Egfr靶向療法
【專利摘要】本發明涉及用于治療神經障礙的組合物和方法。特別地，本發明涉及作為用于治療神經障礙的臨床靶的EGFR。
【專利說明】EGFR靶向療法
發明領域
[0001]本發明涉及用于治療神經障礙的組合物和方法。特別地，本發明涉及作為用于治療神經障礙的臨床靶的EGFR。
[0002]發明背景
在神經損傷后的慢性和/或神經性疼痛是全世界主要的健康問題。神經性疼痛(NP)由軀體感覺系統的原發性損害或疾病引起(Jenwn TS‘ Iiamn R, Haanpaa M 等人，Λ mnv dcfiniii?n of ne卵,p—m’ pain.Pain 2(J11 ;152:22(Μ-5
)。并不罕見地，它的嚴重性、慢性，和對于NP的目前藥物療法的不良的副作用與益處的比
{列(Dworkin RlL Au overview of neurpalhic pain.:
xyndroiiiCK.symptumK, %mm.ami several nwvhankins, Clin j Vmn 2002;18:343-9; Finnerup NI!,
Sindmp SIL Jensen 1DL The evidence for pharmacologicaI ta^tment of oeuropalhic pain, Fain
2010:150:573^1 )導致患者中的嚴重受損的軀體功能和心理功能
(Jensen Mil (IimlroIT Mlk Ilworkin RI 1.Yhc inipacl of nctiixipulhic pain on heallh-
mkilcil quality ofliie: review md iinpliciitions.Neumbgy 2iKl7;f>H:117K-82 )。在一般人群中，NP 的發生率估計為 1% ( Dielenian Jft Kerkkian J, Huygcn VL
Bouiiiii PA.Sturkenbiiom Ineitkmcxj raiu^ md iruatineni of neiiropmhic pain amdition^ inthe general pnpulation.Fain ；!隨:137:麵-8 )，并且逐漸升高(Dworkin,同上)。所產生的中度到重度慢性 NP 的流行率為 5% ( llouhassira fX Lanlcr1-Minet M Aiial N,
Laurenf Ba 1bubi>ul V.Prevalence of chronic pain with n^umpaihk chanicieristies in the genera]
piiputaion.Pain 2IXW: 136:38(1-7 ),使得它成為全世界常見和難克服的健康問題。
[0003]盡管NP有眾多的病因，但與起源無關，它的持續機制看起來涉及神經元、神經膠質細胞和免疫細胞的相互作用(Sdwl/j,Wm?lf
CL He neuropuihic pain lriad: neun/ms.1nimune cells and glut Nni Netmmn 20(>7; til:1361-S
)。這些細胞之間的通訊已歸于經由絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)蛋白質家族的信號轉導
(Jj KR, Cicrem KWi, MWcangui M Slfidiafi/ (道.ΜΛΡ hna.se ajml pam.1toiii Hc% Mev 2MFJ;Wi;l554K )。
[0004]神經性疼痛是通常伴隨組織損傷的復雜的慢性疼痛狀態。對于神經性疼痛，神經纖維自身可以是損害的、功能失調的或受損的。這些損害的神經纖維對其他疼痛中心發送不正確的信號。神經纖維損傷的影響包括在損傷部位和損傷周圍區域處的神經功能中的變化。一些神經性疼痛研究表明非類固醇抗炎藥例如萘普生(Aleve)或布洛芬(Motrin)的使用可減輕疼痛。一些人可能需要更強的止痛藥例如含有嗎啡的那些。抗驚厥藥和抗抑郁藥看起來在一些情況下起作用。如果涉及另一種狀況例如糖尿病，則對該病癥的更佳管理可以緩和疼痛。
[0005]在難以治療的情況下，疼痛專家可以使用侵入性或可植入裝置療法來管理疼痛。對涉及神經性疼痛生成的神經的電刺激也可以控制疼痛癥狀。
[0006]不幸的是，神經性疼痛通常對標準疼痛治療響應不良，并且偶然地可以隨著時間而變得更糟而不是變得更好。對于一些人，它可以導致嚴重的殘疾。目前治療的特征在于令人不滿意的副作用與利益比。
[0007]因此，迫切需要靶向神經障礙例如神經性疼痛的另外療法。
[0008]發明概述
本發明涉及用于治療神經障礙的組合物和方法。特別地，本發明涉及作為用于治療神經障礙的臨床靶的EGFR。
[0009]相應地，在一些實施方案中，本發明提供了治療具有神經障礙的受試者的方法，其包括給所述受試者施用抑制EGFR多肽的至少一種生物學功能的試劑。在一些實施方案中，受試者顯示出神經障礙的癥狀，并且所述施用所述試劑減少或調節所述神經障礙的癥狀。在一些實施方案中，所述試劑是與所述EGFR多肽特異性結合的抗原結合蛋白質。在一些實施方案中，所述抗原結合蛋白質選自貝伐珠單抗(bevacizumab)、西妥昔單抗(cetuximab)、可那木單抗(conatumumab)、蓋尼塔單抗(ganitumab)、馬妥珠單抗(matuzumab)、奈昔木單抗(necitumumab)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、帕尼單抗(panitumumab)、利妥木單抗(ri1tumumab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)和扎魯木單抗(zalutumumab)。在一些實施方案中，所述抗原結合蛋 白質優選地選自西妥昔單抗或帕尼單抗。在一些實施方案中，所述試劑是小分子藥物。在一些實施方案中，所述小分子藥物選自阿法替尼(afatinib)、厄洛替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、拉帕替尼(Iapatinib)、來那替尼(neratinib)和凡德他尼(vandetanib)。在一些實施方案中，所述小分子藥物優選地選自吉非替尼和厄洛替尼。在一些實施方案中，所述受試者在動物中。在一些實施方案中，所述動物是人。在一些實施方案中，所述受試者不具有癌癥或先前未就癌癥進行治療。在一些實施方案中，所述神經障礙是神經性疼痛。在一些實施方案中，所述神經障礙選自疼痛、坐骨神經痛、多發性硬化、抑郁、癡呆、帕金森氏病、中風、軸突切斷(axotomia)、和缺血或再灌注損傷、唐氏綜合癥和孤獨癥。在一些實施方案中，所述抑制EGFR多肽的至少一種生物學功能的試劑與至少另外的治療劑共施用。在一些實施方案中，所述至少另外的治療劑選自非留體抗炎藥、甾體抗炎藥、基于阿片類物質的藥物、抗抑郁藥、抗驚厥藥、抗癲癇藥、抗焦慮藥和大麻類物質(cannibinoids)及其組合。
[0010]在一些實施方案中，本發明提供了治療神經障礙的方法，其包括給顯示出神經障礙癥狀的受試者施用抑制EGFR多肽的至少一種生物學功能的試劑，其中所述施用減少、調節或消除所述癥狀。在一些實施方案中，所述抑制EGFR多肽的至少一種生物學功能的試劑與至少另外的治療劑共施用。在一些實施方案中，所述至少另外的治療劑選自非甾體抗炎藥、甾體抗炎藥、基于阿片類物質的藥物、抗抑郁藥、抗驚厥藥、抗癲癇藥、抗焦慮藥和大麻類物質及其組合。
[0011]在一些實施方案中，本發明提供了抑制EGFR的至少一種生物學功能的試劑用于治療神經障礙的用途。在一些實施方案中，所述神經障礙選自神經性疼痛、坐骨神經痛、多發性硬化、抑郁、癡呆、帕金森氏病、中風、缺血或再灌注損傷、軸突切斷、唐氏綜合癥和孤獨癥。在一些實施方案中，所述試劑是與所述EGFR多肽特異性結合的抗原結合蛋白質。在一些實施方案中，所述抗原結合蛋白質選自貝伐珠單抗、西妥昔單抗、可那木單抗、蓋尼塔單抗、馬妥珠單抗、奈昔木單抗、尼妥珠單抗、帕尼單抗、利妥木單抗、曲妥珠單抗和扎魯木單抗。在一些實施方案中，所述抗原結合蛋白質優選地選自西妥昔單抗或帕尼單抗。在一些實施方案中，所述試劑是小分子藥物。在一些實施方案中，所述小分子藥物選自阿法替尼、厄洛替尼、吉非替尼、拉帕替尼、來那替尼和凡德他尼。在一些實施方案中，所述小分子藥物優選地選自吉非替尼和厄洛替尼。在一些實施方案中，所述抑制EGFR多肽的至少一種生物學功能的試劑與至少另外的治療劑共施用。在一些實施方案中，所述至少另外的治療劑選自非留體抗炎藥、留體抗炎藥、基于阿片類物質的藥物、抗抑郁藥、抗驚厥藥、抗癲癇藥、抗焦慮藥和大麻類物質及其組合。在一些實施方案中，所述施用或共施用減少或調節所述神經障礙的癥狀。
[0012]另外的實施方案在本文中描述。
[0013]【專利附圖】
【附圖說明】
圖1 a-d提供了根據本發明的治療的圖形描繪。a)病例2。描繪患者右手中CRPSl的典型的異常的持久性的照片。用EGFR抑制劑西妥昔單抗的治療緩解她的NP，但不影響潛在狀況的血管舒縮的病理學。b)病例3。在最初緩解后，由于NP背痛的復發，手術后六周獲得的磁共振圖像。圖像證實在患者的第五腰椎神經根周圍的病理學瘢痕組織形成。c和d)病例4。在EGFR抑制之前c)和之后d)患者骨盆的計算機體層攝影術掃描。在掃描之間的間隔中，盡管不斷生長的骨盆腫瘤日益侵入骶神經，但患者的NP仍得到完全緩解。
[0014]圖2提供了在EGFR抑制引入前和后的BPI測量的圖表。
[0015]定義
為了促進對本發明的理解，下文定義了許多術語和短語:` 如本文使用的，術語“神經性疼痛”指通常伴隨組織損傷的復雜的慢性疼痛狀態。神經性疼痛包括但不限于下述癥狀和疾病狀態:神經卡壓(nerve impingement)、1型和II型復雜區域性疼痛綜合征、三叉神經痛、幻痛、糖尿病神經病變、脊髓損傷和由于即癌癥、燒傷和創傷的神經損害。
[0016]如本文使用的，術語“抑制EGFR的至少一種生物活性”指降低EGFR的任何活性(例如包括但不限于本文描述的活性)的任何試劑，其經由直接接觸EGFR蛋白質，接觸EGFRmRNA或基因組DNA，引起EGFR多肽的構象變化，降低EGFR蛋白質水平，或干擾EGFR與信號轉導配偶體如不同潛在配體的相互作用，并且影響EGFR靶基因的表達，所述配體包括但不限于EGF、TGF- α、神經調節蛋白、NGF和/或受體(包括但不限于HER1、HER2、HER3和HER4)的同二聚體和異二聚體。抑制劑還包括通過攔截上游信號轉導分子間接調節EGFR生物活性的分子。
[0017]如本文使用的，術語“siRNA”指小干擾RNA。在一些實施方案中，siRNA包含長約18-25個核苷酸的雙鏈體或雙鏈區；通常siRNA含有在每條鏈的3’末端處的約二到四個未配對的核苷酸。siRNA的雙鏈體或雙鏈區的至少一條鏈與靶RNA分子基本上同源或基本上互補。與靶RNA分子互補的鏈是“反義鏈”；與靶RNA分子同源的鏈是“有義鏈”，并且還與siRNA反義鏈互補。siRNA還可以含有另外的序列；此類序列的非限制性例子包括連接序列或環，以及莖及其他折疊結構。siRNA看起來作為關鍵中間物在無脊椎動物和脊椎動物中的RNA干擾的觸發中，以及在植物中的轉錄后基因沉默過程中的序列特異性RNA降解的觸發中發揮作用。
[0018]術語“RNA干擾”或“RNAi”指通過siRNA的基因表達的沉默或降低。它是通過在其雙鏈區中與被沉默的基因的序列同源的siRNA起始的，在動物和植物中的序列特異性、轉錄后基因沉默過程。所述基因可以對生物而言是內源或外源的，以整合到染色體內存在或存在于未整合到基因組內的轉染載體中。基因的表達是完全或部分抑制的。RNAi還可以視為抑制靶RNA的功能；靶RNA的功能可以是完全或部分的。
[0019]如本文使用的術語“表位”指與特定抗體進行接觸的抗原部分。
[0020]當蛋白質或蛋白質片段用于免疫接種宿主動物時，蛋白質的很多區域可以誘導與蛋白質上的給定區域或三維結構特異性結合的抗體的生產；這些區域或結構被稱為“抗原決定簇”。抗原決定簇可以與完整抗原(即，用于引起免疫應答的“免疫原”)競爭結合抗體。
[0021]當在提及抗體和蛋白質或肽的相互作用中使用時，術語“特異性結合”意指相互作用依賴于蛋白質上的特定結構(即，抗原決定簇或表位)的存在；換言之，抗體識別且結合特定蛋白質結構而不是一般而言的蛋白質。例如，如果抗體對于表位“A”是特異性的，則在含有標記的“A”和抗體的反應中含有表位A (或游離的未標記的A)的蛋白質的存在將減少與抗體結合的標記的A的量。
[0022]如本文使用的，當在提及抗體和蛋白質或肽的相互作用中使用時，術語“非特異性結合”和“背景結合”指不依賴于特定結構的存在的相互作用(即，抗體結合一般而言的蛋白質而不是特定結構例如表 位)。
[0023]如本文使用的，術語“受試者”指其將成為特定治療的接受者的任何動物(例如哺乳動物)，包括但不限于人、非人靈長類動物、嚙齒類動物等。一般地，術語“受試者”和“患者”在本文中提及人受試者中可互換使用。
[0024]如本文使用的，術語“非人動物”指所有非人動物包括但不限于脊椎動物例如嚙齒類動物、非人靈長類動物、綿羊、牛、反_動物、兔類動物、豬、山羊、馬、犬、貓、鳥類等。
[0025]術語“基因”指包含多肽、前體或RNA(例如rRNA、tRNA)生產所需的編碼序列的核酸(例如DNA)序列。多肽可以通過全長編碼序列或通過編碼序列的任何部分編碼，只要保留全長或片段的所需活性或功能性質(例如酶促活性、配體結合、信號轉導、免疫原性等)。該術語還包含結構基因的編碼區以及在任一末端上以約I kb或更多的距離鄰近定位在于編碼區的5’和3’末端上的序列，從而使得該基因對應于全長mRNA的長度。定位在編碼區的5’且存在于mRNA上的序列被稱為5’非翻譯序列。定位在編碼區的3’或下游且存在于mRNA上的序列被稱為3’非翻譯序列。術語“基因”包含基因的cDNA和基因組形式。基因的基因組形式或克隆含有由被稱作“內含子”或“間插區”或“間插序列”的非編碼序列間斷的編碼區。內含子是轉錄成核RNA(hnRNA)的基因區段；內含子可以含有調節元件例如增強子。內含子從核或初級轉錄物中去除或“剪切掉”；內含子因此不存在于信使RNA (mRNA)轉錄物中。mRNA在翻譯過程中起作用，以指定在新生多肽中的序列或氨基酸次序。
[0026]如本文使用的，術語“基因表達”指通過基因“轉錄”(即，經由RNA聚合酶的酶促作用)將基因中編碼的遺傳信息轉換成RNA (例如mRNA、rRNA、tRNA或snRNA)的過程，且對于蛋白質編碼基因，通過mRNA的“翻譯”轉換成蛋白質。基因表達可以在過程中的許多階段進行調節。“上調”或“活化”指增加基因表達產物(即RNA或蛋白質)的生產的調節，而“下調”或“抑制”指降低生產的調節。參與上調或下調的分子(例如轉錄因子)通常分別稱為“激活物”和“阻遏物”。
[0027]“氨基酸序列”和術語例如“多肽”或“蛋白質”不意欲將氨基酸序列限制至與所述蛋白質分子相關的完整的、天然氨基酸序列。
[0028]如本文使用的，術語“天然蛋白質”是指不含由載體序列編碼的氨基酸殘基的蛋白質；即，天然蛋白質僅含有如蛋白質在自然界中發生的在其中發現的那些氨基酸。天然蛋白質可以通過重組方法產生或可以從天然存在的來源中分離。
[0029]如本文使用的，當提及蛋白質(如在“給定蛋白質的部分”中)時，術語“部分”指該蛋白質的片段。片段的大小可以在從四個氨基酸殘基至整個氨基酸序列減去一個氨基酸的范圍。
[0030]如本文使用的，術語“體外”指人工環境和在人工環境內發生的過程或反應。體外環境可以由試管和細胞培養組成，但不限于此。術語“體內”指天然環境(例如動物或細胞)，和在天然環境內發生的過程或反應。
[0031]術語“測試化合物”和“候選化合物”指任何化學實體、藥劑、藥物等，其為用于治療或預防身體機能的疾病、病、不適或病癥(例如神經障礙)的候選物。測試化合物包含已知和潛在的治療化合物。測試化合物可以使用本文描述的篩選方法通過篩選測定為治療性的。在一些實施方案中，測試化合物包括反義化合物。
[0032]如本文使用的，術語“樣品”以其最廣泛的含義使用。在一個含義中，它意欲包括得自任何來源的試樣或培養物，以及生物和環境樣品。生物樣品可以得自動物(包括人)且包含流體、固體、組織和氣體。生物樣品包括血液制品例如血漿、血清等。環境樣品包括環境材料例如表面物質、土壤、水、結晶和工業樣品。然而，此類例子不應解釋為限制可應用于所述組合物和方法的樣品類型`。
[0033]發明詳述
本發明涉及用于治療神經障礙的組合物和方法。特別地，本發明涉及作為用于治療神經障礙的臨床靶的EGFR。
[0034]1.治療應用
本發明涉及用于治療神經障礙的組合物和方法。特別地，本發明涉及作為用于治療神經障礙的臨床靶的EGFR。
[0035]EGF-MAPK-信號轉導在神經元和神經膠質細胞中響應損傷或功能障礙而活化。EGFR的抑制可以中斷負反饋環，從而減輕來自神經障礙的癥狀，如(疼痛、神經性疼痛、MS、抑郁、癡呆、帕金森氏病、中風、軸突切斷等)。尤其在神經性疼痛中，神經纖維對于疼痛的病理致敏被抑制。
[0036]認為在中樞神經、脊神經和周圍神經中，以及在周圍神經膠質和中樞神經膠質例如星形細胞和許旺細胞中，經由三個途徑ERK、p38和JNK，通過MAPK信號轉導生成且持續
歸因于神經損傷的疼痛(Ji KK, (k;n;;iu MWi, MiiIcarifio
Sfnchart/ (?Κ, ΜΛΡ kinase aiini pain, liruin Kes RcvI );I35-4K )。此外，在
神經元細胞、神經膠質細胞和免疫細胞之間的通訊是神經性疼痛中確定的致病因子
【權利要求】
1.一種治療具有神經障礙的受試者的方法，其包括給所述受試者施用抑制EGFR多肽的至少一種生物學功能的試劑。
2.權利要求1的方法，其中所述受試者顯示出神經障礙的癥狀，并且所述試劑的所述施用減少或調節所述神經障礙的癥狀。
3.權利要求1的方法，其中所述試劑是與所述EGFR多肽特異性結合的抗原結合蛋白質。
4.權利要求3的方法，其中所述抗原結合蛋白質選自貝伐珠單抗、西妥昔單抗、可那木單抗、蓋尼塔單抗、馬妥珠單抗、奈昔木單抗、尼妥珠單抗、帕尼單抗、利妥木單抗、曲妥珠單抗和扎魯木單抗。
5.權利要求3的方法，其中所述抗原結合蛋白質選自西妥昔單抗或帕尼單抗。
6.權利要求1的方法，其中所述試劑是小分子藥物。
7.權利要求6的方法，其中所述小分子藥物選自阿法替尼、厄洛替尼、吉非替尼、拉帕替尼、來那替尼和凡德他尼。
8.權利要求6的方法，其中所述小分子藥物選自吉非替尼和厄洛替尼。
9.權利要求1的方法，其中所述受試者是動物。
10.權利要求1的方法，其中所述動物是人。
11.權利要求10的方法，其中所述神經障礙是神經性疼痛。
12.權利要求10的方法，其中所述神經障礙選自疼痛、坐骨神經痛、多發性硬化、抑郁、癡呆、帕金森氏病、中風、軸突切斷、和缺血或再灌注損傷、唐氏綜合癥和孤獨癥。
13.權利要求1的方法，其中所述抑制EGFR多肽的至少一種生物學功能的試劑與至少另外的治療劑共施用。
14.權利要求13的方法，其中所述至少另外的治療劑選自非甾體抗炎藥、甾體抗炎藥、基于阿片類物質的藥物、抗抑郁藥、抗驚厥藥、抗癲癇藥、抗焦慮藥和大麻類物質及其組合。
15.一種治療神經障礙的方法，其包括給顯示出神經障礙癥狀的受試者施用抑制EGFR多肽的至少一種生物學功能的試劑，其中所述施用減少、調節或消除所述癥狀。
16.權利要求15的方法，其中所述抑制EGFR多肽的至少一種生物學功能的試劑與至少另外的治療劑共施用。
17.權利要求16的方法，其中所述至少另外的治療劑選自非甾體抗炎藥、甾體抗炎藥、基于阿片類物質的藥物、抗抑郁藥、抗驚厥藥、抗癲癇藥、抗焦慮藥和大麻類物質及其組合。
18.抑制EGFR的至少一種生物學功能的試劑用于治療神經障礙的用途。
19.權利要求18的用途，其中所述神經障礙選自神經性疼痛、坐骨神經痛、多發性硬化、抑郁、癡呆、帕金森氏病、中風、缺血或再灌注損傷、軸突切斷、唐氏綜合癥和孤獨癥。
20.權利要求18或19的用途，其中所述試劑是與所述EGFR多肽特異性結合的抗原結合蛋白質。
21.權利要求20的用途，其中所述抗體選自貝伐珠單抗、西妥昔單抗、可那木單抗、蓋尼塔單抗、馬妥珠單抗、奈昔木單抗、尼妥珠單抗、帕尼單抗、利妥木單抗、曲妥珠單抗和扎魯木單抗。
22.權利要求 21的用途，其中所述抗體優選地選自西妥昔單抗或帕尼單抗。
23.權利要求18或19的用途，其中所述試劑是小分子藥物。
24.權利要求23的用途，其中所述小分子藥物選自阿法替尼、厄洛替尼、吉非替尼、拉帕替尼、來那替尼和凡德他尼。
25.權利要求24的用途，其中所述小分子藥物優選地選自吉非替尼和厄洛替尼。
26.權利要求18-25中任一項的用途，其中所述抑制EGFR多肽的至少一種生物學功能的試劑與至少另外的治療劑共施用。
27.權利要求26的用途，其中所述至少另外的治療劑選自非甾體抗炎藥、甾體抗炎藥、基于阿片類物質的藥物、抗抑郁藥、抗驚厥藥、抗癲癇藥、抗焦慮藥和大麻類物質及其組合。
28.權利要求18-27中任一項的用途，其中所述施用或共施用減少或調節所述神經障礙的癥 狀。
【文檔編號】A61K39/395GK103813805SQ201280033570
【公開日】2014年5月21日 申請日期:2012年7月5日 優先權日:2011年7月6日
【發明者】C.克爾斯滕, M.G.卡梅倫, S.姆賈蘭 申請人:索蘭徳特醫院