或者在晚餐之前約I小時給予。
[0025]優選的是在晚餐之前約2小時或者約I小時30分鐘至約30分鐘的范圍內給予。更優選的是在晚餐之前約I小時給予。
[0026]本發明的另一方面為用于治療II型糖尿病患者的藥物組合產品，所述組合產品包含
[0027](a) desPro36毒晰外泌妝-4 (1-39) -Lys6-NH2或者/和其藥用鹽，和
[0028](b) 二甲雙胍或者/和其藥用鹽，
[0029]其中每日一次在早餐之前給予所述化合物(a)。
[0030]在本發明的上下文中，“在早餐之前給予”具體是指在早餐之前約4小時、約3小時、約2小時、約I小時30分鐘至約15分鐘、至約30分鐘或者至約40分鐘的范圍內給予，或者在早餐之前約I小時給予。
[0031]優選的是在早餐之前約2小時或者約I小時30分鐘至約30分鐘的范圍內給予。更優選的是在早餐之前約I小時給予。
[0032]在 本發明中，可將二甲雙胍根據通常已知的二甲雙胍給藥方案來給予。例如，二甲雙胍可每日一次或者每日兩次給予。
[0033]二甲雙胍的國際非專有藥品名稱為1，1- 二甲基雙胍(CAS號657-24-9)。在本發明中，術語〃 二甲雙胍〃包括其任何藥用鹽。
[0034]在本發明中，二甲雙胍可口服給藥。本領域技術人員知曉適于通過口服給藥來治療II型糖尿病的二甲雙胍制劑。可向有此需要的受試者給予足以誘導治療效果的量的二甲雙胍。二甲雙胍可以按至少1.0g/天或者至少1.5g/天的劑量來給予。對于口服給藥，二甲雙胍可配制為固體劑型，諸如片劑或者丸劑。二甲雙胍可與適當的藥用載體、助劑或者/和輔料來配制。
[0035]在本發明中，desPro36毒蜥外泌肽_4 (1-39) -Lys6-NH2或者/和其藥用鹽可在給予二甲雙胍的附加療法中給予。
[0036]在本發明中，術語〃附加"、〃附加治療〃和〃附加療法〃涉及用二甲雙胍和AVE0010治療II型糖尿病。二甲雙胍和AVE0010可在24小時的時間間隔內來給予。二甲雙胍和AVE0010各自可以按每日一次的劑量來給予。二甲雙胍和AVE0010可通過不同的給藥途徑來給予。二甲雙胍可口服給予，AVE0010可腸胃外給予。
[0037]通過本發明的藥物(medicament)治療的患有II型糖尿病的受試者可為以下患有II型糖尿病的受試者，其中所述II型糖尿病通過單獨使用二甲雙胍的治療(例如劑量為至少1.0g/天的二甲雙胍或者至少1.5g/天的二甲雙胍，保持3個月)未被充分控制。在本發明中，II型糖尿病并未被充分控制的受試者可具有范圍為7%至10%的HbAlc值。
[0038]通過本發明藥物治療的患有II型糖尿病的受試者可為肥胖受試者。在本發明中，肥胖受試者可具有至少30kg/m2的體重指數。
[0039]通過本發明藥物治療的患有II型糖尿病的受試者可具有正常體重。在本發明中，具有正常體重的受試者可具有17kg/m2至25kg/m2或者17kg/m2至<30kg/m2范圍的體重指數。
[0040]通過本發明藥物治療的患有II型糖尿病的受試者可為成年受試者。所述受試者可具有至少18歲的年齡，可具有至少18至80歲范圍的年齡，或者40至80歲的年齡，或者50至60歲的年齡。所述受試者的年齡可小于50歲。
[0041]通過本發明藥物治療的受試者優選不接受抗糖尿病治療,例如通過胰島素或者/和相關化合物進行的治療。
[0042]通過本發明藥物治療的受試者可患有II型糖尿病達至少I年或者至少2年。具體地，在待治療的受試者中，在開始通過本發明藥物治療前，II型糖尿病已經被診斷至少I年或者至少2年。
[0043]治療的受試者可具有至少約8%或者至少約7.5%的HbAle值。所述受試者也可具有約7%至約10%的HbAle值。本發明的實施例證實了通過AVE0010的治療使II型糖尿病患者的HbA1。值降低。
[0044]在本發明另外的方面中，本申請所述的組合產品可用于改善血糖控制。在本發明中，血糖控制的改善具體是指餐后血糖濃度的改善、空腹血糖濃度的改善或者/和HbAlc;值的改善。
[0045]在本發明另外的方面中，本申請所述的組合產品可用于改善患有II型糖尿病的患者的HbAle值。改善HbAle值是指在例如治療至少一個月、至少兩個月或者至少三個月后，HbAlc值降低為低于6.5%或者7%。
[0046]在本發明另外的方面中，本申請所述的組合產品可用于改善患有II型糖尿病的患者的葡萄糖耐量。改善葡萄糖耐量是指餐后血糖濃度通過本發明的活性劑得到降低。降低具體是指血糖濃度達到血糖正常值或者至少接近這些值。
[0047]在本發明中，血糖正常值為具體為60_140mg/dl(相應于3，3至7，8mM/L)的血糖濃度。該范圍具體是指在禁食條件和餐后條件下的血糖濃度。
[0048]治療的受試者可具有至少10mmol/L、至少12mmol/L或者至少14mmol/L的2小時餐后血糖濃度。這些血糖濃度超過了血糖正常濃度。
[0049]治療的受試者可具有至少2mmol/L、至少3mmol/L、至少4mmol/L或者至少5mmol/L的葡萄糖波動。在本發明中，所述葡萄糖波動具體為2小時餐后血糖濃度和進食測試前30分鐘的血糖濃度之間的差值。
[0050]“餐后”為糖尿病學(diabetology)領域的技術人員所熟知的術語。術語“餐后”具體描述了進食后的時期或者/和在試驗條件下暴露于葡萄糖后的時期。在健康人體中，該時期的特征在于血糖濃度的增加以及隨后的降低。術語“餐后”或者“餐后期”通常在進食或者/和暴露于葡萄糖之后的至多2小時結束。
[0051]本申請所述的治療的受試者可具有至少8mmol/L、至少8.5mmol/L或者至少9mmol/L的空腹血糖濃度。這些血糖濃度超過血糖正常濃度。[0052]在本發明的另一方面，本申請所述的組合產品可用于改善(即降低)患有II型糖尿病的患者的空腹血糖。降低具體是指所述血糖濃度達到血糖正常值或者至少接近這些值。
[0053]本發明的組合產品可用于治療一種或者多種本申請所述的醫學適應癥，例如治療本申請所述的II型糖尿病患者；或者用于治療與II型糖尿病相關的病癥,諸如改善血糖控制、降低空腹血糖濃度；或者用于改善葡萄糖波動、降低餐后血糖濃度、改善葡萄糖耐量、改善HbAle值、減輕體重或者/和預防體重增加。
[0054]在本發明中，可向有此需要的受試者給予足以誘導治療效果的量的desPro36毒蜥外泌肽-4 (1-39) -Lys6-NH2或者/和其藥用鹽。
[0055]在本發明中，desPro36毒蜥外泌肽_4 (1-39) -Lys6-NH2或者/和其藥用鹽可與適當的藥用載體、助劑或者/和輔料來配制。
[0056]所述化合物desPro36毒蜥外泌肽_4(1_39)-Lys6-NH2或者/和其藥用鹽可腸胃外給予，例如通過注射(諸如通過肌內注射或者皮下注射)來給予。適當的注射裝置例如所謂的〃筆式注射器(pens) 〃是已知的，其包括裝有活性成分的藥筒和注射針頭。所述化合物desPro36毒蜥外泌肽-4 (1-39)-Lys6-NH2或者/和其藥用鹽可以按例如范圍為每劑量10至15 μ g或者每劑量15至20 μ g的適當量來給予。
[0057]在本發明中，desPro36毒蜥外泌肽-4(l-39)-Lys6-NH2或者/和其藥用鹽可以按范圍為10至20 μ g、10至15 μ g或者15至20 μ g的每日劑量給予。DesPro36毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2或者/和其藥用鹽可通過每日注射一次來給予。
[0058]在本發明中，desPro36毒蜥外泌肽-4(l-39)-Lys6-NH2或者/和其藥用鹽可以按液體組合物的形式來提供。本領域技術人員知曉適于腸胃外給藥的AVE0010的液體組合物。本發明的液體組合物可具有酸性PH或者生理pH。酸性pH的優選范圍為pHl-6.8、ρΗ3.5-6.8 或者 ρΗ3.5 - 5。生理 pH 的優選范圍為 ρΗ2.5-8.5、ρΗ4.0-8.5 或者 Η6.0-8.5。所述PH可通過藥用稀酸(通常為HCl)或者稀堿(通常為NaOH)來調節。
[0059]包含desPro36毒蜥外泌肽_4 (1-39) -Lys6-NH2或者/和其藥用鹽的液體組合物可包含適當的防腐劑。適當的防腐劑可選自苯酚、間甲酚、苯甲醇和對羥基苯甲酸酯。優選的防腐劑為間甲酚。
[0060]包含desPro36毒蜥外泌肽_4(1_39)-Lys6-NH2或者/和其藥用鹽的液體組合物可包含張度劑。適當的張度劑可選自甘油、乳糖、山梨糖醇、甘露醇、葡萄糖、NaCl、含有鈣或者鎂的化合物諸如CaCl2。所述甘油、乳糖、山梨糖醇、甘露醇和葡萄糖的濃度范圍可為100 - 250mM。NaCl的濃度至多可為150mM。優選的張度劑為甘油。
[0061]包含desPro36毒蜥外泌肽-4 (1-39) -Lys6-NH2或者/和其藥用鹽的液體組合物可包含0.5 μ g/mL至20 μ g/mL優選I μ g/ml至5 μ g/ml的蛋氨酸。優選地,所述液體組合物包含L-蛋氨酸。
[0062]本發明另一方面為本申請所述的藥物組合產品，其用于誘導II型糖尿病患者的體重減輕或者/和預防II型糖尿病患者的體重增加。
[0063]本發明另一方面為用于誘導II型糖尿病患者的體重減輕或者/和預防II型糖尿病患者的體重增加的方法，所述方法包括向有此需要的受試者給予desPro36毒蜥外泌肽-4 (1-39) -Lys6-NH2或者/和其藥用鹽與二甲雙胍的組合產品。具體地，可給予本申請所述的組合產品。在本發明的方法中，所述受試者可為本申請定義的受試者。
[0064]本發明 另一方面為用于治療II型糖尿病患者的方法，所述方法包括向有此需要的受試者給予desPro36毒蜥外泌肽-4 (1-39)-Lys6-NH2或者/和其藥用鹽與二甲雙胍的組合產品，其中每日一次在晚餐之前給予desPro36毒蜥外泌肽_4 (1-39) -Lys6-NH2或者/和其藥用鹽。具體的，可給予本申請所述的組合產品。在本發明的方法中，所述受試者可為本申請定義的受試者。
[0065]本發明另一方面為用于治療II型糖尿病患者的方法，所述方法包括向有此需要的受試者給予desPro36毒蜥外泌肽-4 (1-39)-Lys6-NH2或者/和其藥用鹽與二甲雙胍的組合產品，其中每日一次在早餐之前給予desPro36毒蜥外泌肽-4 (1-39) -Lys6-NH2或者/和其藥用鹽。具體地，可給予本申請所述的組合產品。在本發明的方法中，所述受試者可為本申請定義的受試者。
[0066]本發明另一方面涉及本申請所述的組合產品在制備用于治療本申請所述的醫學適應癥的藥物中的用途。例如，本申請所述的組合產品可用于制備治療II型糖尿病患者的藥物，其中每日一次在晚餐之前給予本申請所述的化合物(a)。在另外的實例中，本申請所述的組合產品可用于制備治療II型糖尿病患者的藥物，其中每日一次在早餐之前給予本申請所述的化合物(a)。在另外的實例中，本申請所述的組合產品可用于制備誘導II型糖尿病患者的體重減輕或者/和預防II型糖尿病患者的體重增加的藥物。本發明的組合產品也可用于制備治療II型糖尿病患者或者治療與II型糖尿病相關的病癥(諸如改善血糖控制、降低空腹血糖濃度、改善葡萄糖波動、降低餐后血糖濃度、改善HbAle值或者/和改善葡萄糖耐量)的藥物。所述藥物可如本申請所述來配制。例如，所述藥物可包括AVE0010或者/和其藥用鹽的腸胃外制劑和二甲雙胍或者/和其藥用鹽的口服制劑。
[0067]通過下述實施例和附圖進一步示例說明本發明。【專利附圖】

【附圖說明】
[0068]圖1-研究設計
[0069]* 一旦知道了預定的研究結束日期，研究機構必須與患者聯系以安排治療結束拜訪(V70)(相對于研究結束日期±4周)以進行治療結束評估且所述患者在該拜訪前繼續服用研究藥物。
[0070]**在來自早晨注射組(arm)的患者中的4周隨訪期。
[0071]圖2-逐步深入的測試操作
[0072]圖3-由于任何原因導致的治療中斷的卡普蘭-邁耶時間曲線-隨機化群體
[0073]圖4-通過拜訪，HbAlc (%)自基線至第24周的平均變化曲線-mITT群體
[0074]LOCF=進行的最后一次觀察
[0075]曲線包括以下時間的測量結果:在引入補救藥物之前，且直至在第12次拜訪(第24周)或者第169天(如果第12次拜訪(第24周)不可用)時或者在第12次拜訪(第24周)或者第169天(如果第12次拜`訪(第24周)不可用)之前的最后一次給予雙盲研究廣品注射之后的3天。
[0076]圖5-通過拜訪，空腹血糖(mmol/L)自基線至第24周的平均變化曲線-mITT群體
[0077]LOCF=進行的最后一次觀察
[0078]曲線包括以下時間的測量結果:在引入補救藥物之前，且直至在第12次拜訪(第24周)或者第169天(如果第12次拜訪(第24周)不可用)時或者在第12次拜訪(第24周)或者第169天(如果第12次拜訪(第24周)不可用)之前的最后一次給予雙盲研究廣品注射之后的I天。
[0079]圖6-通過拜訪，體重(kg)自基線至第24周的平均變化曲線-mITT群體
[0080]LOCF=進行的最后一次觀察
[0081]曲線包括以下時間的測量結果:在引入補救藥物之前，且直至在第12次拜訪(第24周)或者第169天(如果第12次拜訪(第24周)不可用)時或者在第12次拜訪(第24周)或者第169天(如果第12次拜訪(第24周)不可用)之前的最后一次給予雙盲研究廣品注射之后的3天。
[0082]圖7-通過拜訪，HbAlc (%)由基線的平均變化曲線_ mITT群體
[0083]LOCF=進行的最后一次觀察
[0084]該分析排除了在引入補救藥物之后和/或者在治療停止+3天之后獲得的測量結
果O
[0085]對于第24周(LOCF)，該分析包括以下時間的測量結果:直至在第12次拜訪(第24周)或者第169天(如果第12次拜訪(第24周)不可用)時或者在第12次拜訪(第24周)或者第169天(如果第12次拜訪(第24周)不可用)之前的最后一次給予雙盲研究廣品注射之后的3天。
[0086]圖8-通過拜訪，空腹血糖(mmol/L)由基線的平均變化曲線-mITT群體
[0087]LOCF=進行的最后一次觀察
[0088]該分析排除了在引入補救藥物之后和/或者在治療停止+1天之后獲得的測量結果O
[0089]對于第24周(LOCF)，該分析包括以下時間的測量結果:直至在第12次拜訪(第24周)或者第169天(如果第12次拜訪(第24周)不可用)時或者在第12次拜訪(第24周)或者第169天(如果第12次拜訪(第24周)不可用)之前的最后一次給予雙盲研究廣品注射之后的I天。
[0090]圖9-通過拜訪，體重(kg)由基線的平均變化曲線-mITT群體
[0091]LOCF=進行的最后一次觀察
[0092]該分析排除了在引入補救藥物之后和/或者在治療停止+3天之后獲得的測量結
果O
[0093] 對于第24周(LOCF)，該分析包括以下時間的測量結果:直至在第12次拜訪(第24周)或者第169天(如果第12次拜訪(第24周)不可用)時或者在第12次拜訪(第24周)或者第169天(如果第12次拜訪(第24周)不可用)之前的最后一次給予雙盲研究廣品注射之后的3天。
【具體實施方式】
[0094]實施例
[0095]用于評估利西拉來與二甲雙胍的組合產品在患有不能由二甲雙胍充分控制的II型糖尿病充分控制的患者中的效力和安全性的隨機化、雙盲的、安慰劑-對照的、4-組、不平衡設計的、平行-組、多中心的多國研究
[0096]概述
[0097]隨機化、雙盲的、安慰劑-對照的、4-組、不平衡設計的、平行-組組、多中心的多國研究評估利西拉來與二甲雙胍的組合產品在患有II型糖尿病(其不能由二甲雙胍充分控制)的患者中的效力和安全性。每個患者的近似最小研究持續時間為79周(等于2周篩選+1周磨合(run-1n)+24-周主要雙盲治療+可變的延長期+3天隨訪)。對來自早晨注射組的患者進行治療后4周隨訪。所有患者的延長期在大約最后隨機化患者的第76周拜訪(V25)的預定日期時結束。
[0098]研究在16個國家的133個中心進行。該研究的主要目標是就歷時24周的HbAlc降低(絕對變化)而言，評估在早晨在早餐之前的I小時內注射的利西拉來對血糖控制的效力(與安慰劑相比)。
[0099]總計680名患者被隨機分至四個治療組的各組內(255名患者在利西拉來早晨注射組且255名患者在利西拉來晚間注射組，以及85名患者在安慰劑早晨注射組且85名患者在安慰劑晚間注射組)。將所有隨機化的患者暴露于研究治療中且其包括在改進的意向治療(mITT) (modified intent-to-treat)群體中。所述安慰劑早晨注射組和晚間注射組在該分析中合并。所有治療組的人口統計和基線特征是大體相似的，其中在合并的安慰劑組中有較少的西班牙以及女性患者。在整個治療研究期間，169名(24.9%)患者過早地中斷所述研究治療，其中相比于合并的安慰劑組的百分比(24.7%)，利西拉來晚間注射組具有較高的百分比(27.5%)且利西拉來早晨注射組具有較低的百分比(22.4%)。在利西拉來治療的患者中，治療中斷的主要原因是“不良事件”(相比于合并的安慰劑組的3.5%，晚間注射組為10.2%且早晨注射組為8.2%)以及隨后的“其它原因”(相比于合并的安慰劑組的11.2%，每個利西拉來組各為8.6%)。[0100]效力分析是基于24周治療。就HbA1而言，相比于在合并的安慰劑組中的自基線至第24周的最小二乘法(LS)平均變化為-0.38%，在利西拉來早晨注射組中的所述平均變化為-0.87% (相對于合并的安慰劑組的LS均差=-0.48%，P-值=〈0.0001)，且在利西拉來晚間注射組中的所述平均變化為-0.75%(相對于合并的安慰劑組的LS均差=-0.37%, P-值=<0.0001)。在兩個利西拉來組中在24周時達到HbAle ^ 6.5或者〈7%的患者的百分比顯著高于在合并的安慰劑組中的所述百分比(對于HbAle ( 6.5%，相比于合并的安慰劑組中的10.4%而言，利西拉來早晨注射組中為23.8%且利西拉來晚間注射組為19.2% ;對于HbAle〈7%，相比于合并的安慰劑組中的22%而言，利西拉來早晨注射組中為43%且利西拉來晚間注射組為40.6%)。
[0101]用利西拉來治療也改善了餐后血糖控制，這通過在早晨注射組中的2小時餐后葡萄糖(PPG)和葡萄糖波動的結果來證明(進食測試并未在晚間注射組中進行)。相比于LS均差為-4.51mmol/L(p-值〈0.0001)的安慰劑組而言，在利西拉來組中，2-小時PPG自基線至第24周顯著降低。相比于合并的安慰劑組(對于利西拉來早晨注射而言，LS均差=-0.94mmol/L, p-值=〈0.0001 ;對于利西拉來晚間注射而言，LS均差=-0.56mmol/L, p-值=0.0046)而言，兩個利西拉來組均證實了空腹血糖(FPG)自基線至第24周的統計學顯著的降低。利西拉來早晨注射組中的體重的LS降低平均值為2.0lkg且利西拉來晚間注射組中的該值為2.02kg，這相比于合并的安慰劑組中的1.64kg而言并未觀察到顯著差異。按照用于多因素調節的測試方案，由于體重分析沒有顯示統計學顯著差異，所以針對隨后效力變量的推理性測試是探索性的。在兩個利西拉來組中都觀察到通過HOMA-β評估的β-細胞功能的顯著改善。當與合并的安慰劑組進行比較時，在利西拉來早晨注射組中的所述LS均差為12.12(?-值=0.0002，沒有針對多因素進行調節)且在利西拉來晚間注射組中的所述LS均差為8.96(?-值=0.0071，沒有針對多因素進行調節)。此外，在主要24周雙盲治療期期間，相比于合并的安慰劑組(10.6%),兩個利西拉來組中需要補救療法(rescue therapy)的患者的比率均大幅降低(早晨注射組為2.7%且晚間注射組為3.9%)。就空腹血胰島素(FPI)而言，在每個利西拉來組和合并的安慰劑組之間未觀察到空腹血胰島素臨床上相關的差異。
[0102]安全性分析是基于整個研究治療的。利西拉來是良好耐受的。利西拉來組中的治療突發不良事件(TEAE)的發生率(早晨注射組為84.7%且晚間注射組為83.5%)高于合并的安慰劑組(75.3%)。利西拉來早晨注射組中的一名患者具有為胰腺癌的導致死亡的TEAE。利西拉來晚間組中的兩名患者死于治療后AE(分別為血胸和淋巴瘤)。總計58名患者具有至少一種嚴重的TEAE，其中利西拉來晚間注射組中的比率較高(10.2%)，隨后是利西拉來早晨注射組(8.2%)和合并的安慰劑組(6.5%)。對于利西拉來-治療的患者，最常見報道的TEAE為惡心(相比于合并的安慰劑組中的16名[9.4%]患者而言，早晨注射組中為64名[25.1%]患者且晚間注射組中為63名[24.7%]患者)，隨后是頭痛(相比于合并的安慰劑組中的28名[16.5%]患者而言，早晨注射組中為49名[19.2%]患者且晚間注射組中為42名[16.5%]患者)。相比于合并的安慰劑組中的20名(11.8%)患者而言，腹瀉在早晨注射組中被報道為39名(15.3%)患者且在晚間注射組中為36名(14.1%)患者；且相比于合并的安慰劑組中的9名(5.3%)患者而言，嘔吐在早晨注射組中被報道為35名(13.7%)患者且在晚間注射組中為40名(15.7%)患者。相比于4名(2.4%)安慰劑處理的患者而言，利西拉來早晨注射組中的18名(7.1%)患者以及利西拉來晚間注射組中的22名(8.6%)患者具有符合方案定義(per protocol definition)的癥狀性低血糖事件。所有癥狀性低血糖事件的強度均不是嚴重的。總計10名患者(利西拉來早晨注射組中為3名[1.2%]，利西拉來晚間注射組中為4名[1.6%]，且合并的安慰劑組中為3名[1.8%])已經報道了 12個TEAE，其經ARAC判定為變應性反應。在這些TEAE中，3個事件(利西拉來早晨注射組中的一個患者具有過敏性反應和血管性水腫,且利西拉來晚間注射組中的一個患者具有蕁麻疹)被判定為可能與IP相關。在該研究中未報道有急性胰腺炎病例。就安全性和耐受性而言，在利西拉來的早晨和晚間注射方案之間并不存在臨床上相關的差異。
[0103]1.目標
[0104]1.1初級目標
[0105]該研究的初級目標是就HbA1。降低(絕對變化)而言，評估利西拉來與二甲雙胍的附加治療當在早晨在進食前I小時內使用時相比于安慰劑在患有用二甲雙胍未充分控制的II型糖尿病的患者中歷時24周對血糖控制的效力。
[0106]1.2重要的次級目標
[0107]該研究的次級目標是:
[0108].就HbAle降低而言，評估利西拉來相比于安慰劑當在晚間在進食前I小時內被給予時對血糖控制的 作用。
[0109].評估利西拉來對以下方面的作用:
[0110]-達到HbAle〈7%或者HbAle〈6.5%的患者的百分比，
[0111]-早晨注射組中的2-小時餐后血糖(PPG)，
[0112]-空腹血糖(FPG)，
[0113]-體重，
[0114]-由HOMA-β評估的β -細胞功能，
[0115]-空腹血胰島素(FPI)。
[0116].評估利西拉來的安全性和耐受性。
[0117]2試驗設計
[0118]這是隨機化、雙盲的、安慰劑-對照的、4-組、不平衡設計(3:1:3:1)的、平行-組、多中心的多國研究:早晨注射(255名利西拉來治療的患者與85名安慰劑處理的患者)和晚間注射(255名利西拉來治療的患者與85名安慰劑處理的患者)。該研究在活性物治療和安慰劑處理方面為雙盲的。研究藥物體積(即活性藥物或者相匹配的安慰劑的劑量)以及注射時間(早晨與晚間)是知情的。通過篩選HbA1。值(<8%，≥8%)和體重指數(BMI)值(<30kg/m2，≥30kg/m2)來對患者進行分層。
[0119]每個患者的近似最小雙盲研究時期為79周(等于2周篩選+1周磨合+24周主要雙盲治療+可變的延長期+3天隨訪)。4-周隨訪僅在來自早晨注射組的患者中進行。完成24-周主要雙盲治療期的患者經歷了可變的雙盲延長期，對于所有患者，所述延長期約在最后的隨機化患者的第76周拜訪(V25)的預定日期時結束。
[0120]標準化的進食激發測試(challenge test)僅在早晨注射組的患者中進行。
[0121]3.初級和關鍵的次級終點[0122]3.1初級終點
[0123]初級效力變量為自基線至第24周HbAle的絕對變化，其被定義為:第24周時的HbA1。值-基線時的HbA1。值。
[0124]如果患者永久中斷所述治療，或者在主要24周雙盲治療期過程中接受補救療法，或者在第24周時不具有HbAle值，則將在主要24周雙盲治療進行期的最后一次基線后治療進行中HbAle測量值用作第24周的HbA1。值(末次觀測值結轉(Last Observation CarriedFowrward) [L0CF]操作)。
[0125]3.2次級終點
[0126]3.2.1關鍵效力終點
[0127]對于次級效力變量，采用與針對初級效力變量用于處理缺失評估/早期中斷的操作相同的操作。
[0128]連續變量
[0129]僅對于早晨注射組而言，在標準化進食后2-小時PPG(mmol/L)在基線至第24周的變化，
[0130]FPG(mmol/L)在 基線至第24周的變化，
[0131]體重(kg)在基線至第 24周的變化，
[0132]經HOMA- β評估的β -細胞功能在自基線至第24周的變化，
[0133]FPI (pmol/L)在基線至第24周的變化，
[0134]在早晨注射組中，在標準化進食后，葡萄糖波動(2-小時PPG-在給予研究藥物之前的進食測試前30分鐘的血糖)在基線至第24周的變化。
[0135]分類變量
[0136]在第24周具有HbAle〈7%的患者的百分比，
[0137]在第24周具有HbAle ≤6.5%的患者的百分比，
[0138]在主要24周雙盲治療期過程中需要補救療法的患者的百分比，
[0139]自基線至第24周具有≥5%體重減輕(kg)的患者的百分比。
[0140]3.2.2安全性終點
[0141]安全性分析是基于所報道的TEAE以及其它安全性信息，包括癥狀性低血糖和嚴重的癥狀性低血糖、在注射部位的局部耐受性、變應性事件(由ARAC判定)、可疑的胰腺炎、降鈣素增加、生命體征、12-導聯心電圖(12-leadECG)和試驗室測試。
[0142]也采集了主要的心血管事件并由心血管事件判定委員會(CAC)進行判定。將來自該研究和其它利西拉來III期研究的由CAC所判定且證實的事件匯集，用于在基于統計學分析計劃的單獨報道中進行分析和總結，從而進行利西拉來的總體心血管評估。KRM/CSR并未提供來自該研究的經判定且證實的CV事件的總結。
[0143]4樣本量計算假定
[0144]樣本量/功效計算是基于初級效力變量(HbAle自基線至第24周的絕對變化)而進行的。
[0145]總計680名患者(利西拉來早晨或者晚間注射組中各255名且安慰劑早晨或者晚間注射組中各85名)提供了 97%(或者87%)的功效，從而檢測出利西拉來和安慰劑之間，HbAlc自基線至第24周的絕對變化的差異為0.5%(或者0.4%)。該計算使用雙側檢驗以5%的顯著水平假定了通常的標準偏差為1.3%。樣本量計算是基于兩個樣本的t檢驗且使用nQueiy? AdviSOr5.0來進行。標準偏差由先前進行的糖尿病研究(基于相似設計的研究
所公開的數據以及未公開的內部數據)以保守方式進行評估，其考慮了早期遺漏的信息。
[0146]5統計學方法 [0147]5.1分析群體
[0148]改進的意向治療(mITT)群體由所有隨機化的患者組成，所述患者接受至少一種劑量的雙盲研究產品(IP)且具有效力變量的基線評估和至少一次基線后評估。
[0149]將安全性群體定義為接受至少一種劑量的雙盲IP的所有隨機化患者。
[0150]5.2初級效力分析
[0151]使用協方差分析(ANCOVA)模型來分析初級效力變量(HbAle自基線至第24周的變化)，所述模型具有治療組(利西拉來的早晨注射組和安慰劑的早晨注射組、利西拉來的晚間注射組和安慰劑的晚間注射組)、篩選HbAle(〈8.0，^ 8.0%)的隨機化分級、篩選BMI ?30, ^ 30kg/m2)值的隨機化分級以及國家作為固定效應且適于基線HbA1。值作為相關變異自基線至第24周。每個利西拉來組和安慰劑合并組之間的差異及其雙側95%置信區間以及P-值在ANCOVA的框架內進行評估。在ANCOVA模型中，安慰劑的早晨和晚間注射組作為分開的治療包括在內，但是當使用適當對照(例如當將利西拉來早晨注射組與安慰劑合并組進行比較時，按照安慰劑早晨注射組、安慰劑晚間注射組、利西拉來早晨注射組和利西拉來晚間注射組的順序為[-0.5,-0.5,1,0])給出結果且進行比較時，其合并為一個組。
[0152]采用分步測試操作以保證I型誤差控制。首先，將利西拉來早晨注射組與合并的安慰劑組進行比較(初級目標)。如果測試為統計學顯著的，則將利西拉來晚間注射組與合并的安慰劑組進行比較(次級目標)。
[0153]對初級效力變量的初級分析是基于mITT群體以及針對效力變量在主要24-周雙盲治療進行期所獲得的測量結果來進行的。將對于效力變量(除了來自標準化進食測試的那些變量之外)的主要24周雙盲治療期定義為由第一次給予雙盲IP直至在第12次拜訪/第24周拜訪(或者第169天(如果第12次拜訪/第24周拜訪缺失))時或者在第12次拜訪/第24周拜訪(或者第169天)之前的最后一次給予雙盲IP注射之后的至多3天(除了中心實驗室采用的FPG、FPI和HOMA-β為至多I天之外)或者直至引入補救療法(以最早發生的為準)之間的時間。將對于來自進食激發測試的效力變量(包括PPG和葡萄糖波動)的所述主要24周雙盲治療進行期定義為由第一次給予雙盲IP直至在第12次拜訪/第24周拜訪(或者第169天(如果第12次拜訪/第24周拜訪缺失))時或者在第12次拜訪/第24周拜訪(或者第169天)之前的最后一次給予雙盲IP注射的日期或者直至引入補救療法(以最早發生的為準)之間的時間。通過以下方式使用LOCF操作:采用最后可用的基線后治療進行中HbAle測量(在補救療法事件中開始采用新的藥物之前)作為第24周的HbA1。值。
[0154]5.3次級效力分析
[0155]一旦對于兩個比較而言初級效力變量是統計學顯著的(a =0.05)，則進行測試操作以測試在早晨注射組中在標準化進食測試之后2-小時PPG (mmol/L)自基線至第24周的變化，然后按照下述優先次序以2個單獨的分組來測試剩余的次級效力變量:早晨注射組對合并的安慰劑組以及晚間注射組對合并的安慰劑組。當發現終點不是統計學顯著(α =0.05)的時，立即停止測試(Fehler: Referenz nicht gefunden)。
[0156]使用與章節5.2中就初級效力終點的初級分析所描述的方法和ANCOVA模型類似的方法來分析如章節3.2.1中所描述的在第24周時的所有連續次級效力變量。提供了利西拉來和安慰劑之間的治療均差的經調節的評估以及雙側95%置信區間。
[0157]使用以隨機化級別(篩選HbAlc [<8.0,≥8%]和篩選BMI [〈30，≥30kg/m2])分層的Cochran-Mantel-Haenszel (CMH)方法來分析第24周時的下述分類次級效力變量:
[0158]在第24周時具有HbAle〈7.0%的患者的百分比，
[0159]在第24周時具有HbAlc ( 6.5%的患者的百分比，
[0160]在主要24-周雙盲治療期需要補救療法的患者的百分比。
[0161]在第24周時具有自基線起> 5%體重減輕的患者的數目和百分比由照治療組給出。
[0162]在治療結束時的所有次級終點僅通過描述性統計學(CSR中提供的平均值、標準偏差、中位值和范圍)來評價。
[0163]5.4安全性分析[0164]安全性分析主要基于整個研究的治療進行期。整個研究的治療進行期定義為由第一次給予雙盲IP直至在整個研究時期(不考慮補救情況)的最后一次給予IP之后的至多3天之間的時間。所述3-天間隔是基于IP的半衰期而選擇的(約半衰期的5倍)。
[0165]此外，24-周雙盲治療期的安全性分析在CSR中匯總。
[0166]由治療組給出安全性結果的匯總(描述性統計學或者頻率表)。
[0167]6 結果
[0168]6.1研究患者
[0169]6.1.1患者責任
[0170]該研究在16個國家(澳大利亞、加拿大、智利、捷克、德國、克羅地亞、墨西哥、摩洛哥、菲律賓、羅馬尼亞、俄羅斯、南非、西班牙、烏克蘭、美國和委內瑞拉)的133個中心進行。篩選了總計1374名患者且將680名患者隨機分至四個治療組的各組。對于非隨機化的最常見的原因是HbA1。值在篩選拜訪時不在按照方案定義的范圍內(1374名篩選的患者中的483 名[35.2%]患者)。
[0171]使所有680名隨機化患者暴露于研究治療并包括在mITT群體中。表1提供了包括在每個分析群體中的患者數目。
[0172]表1-分析群體-隨機化群體
[0173]
【權利要求】
1.用于治療II型糖尿病患者的藥物組合產品，所述組合產品包含: (a)desPro36毒蜥外泌肽_4 (1-39) -Lys6-NH2或者/和其藥用鹽，以及 (b)二甲雙胍或者/和其藥用鹽， 其中每日一次在晚餐之前給予所述化合物(a)。
2.權利要求1的藥物組合產品，其中待治療的受試者是肥胖的。
3.權利要求1或者2的藥物組合產品，其中待治療的受試者具有至少30kg/m2的體重指數。
4.前述權利要求中任一項的藥物組合產品，其中待治療的受試者為成年受試者。
5.權利要求1-4中任一項的藥物組合產品，其中待治療的受試者不接受抗糖尿病治療。
6.前述權利要求中任一項的藥物組合產品，其中在待治療的受試者中，II型糖尿病在治療開始前已經被診斷至少I年或者至少2年。
7.前述權利要求中任一項的藥物組合產品，其中待治療的受試者具有約7%至約10%的HbA1。值。
8.前述權利要求中任一項的藥物組合產品，其中待治療的受試者具有至少8mmol/L的空腹血糖濃度。
9.前述權利要求中任一項的藥物組合產品，其中待治療的受試者具有至少lOmmol/L、至少12mmol/L或者至少14mmol/L的2小時餐后血糖濃度。
10.前述權利要求中任一項的藥物組合產品，其中待治療的受試者具有至少2mmol/L、至少3mmol/L、至少4mmol/L或者至少5mmol/L的葡萄糖波動,其中所述葡萄糖波動為2小時餐后血糖濃度與進食測試前30分鐘的血糖濃度之間的差值。
11.前述權利要求中任一項的藥物組合產品，其中制備所述desPro36毒蜥外泌肽-4 (1-39)-Lys6-NH2或者/和其藥用鹽用于腸胃外給藥。
12.前述權利要求中任一項的藥物組合產品，其中制備所述desPro36毒蜥外泌肽-4 (1-39) -Lys6-NH2或者/和其藥用鹽用于以選自10 μ g至20 μ g范圍內的每日劑量來給藥。
13.前述權利要求中任一項的藥物組合產品，其中制備所述二甲雙胍或者/和其藥用鹽用于口服給藥。
14.治療II型糖尿病患者的方法,所述方法包括向有此需要的受試者給予desPro36毒蜥外泌肽-4 (1-39) -Lys6-NH2或者/和其藥用鹽與二甲雙胍的組合產品，所述方法包括給予權利要求1-13中任一 項的組合產品，其中每日一次在晚餐之前給予化合物(a)。
15.權利要求14的方法，其中所述受試者為權利要求2-10中任一項所定義的受試者。
【文檔編號】A61K31/155GK103648519SQ201280034724
【公開日】2014年3月19日 申請日期:2012年5月11日 優先權日:2011年5月13日
【發明者】L.西爾維斯特雷, G.博卡, P.米奧塞克 申請人:賽諾菲-安萬特德國有限公司