激酶調節及其適應癥的制作方法
【專利摘要】本發明涉及利用對致癌性Flt3激酶或Flt3突變體（例如異常活化的Flt3激酶）有活性的化合物的方法。在一個方面，本發明提供利用式I的化合物以及本文描述的所有子通式和化合物的方法，這些化合物可被用來治療性地和/或預防性地調節Flt3激酶，例如致癌性Flt3或Flt3突變體。在一個實施方式鐘，本發明提供治療患有或有風險患有致癌性Flt3介導的疾病或病癥的對象的方法。
【專利說明】激酶調節及其適應癥
【技術領域】
[0001]本發明涉及FMS-樣酪氨酸激酶3(Flt3)(例如異常激活的Flt3激酶)的配體及其使用方法。所提供的信息僅用于輔助讀者理解。所提供的信息和所引用的文獻并非是承認構成本發明的現有技術。每個所引用的對比文獻以其完整形式被合并至本文中以用于任何目的。
【背景技術】
[0002]FLT-3 (FMS-樣酪氨酸激酶3)，也稱為FLK-2 (胎肝激酶2)和STK-1 (干細胞激酶
1)，是結構上與I3DGFR和集落刺激因子I (CSFl)相關的III類RTK。這些RTK具有位于細胞外區域的五個免疫球蛋白樣結構域，以及細胞內酪氨酸激酶結構域，兩者由特異的親水性插入物分隔成兩部分。受體酪氨酸激酶Flt3在造血前體細胞中表達，Flt3的活化增強所有造血細胞系的集落形成能力。Flt3基因的許多不同突變可導致產生的Flt3蛋白具有異常激活的激酶，在這些情況下，這些突變形式的Flt3可導致造血細胞在體外和在體內的惡性轉化。20-25%的所有急性髓性白血病(AML)涉及FLT3基因的內部串聯重復(ITD)和/或插入以及缺失(罕見)。例如，Flt3的近膜區域的幾個氨基酸的插入(通常稱為內部串聯重復突變)導致骨髓細胞的惡性轉化，并且這些突變存在于約25%的急性髓性白血病(AML)病例中。這些突變的存在與AML的降低的存活率相關。在患AML的病人中已檢測到在其他殘基處的突變，例如F691 ( “守衛者”)和D835。在約7%AML病例中還觀察到了Flt3激酶結構域的點突變。其他類型的白血病，例如慢性髓單核細胞白血病(CMML)，也可具有Flt3的激活突變。因此，具有激活突變的Flt3是幾種類型癌癥的重要靶標(CancerCelI, (2007)，12:367-380;Blood, (2003),101,3164-317;Current PharmaceuticalDesign(2005), 11:3449-3457)。
【發明內容】
[0003]本發明涉及使用對致癌性Flt3激酶或Flt3突變體(例如異常激活的Flt3激酶)有活性的化合物的方法。在一個方面，本發明提供使用化學式I及所有子化學式的化合物以及如本文所描述的可被治療性和/或預防性使用且涉及Flt3激酶(例如致癌性Flt3或Flt3突變體)調節的化合物的方法。在一個實施方式中，本發明提供一種治療患有或有風險患有致癌性Flt3介導的疾病(disease)或病癥(condition)的方法。
[0004]在一些實施方式中，本發明提供一種治療對象的Flt3激酶介導的疾病或病癥的方法，其包括向該處于患該疾病或病癥風險、或患該疾病或病癥、或具有該疾病或病癥的對象施用治療有效量的具有以下結構的化學式I的化合物，該化合物的所有鹽、前藥、互變異構體和同分異構體:
[0005]
【權利要求】
1.一種治療患有或有風險患有Flt3介導的疾病或病癥的對象的方法，所述方法包括向該對象施用有效量的具有化學式III的化學結構的化合物、其所有的鹽、前藥、互變異構體或同分異構體，
2.根據權利要求1所述的方法，其中L4是-CH2或-C(O)-。
3.根據權利要求1所述的方法，其中R81選自氫、-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基和氣取代的低碳烷氧基。
4.根據權利要求1所述的方法，其中R82是氫。
5.根據權利要求1所述的方法，其中R83是含氮雜芳基，其中含氮雜芳基任選地被一個或多個取代基取代，這些取代基選自鹵素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、環烷基氨基、-NHR41、-NR41R41, -OR41和-S(O)2R41 ;并且R41在每種情況下都為低碳烷基或環烷基，其中低碳烷基任選地被一個或多個氟取代。
6.根據權利要求1所述的方法，其中所述化合物選自: 吡啶-3-基甲基-[5-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺， (2-嗎啉-4-基-乙基)-[5- (1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶_2_基]-胺， . 2-氯-4-氟-Ν-[5-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶_3_基甲基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺， . 2，5- 二甲基-2H-吡唑-3-羧酸[5-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶_3_基甲基)-吡唳~2~基]_酰胺， . 5-甲基-吡嗪-2-羧酸[5-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-酰胺， .3-氯-Ν-[5-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺， . 4-氟-N-[5- (1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺， Ν-[5-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺， .3-氯-4-氟-Ν-[5-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶_3_基甲基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺， .3，4- 二氟-Ν-[5-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶_3_基甲基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺，. 3-甲氧基-Ν-[5-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺， (0?)-1-苯基-乙基)-[5-(1!1-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺， (3-嗎啉-4-基-苯基)-[5- (1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶_2_基]-胺， [1- (2-氟-苯基)-乙基]-[5- (1H-吡咯[2, 3-b]吡唳-3-基甲基)-吡唳-2-基]-胺， [2- (3-氟-苯基)-乙基]-[5- (1H-吡咯[2，3-b]吡唳-3-基甲基)-吡唳-2-基]-胺， (3-氯-苯基)-[5-(1Η-批咯[2, 3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺， [5- (5-氯-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)_胺， [5- (1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺， (3-氯-吡啶-4-基甲基)-[5- (1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶_2_基]-胺， 苯乙基-[5_(1H-吡咯[2, 3-b]吡唳_3_基甲基)-吡唳-2-基]-胺， (2，4- 二氟-苯基)-[5-(1Η-批咯[2, 3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺， (2-氟-苯基)-[5-(1Η-吡咯[2，3-b]吡唳-3-基甲基)-吡唳-2-基]-胺， (2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡唳~2~基]-胺， (2-甲基-苯基)-[5-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺， (6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺，(2-氯-4-氟-苯基)-[5_(lH-批咯[2，3-b] BttP定_3_基甲基)-批卩定~2~基]-胺，(5-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-批P定~2~基]-胺， (3-氟-吡啶-4-基甲基)-[5-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺，(6-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-[5-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-批P定~2~基]-胺， (4-氟-2- 二氟甲基-苯基)-[5_(lH- Btt咯[2，3-b] P比卩定-3-基甲基)-批P定-2-基]-胺， [5-(1Η-吡咯[2，3-b]吡唳-3-基甲基)-吡唳-2-基]_(2_ 二氟甲基-苯基)_胺，(3，5- 二氯-吡啶-4-基甲基)-[5-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡P定-2-基]-胺， (6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基甲基)-[5- (1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡P定~2~基]-胺， (5-氟-吡唳-3-基甲基)-[5- (1H-吡咯[2，3-b]吡唳-3-基甲基)-吡唳-2-基]_胺，(3-氯-吡啶-4-基甲基)-[5-(5_氯-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-批P定-2-基]-胺， 3- {6- [ (3-氯-吡啶-4-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯[2，3-b]吡P定_5_臆， 3-[6-(4-氯-苯基氨基)-吡啶-3-基甲基]-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-5-腈， 3-[6-(4-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-3-基甲基]-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-5-腈， [5-(5-氯-1H-批咯[2，3-b] fl比P定-3-基甲基)-P比P定~2~基]_(2_氟-苯基)_胺， 3-[6-(2-氟-苯基氨基)-批P定-3-基甲基]-1Η_批咯[2，3-b] 定-5-臆， (2-氟-苯基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺，3-{6-[(6_三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1Η-吡咯[2，3-b]批P定-5-臆，
3-[6-(2-二氟甲基-苯基氨基)-吡唳-3-基甲基]-1H-吡咯[2，3-b]吡唳_5_臆，[5- (5-氯-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-三氟甲基-苯基)-胺， [5-(5-甲基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-三氟甲基-苯基)-胺， 3_[6_(2，6- 二氟-苯基氨基)-批P定-3-基甲基]-1Η_批咯[2，3-b] 定-5-臆， [5-(5-氯-1H-B比咯[2，3-b] f]比P定-3-基甲基)-吡唳_2_基]-(2，6-二氟-苯基)-胺， (2-氯-苯基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺， (2_氯-苯基)-[5_(5_氯-1H-批咯[2，3-b] fl比P定-3-基甲基)-P比P定~2~基]-胺， 3-[6-(2-氯-苯基氨基)-批P定-3-基甲基]-1Η_批咯[2，3-b] 定-5-臆， (6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(5_甲基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶_3_基甲基)-吡P定~2~基]-胺， [5- (5-氯-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)_胺，3-{6-[(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯[2，3-b]批唆-5-臆， [5- (5-氯-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)_胺， 3- [6- (2-三氟甲氧基-苯基氨基)-吡啶-3-基甲基]-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-5-腈，和 3-[6-(2-乙氧基-苯基氨基)_吡啶-3-基甲基]-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-5-腈；或 它們的所有的鹽、前藥、互變異構體或同分異構體。
7.一種調節Flt3激酶的方法，所述方法包括將權利要求1-6的任一項所述的化合物施用至對象。
8.根據權利要求1-7的任一項所述的方法，其中所述對象具有編碼Flt3突變體的FU3-1TD 突變。
9.根據權利要求8所述的方法，其中所述Flt3突變體在殘基F691、D835、Y842或它們的組合處具有一個或多個突變。
10.根據權利要求9所述的方法，其中所述一個或多個突變選自F691L、D835V/Y、Y842C/H或它們的組合。
11.根據權利要求1-7的任一項所述的方法，其中所述對象具有Flt3基因突變，該基因突變編碼具有氨基酸取代的Flt3突變體，所述氨基酸取代位于殘基F691、D835、Y842或它們的組合。
12.根據權利要求11所述的方法，其中所述氨基酸取代選自F691L、D835V/Y、Y842C/H或它們的組合。
13.根據權利要求1-12的任一項所述的方法，其中所述疾病或病癥選自急性髓性白血病、急性淋巴細胞白血病和慢性髓細胞性白血病。
14.一種抑制Flt3激酶的方法，所述方法包括將所述Flt3激酶與權利要求1-6的任一項所述的化合物或所述化 合物的所有的鹽、前藥、互變異構體或同分異構體接觸。
15.根據權利要求14所述的方法，其中所述Flt3激酶是由FU3-1TD突變編碼的Flt3突變體。
16.根據權利要求15所述的方法，其中所述Flt3突變體具有位于殘基F691、D835、Y842或它們的組合的一個或多個突變。
17.根據權利要求16所述的方法，其中所述一個或多個突變選自F691L、D835V/Y、Y842C/H或它們的組合。
18.根據權利要求14所述的方法，其中所述Flt3激酶具有位于殘基F691、D835、Y842或它們的組合的氨基酸取代。
19.根據權利要求18所述的方法，其中所述氨基酸取代選自F691L、D835V/Y、Y842C/H或它們的組合。
20.權利要求1-6的任一項所述的化合物用于治療患有或有風險患有Flt3介導的疾病或病癥的對象。
21.一種治療患有或有風險患有Flt3介導的疾病或病癥的對象的方法，所述方法包括向所述對象施用有效量的權利要求1-6的任一項所述的化合物以及另一種治療劑。
22.—種治療患有或有風險患有Flt3介導的疾病或病癥的對象的方法，所述方法包括向該對象施用有效量的化學式 II、IIa、IIb、 IIc、IId、 IIe、IIf、IIg、IIh, Iii, IIj、IIk、IIm、IIn、IIo和IIp的任一個的化合物。
【文檔編號】A61K31/4745GK103917235SQ201280034213
【公開日】2014年7月9日 申請日期:2012年5月17日 優先權日:2011年5月17日
【發明者】張超, 吉迪恩·博拉格, 賈思頓·哈貝斯, 張家忠, 普拉巴·N.·伊布拉西姆, 吳國賢 申請人:普萊希科公司