包含納洛酮的鼻內藥物劑型的制作方法

包含納洛酮的鼻內藥物劑型的制作方法
【專利摘要】本發明涉及鼻內藥物劑型，其包含劑量單元，所述劑量單元包含溶于≤250μl體積施用流體中的相當于≥0.5mg鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽。本發明還涉及這樣的鼻內藥物劑型，其用于治療阿片樣物質過量給藥和/或其至少一種癥狀。
【專利說明】包含納洛酮的鼻內藥物劑型
【技術領域】
[0001]本發明涉及包含劑量單元(dosing unit)的鼻內藥物劑型,所述劑量單元包含溶于≤250 μ I體積施用流體中的以下量的納洛酮或其可藥用鹽:相當于≥0.5mg鹽酸納洛酮,優選地相當于約0.65mg鹽酸納洛酮至約0.8mg鹽酸納洛酮或約1.3mg鹽酸納洛酮至約1.6mg鹽酸納洛酮。優選地,該劑型用于治療阿片樣物質過量給藥(opioid overdosing)和/或其至少一種癥狀。
【背景技術】
[0002]阿片樣物質的濫用(特別是藥物成癮者對阿片樣物質(例如，海洛因)的靜脈內注射)通常與藥物的過量給藥有關，其可能由以下原因導致:失去對阿片樣物質的耐受(例如，當濫用者被監禁(imprisoned)或進行替代/脫毒治療時)、對所消耗藥物量的錯誤估計、更濃之形式的藥物或濫用者對產生“快感(high)”的需求(但是隨著時間而產生藥物耐受)。據估計，成 癮者中過量給藥的比例為19%至30% (Darke S等.“The ratio ofnon-fatal to fatal heroin overdose ;Addiction，2003 年 8 月；98(8):1169-71)。
[0003]這樣的過量給藥事件可導致成癮者死亡(所謂的“致死性過量給藥”)。據報道，因海洛因過量給藥而導致的成癮者年死亡率為0.8% (Hall等；Tow many dependent heroinusers are there in Australia?”Med J Aust.2000 年 11 月，20 ;173 (10):528-312000)。據估計，非致死性過量給藥與致死性過量給藥之比例為23.8:1至37.5:l(Darke等，參見上文)。因此，在藥物成癮者中，尤其在腸胃外(即，通過注射)濫用藥物的藥物成癮者中，非致死性過量給藥占事件的相當大的數目，需要由急救醫護人員進行適當的即時治療。
[0004]已知納洛酮(阿片樣拮抗劑)抵消(counteract)阿片樣物質的作用，并且在阿片樣物質過量給藥緊急情況中和迅速阿片制劑脫毒(rapid opiate detoxification)中使用。
[0005]由于在這種情況下所使用的納洛酮應盡可能快地起效，所以迄今為止納洛酮主要由急救醫護人員靜脈內或肌內施用于過量給藥的對象。
[0006]包含納洛酮的經口劑型由于高首過代謝而表現出低生物利用度，因此似乎不適合于這樣的目的。
[0007]通過注射進入血流或進入肌肉施用納洛酮首先需要受過訓練的醫務人員(對于靜脈內注射)或受過訓練的護理人員(對于肌內注射)。其次，根據成癮者的體質以及靜脈內藥物濫用的時間，對于以靜脈內施用納洛酮來說尋找進入成癮者身體靜脈的入口是特別困難的。
[0008]明顯地，對于醫務人員或受過訓練的護理人員來說，存在暴露于血液傳播病原體(blood borne pathogen)的風險，因為許多毒品成癮者患有血液傳播病原體誘導的疾病，例如，HIV、乙型和丙型肝炎等，這是因為意外的針頭戳傷(needlestick)是嚴重的安全問題。2000年，估計僅在美國就有385，000例針頭戳傷發生(Wilburn，“Needlestick andsharps injury prevention, Online J Issues Nurs2004, Sep30 ；9(3):5)。[0009]此外，由于靜脈內施用的納洛酮相對較短的消除半衰期，所以需要通過該途徑再施用納洛酮，在一些情況下甚至需要再施用數次。
[0010]已經存在關于鼻內施用納洛酮以治療過量給藥之成癮者的研究。但是，其結果十分有爭議。因此，Loimer等報道，納洛酮的鼻內施用對于阿片制劑成癮者來說與靜脈內途徑同樣有效(見 Loimer N.等，“Nasal administration of naloxone is aseffective as the intravenous route in opiate addicts，，；the InternationalJournal of Addictions, 29 (6), 819-827,1994)。另一方面，Dowling 等報道,鼻內施用的納洛酮僅表現出4%的相對生物利用度，并且得出結論:鼻內吸收迅速，但是可測量的濃度無法維持多于 I 小時(Dowling 等，“Population pharmacokinetics of intravenous,intramuscular, and intranasal naloxone in human volunteers，，，Ther Drug Monit,Vol30, No4, August2008)。
[0011]因此，對于可以由未經醫學訓練的對象(例如，家庭成員或其他護理人員)容易地對經受過量給藥的藥物成癮者施用的納洛酮劑型有普遍的需求。
[0012]此外，即使由醫護人員施用，這樣的劑型也應該i)使暴露于血液傳播病原體的危險盡可能小，以及ii)縮短施用時間，因為對于肌內注射來說無需確定可注射的靜脈或使對象脫衣服。此外，這樣的劑型應該表現出快速地起效并且理想地維持超過數小時的抵消作用。
[0013]本發明的目的和概述
[0014]因此，本發明的一個目的是提供包含納洛酮的藥物劑型，其表現出相當高的納洛酮生物利用度與快速起效以及較長的作用時間。
[0015]本發明的另一個目的是提供這樣的劑型，其用于治療阿片樣物質過量給藥和/或其至少一種癥狀。
[0016]本發明的另一個目的在于溶于特定體積中的特定量的納洛酮或其可藥用鹽在這樣的劑型的劑量單元中的用途。
[0017]將通過接下來的說明書變得明顯的這些目的及其他目的通過獨立權利要求的主題來實現。從屬權利要求涉及本發明的一些優選實施方案。
[0018]因此，在一方面，本發明涉及包含劑量單元的鼻內藥物劑型，所述劑量單元包含溶于≤250 μ I體積施用流體中的相當于≥0.5mg鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽。
[0019]在一個優選的實施方案中，納洛酮或其可藥用鹽的量相當于> 0.6mg。
[0020]在另一個優選的實施方案中，納洛酮或其可藥用鹽的量相當于約0.65mg鹽酸納洛酮至約0.8mg鹽酸納洛酮或約1.3mg鹽酸納洛酮至約1.6mg鹽酸納洛酮。
[0021]在一個特別優選的實施方案中，本發明涉及鼻內藥物劑型，其包含溶于施用流體中的納洛酮或其可藥用鹽，其中鼻內施用相當于約1.3mg鹽酸納洛酮至約1.6mg鹽酸納洛酮的量，其中通過施用于一個鼻孔來提供所述量，或者其中通過施用于兩個鼻孔來提供所述量，并且其中施用流體的體積為每個鼻孔< 250 μ I。
[0022]在另一個優選的實施方案中，施用流體的體積為< 200 μ I。
[0023]在一個特別優選的實施方案中，納洛酮或其可藥用鹽的量在以下范圍內:相當于
0.6mg鹽酸納洛酮至12mg鹽酸納洛酮，優選地相當于0.6mg鹽酸納洛酮至6mg鹽酸納洛酮，更優選地相當于0.6mg鹽酸納洛酮至3.75mg鹽酸納洛酮,最優選地相當于0.6mg鹽酸納洛酮至2.0mg鹽酸納洛酮。所述范圍也可以在相當于0.5mg鹽酸納洛酮至20mg鹽酸納洛酮的范圍內，或在相當于0.5mg鹽酸納洛酮至15mg鹽酸納洛酮的范圍內，或在相當于0.5mg鹽酸納洛酮至IOmg鹽酸納洛酮的范圍內。最優選相當于約0.65mg鹽酸納洛酮至約0.8mg鹽酸納洛酮或約1.3mg鹽酸納洛酮至約1.6mg鹽酸納洛酮的范圍。
[0024]在另一個優選的實施方案中，鼻內施用以下量的納洛酮或其可藥用鹽:相當于約1.3mg鹽酸納洛酮或約1.4mg鹽酸納洛酮或約1.5mg鹽酸納洛酮或約1.6mg鹽酸納洛酮，其中通過施用于一個鼻孔來提供所述量，或者其中通過施用于兩個鼻孔來提供所述量，并且其中施用流體的體積為每個鼻孔< 250 μ I。
[0025]在另一個優選的實施方案中，施用流體的體積在以下范圍內:200μ I至35μ 1，優選200μ I至50μ 1，更優選200μ I至100μ 1，最優選150μ I至100μ I。所述范圍也可以為250μ I至35μ 1，或250μ I至75μ 1，或200μ I至75μ I。特別優選的體積是200μ I或150 μ I或100 μ I或50 μ I。對于一些情況，也可以使用75 μ I的體積。
[0026]在另一個優選的實施方案中，納洛酮或其可藥用鹽的量相當于0.6mg鹽酸納洛酮，或0.7mg鹽酸納洛酮，或0.8mg鹽酸納洛酮，或1.2mg鹽酸納洛酮，或1.4mg鹽酸納洛酮，或1.6mg鹽酸納洛酮，施用流體的體積在以下范圍內:200 μ I至50 μ 1，優選200 μ I至?οομ 1，更優選150μ I至ΙΟΟμ I。也可以優選納洛酮或其可藥用鹽的量為相當于0.9mg鹽酸納洛酮，或1.0mg鹽酸納洛酮，或1.1mg鹽酸納洛酮，或1.8mg鹽酸納洛酮，或2.0mg鹽酸納洛酮，或2.2mg鹽酸納洛酮，其中上述體積范圍是適用的。
[0027]在另一個優選的實施方案中，施用流體中納洛酮或其可藥用鹽的終濃度在以下范圍內:相當于3mg鹽酸納洛酮/ ml施用流體至IOOmg鹽酸納洛酮/ ml施用流體,優選相當于3mg鹽酸納洛酮/ ml施用`流體至70mg鹽酸納洛酮/ ml施用流體,更優選相當于3mg鹽酸納洛酮/ ml施用流體至24mg鹽酸納洛酮/ ml施用流體。
[0028]優選地，將本文所要求保護的鼻內劑型的劑量單元施用于單個鼻孔。因此，優選地，通過施用于一個鼻孔來提供上述量的納洛酮或其可藥用鹽。
[0029]由于存在兩個鼻孔，所以如下文所定義的一個施用步驟可以由連續施用兩個劑量單元構成，每個劑量單元施用于兩個鼻孔之一。下文的優選實施方案涉及這樣的施用步驟，即，連續施用于兩個鼻孔。最優選地，這樣的經連續施用于兩個鼻孔的施用步驟導致鼻內施用納洛酮的量為相當于約1.3mg鹽酸納洛酮至約1.6mg鹽酸納洛酮。
[0030]在一個特別優選的實施方案中，納洛酮或其可藥用鹽的量在以下范圍內:相當于
0.6mg鹽酸納洛酮至6mg鹽酸納洛酮，優選相當于0.6mg鹽酸納洛酮至3mg鹽酸納洛酮，更優選相當于0.6mg鹽酸納洛酮至1.8mg鹽酸納洛酮,最優選相當于0.6mg鹽酸納洛酮至
1.0mg鹽酸納洛酮。所述范圍也可以在相當于0.5mg鹽酸納洛酮至IOmg鹽酸納洛酮的范圍內，或在相當于0.5mg鹽酸納洛酮至7.5mg鹽酸納洛酮的范圍內，或在相當于0.5mg鹽酸納洛酮至5mg鹽酸納洛酮的范圍內。
[0031]在另一個優選的實施方案中，施用流體的體積在以下范圍內:200μ I至35μ 1，優選200μ I至50μ 1，更優選200μ I至100μ 1，最優選150μ I至100μ I。所述范圍也可以為250μ I至35μ 1、或250μ I至75μ 1、或200μ I至75μ I的范圍。特別優選的體積是200 μ 1、或150 μ 1、或100μ I。對于一些情況，也可以使用75 μ I的體積。
[0032]在另一個優選的實施方案中，納洛酮或其可藥用鹽的量相當于0.6mg鹽酸納洛酮或0.7mg鹽酸納洛酮或0.8mg鹽酸納洛酮，施用流體的體積在以下范圍內:200 μ I至50 μ 1，優選200 μ I至ΙΟΟμ 1，更優選150μ I至ΙΟΟμ I。也可以優選納洛酮或其可藥用鹽的量相當于0.9mg鹽酸納洛酮，或1.0mg鹽酸納洛酮，或1.1mg鹽酸納洛酮，其中上述體積范圍是適用的。
[0033]在另一個優選的實施方案中，施用流體中納洛酮或其可藥用鹽的終濃度在相當于3mg鹽酸納洛酮/ ml施用流體至IOOmg鹽酸納洛酮/ ml施用流體的范圍內，優選在相當于3mg鹽酸納洛酮/ ml施用流體至70mg鹽酸納洛酮/ ml施用流體的范圍內，更優選在相當于3mg鹽酸納洛酮/ ml施用流體至12mg鹽酸納洛酮/ ml施用流體的范圍內。
[0034]由于存在兩個鼻孔，所以如下文所定義的一個施用步驟也可以由僅對兩個鼻孔之一進行單次施用構成。下文的優選實施方案涉及這樣的施用步驟，即，僅對一個鼻孔進行單次施用。最優選地，這樣的僅對一個鼻孔進行的施用步驟導致鼻內施用納洛酮的量為相當于約1.3mg鹽酸納洛酮至約1.6mg鹽酸納洛酮。
[0035]在一個特別優選的實施方案中，納洛酮或其可藥用鹽的量在以下范圍內:相當于
1.2mg鹽酸納洛酮至12mg鹽酸納洛酮，優選相當于1.2mg鹽酸納洛酮至6mg鹽酸納洛酮，更優選相當于1.2mg鹽酸納洛酮至3.75mg鹽酸納洛酮,最優選相當于1.2mg鹽酸納洛酮至
2.0mg鹽酸納洛酮。所述范圍也可以在相當于1.0mg鹽酸納洛酮至20mg鹽酸納洛酮的范圍內，或在相當于1.0mg鹽酸納洛酮至15mg鹽酸納洛酮的范圍內，或在相當于1.0mg鹽酸納洛酮至IOmg鹽酸納洛酮的范圍內。
[0036]在另一個優選的實施方案中，施用流體的體積在以下范圍內:200μ I至35μ 1，優選200μ I至50μ 1，更優 選200μ I至ΙΟΟμ 1，最優選150μ I至100μ I。所述范圍也可以是250μ I至35μ 1、或250μ I至75μ 1、或200μ I至75μ I的范圍。特別優選的體積是200 μ 1、或150 μ 1、或100μ I。對于一些情況，也可以使用75 μ I的體積。
[0037]在另一個優選的實施方案中，納洛酮或其可藥用鹽的量相當于1.2mg鹽酸納洛酮或1.4mg鹽酸納洛酮或1.6mg鹽酸納洛酮，并且施用流體的體積在以下范圍內:200 μ I至50 μ 1，優選200 μ I至100μ 1，更優選150μ I至100μ I。也可以優選納洛酮或其可藥用鹽的量相當于1.8mg鹽酸納洛酮，或2.0mg鹽酸納洛酮，或2.2mg鹽酸納洛酮，其中上述體積范圍是適用的。
[0038]在另一個優選的實施方案中，施用流體中納洛酮或其可藥用鹽的終濃度在相當于6mg鹽酸納洛酮/ ml施用流體至IOOmg鹽酸納洛酮/ ml施用流體的范圍內，優選在相當于6mg鹽酸納洛酮/ ml施用流體至70mg鹽酸納洛酮/ ml施用流體的范圍內，更優選在相當于6mg鹽酸納洛酮/ ml施用流體至24mg鹽酸納洛酮/ ml施用流體的范圍內。
[0039]在涉及上述所有實施方案的另一個優選的實施方案中，施用流體選自包含以下的組:水、任選地包含藥物溶劑的水溶液、包含藥物溶劑和共溶劑的水溶液以及鹽水溶液。優選地，鹽水溶液為NaCl溶液，更優選地，純水中NaCl濃度為約1.0%重量/體積，最優選地，純水中NaCl濃度為約0.9%重量/體積。優選地，施用流體的pH值符合pH≤約6.0，優選地符合PH ≤約5.80,更優選地符合pH ≤約5.6，最優選地符合pH ≤約5.5。
[0040]在另一個優選的實施方案中，所述劑型包含至少兩個劑量單元，優選至少三個劑量單元，更優選至少四個劑量單元，最優選至少五個劑量單元。所述劑型也可以只包含一個劑量單元，或者精確地包含兩個、三個、四個或五個劑量單元。[0041]一般來說，所述劑型可以在劑量單元中包含溶于施用流體的上述量或所述量的一半，該量取決于所述總量是通過施用于一個鼻孔來提供還是通過施用于兩個鼻孔來提供。因此，如果所述量施用于一個鼻孔，則所述劑型在劑量單元中優選地包含溶于施用流體的所述總量。如果所述量施用于兩個鼻孔，則所述劑型在劑量單元中優選地包含溶于施用流體的所述總量的一半。
[0042]優選地，如果單個施用步驟包括施用于兩個鼻孔，則所述劑量單元包含相當于約
0.65mg鹽酸納洛酮至約0.Smg鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽。可以特別優選約
0.65mg、約 0.70mg、約 0.75mg 或約 0.80mg。
[0043]優選地，如果單個施用步驟包括施用于一個鼻孔，則所述劑量單元包含相當于約1.3mg鹽酸納洛酮至約1.6mg鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽。可以特別優選約
1.30mg、約 1.35mg、約 1.40mg、約 1.45mg、約 1.50mg、約 1.55mg 或約 1.60mg。
[0044]如果所述量施用于一個鼻孔，則劑型可以只包含單個劑量單元，并且可因此用于單次使用。如果所述量施用于兩個鼻孔，則所述劑型可以包含兩個劑量單元，并且也可以用于單次使用。但是，所述劑型也可以包含至少兩個劑量單元，優選至少三個劑量單元，更優選至少四個劑量單元，最優選至少五個劑量單元，并且因此可以用于多次使用。
[0045]在另一個優選的實施方案中，所述劑型選自包含以下劑型的組:鼻噴霧劑(nasalspray)(其也可以稱為噴霧裝置)、鼻粘膜粘附劑型(nasal mucoadhesive dosage form)和粘膜霧化裝置(Mucosal Atomizer Device)。鼻噴霧劑可以特別優選地用于本發明。所述鼻噴霧劑可以特別地為注射器驅動的噴霧裝置或泵驅動的噴霧裝置。
[0046]優選地，所述劑型包含納洛酮作為唯一的藥物活性劑。因此，在所述劑型中不可以包含其他藥物活性劑(例如，腎上腺素)。
[0047]在另一個優選的實施方案中，所述劑型提供活性劑納洛酮在人體內的高生物利用度，優選約20%至約40%的生物利用度，更優選約25%至約35%的生物利用度，如將靜脈內施用納洛酮的生物利用度設置為100%而作為參考確定的。
[0048]在另一個優選的實施方案中，所述劑型提供活性劑納洛酮在人體內的快速起效(即，低tmax)，優選地在施用后約5分鐘至約18分鐘內快速起效，優選地在施用后約5分鐘至約12分鐘內，更優選地在施用后約5分鐘至約10分鐘內，最優選地在施用后約6分鐘內。
[0049]在另一個優選的實施方案中，所述劑型提供活性劑納洛酮在人體內的長血漿半衰期(即，慢消除模式)，優選地在施用后約1.5小時至約9小時的血漿半衰期，更優選地在施用后約2.5小時至約9小時的血漿半衰期，最優選地在施用后約4小時至約9小時的血漿半衰期。活性劑納洛酮在人體內的血漿半衰期也可以為在施用根據本發明的劑型后約I小時、約1.5小時、約2小時、約3小時、約4小時、約5小時、約6小時、約7小時、約8小時或約9小時。
[0050]在第二方面，本發明涉及治療阿片樣物質過量給藥和/或其至少一種癥狀。
[0051]因此，在所述的方面，包括所有上述優選實施方案的上述劑型用于治療阿片樣物質過量給藥和/或 其至少一種癥狀。
[0052]在一個特別優選的實施方案中，本發明涉及包含溶于施用流體的納洛酮或其可藥用鹽的鼻內藥物劑型，其用于治療阿片樣物質過量給藥和/或其至少一種癥狀，其中鼻內施用相當于約1.3mg鹽酸納洛酮至約1.6mg鹽酸納洛酮的量，其中通過施用于一個鼻孔來提供所述量，或者其中通過施用于兩個鼻孔來提供所述量，并且其中每個鼻孔施用流體的體積為≤約250 μ 1，優選≤約200 μ I。
[0053]因此，本發明還涉及治療阿片樣物質過量給藥和/或其至少一種癥狀的方法，其中鼻內施用< 250 μ I體積施用流體中的相當于> 0.5mg鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽。
[0054]阿片樣物質過量給藥可能是因為誤用海洛因、丁丙諾啡、美沙酮、芬太尼、氧可酮、嗎啡以及氫嗎啡酮導致的。因此，阿片樣物質過量給藥可能是由非法使用阿片樣物質導致。但是，阿片樣物質過量給藥也可能是由于阿片樣物質治療期間意外誤用阿片樣物質導致。
[0055]在一個優選的實施方案中，阿片樣物質過量給藥癥狀選自包含以下的組:呼吸抑制、任選地術后阿片樣物質呼吸抑制(optionally postoperative opioid respiratorydepression)、意識水平改變(altered level consciousness)、瞳孑 L 縮小(miotic pupil)、低血氧癥(hypoxemia)、急性肺損傷(acute lung injury)以及吸入性肺炎(aspirationpneumonia)。
[0056]在另一個優選的實施方案中，在初始滴定期(initial titration period)期間再施用所述劑型以提供有效量的納洛酮。因此，在用于治療阿片樣物質過量給藥和/或其至少一種癥狀時，可以在初始滴定期期間再施用上述的量以提供有效量的納洛酮。優選地，所述初始滴定期為以第一施用步驟為開始的約15分鐘至約30分鐘的時間。可以優選再施用根據本發明的劑型兩次、三次、四次、五次或甚至六次，以提供有效用于治療阿片樣物質過量給藥和/或其至少 一種癥狀之量的納洛酮。
[0057]在另一個優選的實施方案中，將根據本發明的劑型與包含納洛酮或其可藥用鹽的肌內和/或靜脈內劑型相組合。可以優選所述肌內劑型和/或靜脈內劑型包含約0.4mg至約2mg之量的納洛酮或其可藥用鹽。
[0058]在一個方面，本發明還涉及溶于≤250 μ I體積施用流體中的相當于≥1.0mg鹽酸納洛酮、優選約0.65mg鹽酸納洛酮至約0.8mg鹽酸納洛酮或約1.3mg鹽酸納洛酮至約1.6mg鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽在鼻內藥物劑型的劑量單元中的用途。
[0059]在一些優選的實施方案中，上述所有的納洛酮的量和施用流體的體積可以用于鼻內藥物劑型的劑量單元中。
[0060]附圖簡述
[0061]圖1描繪實施例1所述的研究階段，其中:
[0062]SD:根據隨機序列碼的研究藥物
[0063]P1-P4:時期1-4，每一個都相同并具有單劑量的根據隨機序列碼的研究藥物，隨后進行≥14天的洗出(washout)(僅時期1、2和3)。
[0064]圖2示出實施例1中所述研究的藥代動力學參數。
[0065]圖3示出使用Excel制作的對于靜脈內(IV)施用0.4mg納洛酮、鼻內(IN)施用1.2mg納洛酮和IN施用1.6mg納洛酮36小時時間的評估曲線(基于實施例1的數據:鼻內施用8mg鹽酸納洛酮)。
[0066]圖4示出使用Excel制作的對于靜脈內(IV)施用0.4mg納洛酮、鼻內(IN)施用1.2mg納洛酮和IN施用1.6mg納洛酮4小時時間的評估曲線(基于實施例1的數據:鼻內施用8mg鹽酸納洛酮)。
[0067]圖5示出使用Excel制作的對于靜脈內(IV)施用0.4mg納洛酮、鼻內(IN)施用
1.2mg納洛酮和IN施用1.6mg納洛酮36小時時間的評估曲線(基于實施例1的數據:鼻內施用16mg鹽酸納洛酮)。
[0068]圖6示出使用Excel制作的對于靜脈內(IV)施用0.4mg納洛酮、鼻內(IN)施用
1.2mg納洛酮和IN施用1.6mg納洛酮4小時時間的評估曲線(基于實施例1的數據:鼻內施用16mg鹽酸納洛酮)。
[0069]圖7示出使用Excel或WinNonlin制作的對于靜脈內(IV)施用0.4mg納洛酮(僅Excel)、鼻內(IN)施用1.2mg納洛酮和IN施用1.6mg納洛酮4小時時間的評估曲線(基于實施例1的數據:鼻內施用8mg鹽酸納洛酮)。
[0070]圖8示出使用Excel或WinNonlin制作的對于靜脈內(IV)施用0.4mg納洛酮(僅Excel)、鼻內(IN)施用1.2mg納洛酮和IN施用1.6mg納洛酮4小時時間的評估曲線(基于實施例1的數據:鼻內施用16mg鹽酸納洛酮)。
[0071]圖9示出使用Excel制作的對于靜脈內(IV)施用0.4mg納洛酮[其中，與圖3相比，剔除了一個無關(outlying)對象]、鼻內(IN)施用1.2mg納洛酮和IN施用1.6mg的納洛酮36小時時間的評估曲線(基于實施例1的數據:鼻內施用8mg鹽酸納洛酮)。
[0072]圖10示出使用Excel制作的對于靜脈內(IV)施用0.4mg納洛酮[其中，與圖4相比，剔除了一個無關對象]、鼻內(IN)施用1.2mg納洛酮和IN施用1.6mg的納洛酮4小時時間的評估曲線(基于實施例1的數據:鼻內施用8mg鹽酸納洛酮)。
`[0073]圖11示出使用Excel制作的對于靜脈內(IV)施用0.4mg納洛酮[其中，與圖5相比，剔除了一個無關對象]、鼻內(IN)施用1.2mg納洛酮和IN施用1.6mg納洛酮的36小時時間的評估曲線(基于實施例1的數據:鼻內施用16mg鹽酸納洛酮)。
[0074]圖12示出使用Excel制作的對于靜脈內(IV)施用0.4mg納洛酮[其中，與圖6相比，剔除了一個無關對象]、鼻內(IN)施用1.2mg納洛酮和IN施用1.6mg納洛酮4小時時間的評估曲線(基于實施例1的數據:鼻內施用16mg鹽酸納洛酮)。
[0075]圖13示出使用WinNonlin制作的對于鼻內(IN)施用1.2mg納洛酮、IN施用1.6mg納洛酮以及靜脈內(IV，使用Excel)施用0.4mg納洛酮[其中，與圖7相比，剔除了一個無關對象]4小時時間的評估曲線(基于實施例1的數據:鼻內施用8mg鹽酸納洛酮)。
[0076]圖14示出使用WinNonlin制作的對于鼻內(IN)施用1.2mg納洛酮、IN施用1.6mg納洛酮以及靜脈內(IV，使用Excel)施用0.4mg納洛酮[其中，與圖8相比，剔除了一個無關對象]4小時時間的評估曲線(基于實施例1的數據:鼻內施用16mg鹽酸納洛酮)。
[0077]圖15示出使用Excel或WinNonlin制作的對于鼻內(IN)施用1.2mg納洛酮、IN施用1.6mg納洛酮4小時時間以及對于靜脈內(IV,使用Excel)施用0.4mg納洛酮[其中，與圖7相比，剔除了一個無關對象]的評估曲線(基于實施例1的數據:鼻內施用8mg鹽酸納洛酮)。
[0078]圖16示出使用Excel或WinNonlin制作的對于鼻內(IN)施用1.2mg納洛酮、IN施用1.6mg納洛酮4小時時間以及對于靜脈內(IV,使用Excel)施用0.4mg納洛酮[其中，與圖8相比，剔除了一個無關對象]的評估曲線(基于實施例1的數據:鼻內施用16mg鹽酸納洛酮)。[0079]發明詳述
[0080]本發明部分地在于以下出乎意料的發現:包含溶于< 250 μ I體積施用流體中的納洛酮或其可藥用鹽的鼻內藥物劑型表現出顯著的生物利用度、快速起效和較慢的消除模式。
[0081]為了在阿片樣物質過量給藥中使用，這樣的鼻內劑型因此可以在劑量單元中包含有效抵消阿片樣物質作用之量的納洛酮，其中，該劑型是具有上述藥代動力學參數(即，顯著的生物利用度、快速起效和較慢的消除模式)的易于使用并且安全的劑型。
[0082]在更詳細地描述本發明的一些實施方案之前，先介紹以下定義。
[0083]如在說明書和權利要求書中所使用的，沒有量詞修飾的名詞表示一個/種或更多個/種，除非上下文清楚地以其他方式指明。
[0084]在本發明的上下文中，術語“約”和“近似”表示本領域技術人員將理解的仍然確保所涉及特征之技術效果的準確度區間。該術語通常表示偏離所示數值的±10%，優選±5%。
[0085]需理解，術語“包含”是非限制性的。對于本發明的目的，術語“由......組成”應
認為是術語“包含”的優選實施方案。如果在下文中，某組被定義為至少包括至少某一數目的實施方案，則這也意味著包括優選地僅由這些實施方案組成的組。
[0086]本文中提及的“納洛酮”是市售的麻醉劑拮抗劑(narcotic antagonist),其示出用于阻斷外源施用的阿片樣物質。它作用于所有阿片樣物質受體位點(U、K和δ)。經口施用之后，納洛酮被迅速吸收(在5至30分鐘之內)，但是由于廣泛的首過代謝導致其經口生物利用度非常低(<3%)。在低口服劑量中，納洛酮不會變得全身可得，而主要作用于胃腸道中的局部阿片樣物質受體。在阿片樣物質過量給藥的情況下，納洛酮逆轉濫用的阿片樣物質的作用，并且因此用于治療過量給藥。
[0087]術語納洛酮的“可藥用鹽”是指，例如，鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、酒石酸鹽、硝酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸氫鹽、磷酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽等。納洛酮也可以作為堿加成鹽存在，例如堿金屬(包括鋰、鈉和鉀)的金屬鹽。優選的鹽是納洛酮的鹽酸鹽。
[0088]本文使用的術語“鼻內劑型”定義為在鼻內釋放活性劑的藥物劑型。釋放之后，活性劑隨后經鼻粘膜轉運進入體循環。通常來說，每個施用步驟將鼻內劑型以特定的劑量單元或計量體積施用于鼻子的一個鼻孔。為了提供完整的劑量單元或完整的計量體積，可能有必要在施用之前實施至少一次鼻內劑型的裝填步驟(priming step)。在鼻噴霧劑的情況下，這意味著例如，在鼻子外側泵入鼻噴霧劑至少一次，直到待施用的計量體積完全充滿該噴霧器的泵。
[0089]本文使用的術語“劑量單元”是指在單個施用步`驟中施用于單個鼻孔的特定量的活性劑。如下文所述，這種量可以為例如，在治療阿片樣物質過量給藥的初始步驟中每個鼻孔0.6mg鹽酸納洛酮。優選地，如果在單個施用步驟中通過僅施用于一個鼻孔來提供總量，則在一個劑量單元中所述量可以相當于約1.3mg鹽酸納洛酮至約1.6mg鹽酸納洛酮。或者，如果在單個施用步驟中通過施用于兩個鼻孔來提供總量，則在一個劑量單元中所述量可以相當于約0.65mg鹽酸納洛酮至約0.8mg鹽酸納洛酮。由于納洛酮或其可藥用鹽溶于施用流體中達到特定的終濃度，因此每個單個施用步驟所施用的量對應于所施用的特定體積。在本發明中，所述體積優選地為< 200 μ I。
[0090]本發明的鼻內劑型可以是例如，鼻噴霧劑。對于本領域技術人員而言清楚的是，鼻噴霧劑在大多數情況下不僅僅包含< 200 μ I的終體積。而是所述鼻噴霧劑可以包含例如
1.5ml，其中每個施用步驟施用例如ΙΟΟμ I的體積(即，如每次施用的計量體積)。如上所述，在施用之前可能有必要先進行噴霧器的裝填。
[0091]本領域技術人員知道，由于存在兩個鼻孔，所以可以以分成兩個連續步驟的給藥方案來施用鼻內劑型，即，第一施用步驟將活性劑量的一半施用于一個鼻孔，隨后將另一半施用于另一個鼻孔。這種“分開的”施用方式對于本發明而言是優選的，因為每個鼻孔可以使用較小的體積。
[0092]在一個特別優選的實施方案中，本發明因此涉及包含納洛酮或其可藥用鹽的鼻內藥物劑型，其中鼻內施用相當于約1.3mg鹽酸納洛酮至約1.6mg鹽酸納洛酮的量，其中通過施用于兩個鼻孔來提供所述量，并且其中每個鼻孔施用流體的體積為< 250 μ I。因此可以將相當于約0.65mg鹽酸納洛酮至約0.8mg鹽酸納洛酮的量施用于每個鼻孔，以達到上述總量。
[0093]但是，也可以在單個施用步驟中將活性劑施用于一個鼻孔。每個鼻孔使用與分開施用于兩個鼻孔相同的體積，對于本領域技術人員而言明顯的是，施用流體中活性劑的濃度則需為上述濃度的兩倍以提供相同量的活性劑。
[0094]在另一個特別優選的實施方案中，本發明因此涉及包含納洛酮或其可藥用鹽的鼻內藥物劑型，其中鼻內施用相當于1.3mg鹽酸納洛酮至約1.6mg鹽酸納洛酮的量，其中通過施用于一個鼻孔來提供所述量，并且其中施用流體的體積為每個鼻孔< 250 μ I。因此，可以將相當于1.3mg鹽酸納洛酮至`約1.6mg鹽酸納洛酮的量僅施用于一個鼻孔。
[0095]一般來說，藥物劑型包含特定量的活性劑以達到特定的效果。因此，例如，在片劑(即，一種口服劑型)中可以包含IOmg的量的活性劑。通過在一個施用步驟中向患者施用這樣片劑，在患者體內提供IOmg的有效量。如上文已經討論的，由于存在兩個鼻孔，所以活性劑鼻內施用的情況有所不同。鑒于此，需理解，無論施用方案包括僅對一個鼻孔的單個施用步驟還是包括對兩個鼻孔的兩個連續施用步驟，最終鼻內施用的活性劑的量都是治療活性量。不管是單個施用步驟的方法還是兩個連續施用步驟的方法在本文中都稱為“一個施用步驟”，其意思是，提供期望的治療活性量，例如，1.2mg或相當于1.3mg鹽酸納洛酮至約
1.6mg鹽酸納洛酮的量。
[0096]本文使用的術語“施用流體”優選地指包含溶解狀態之活性劑的溶液。但是，本文使用的“施用流體”也可以指包含以固相分散在流體相中之至少一些活性劑(并且任選的其他成分)的混懸劑。因此，當提及混懸劑時，術語“溶解”以“分散”的意思使用。如下文所述，所使用的制劑也可以是凝膠或凝膠樣(gel-like)制劑。因此，術語“施用流體”也指凝膠相或凝膠樣相。
[0097]本文使用的術語“生物利用度”是指活性劑在體循環中的程度以及活性劑進入體循環的速率。對于不同的劑型，活性劑的生物利用度可以特別地通過將待分析的劑型(例如，鼻內劑型)提供的AUCt值(見下文)與靜脈內劑型提供的AUCt值進行比較來評價。因此，以％表示的生物利用度可以通過用待分析劑型的AUCt值除以靜脈內劑型的AUCt值并乘以因數100來計算。[0098]“Cmax值”表示活性劑納洛酮的最大血漿濃度。
[0099]“tmax值”表示達到Cmax值的時間點。換言之，tmax是觀察到最大血衆濃度的時間點。
[0100]"AUC(曲線下方的面積)”值對應于血漿濃度-時間曲線下方的面積。AUC值與吸收進血液循環中的活性劑納洛酮的總量成比例，因此是生物利用度的量度。
[0101]"AUCt值”是從施用時刻至最后可測量濃度的血漿濃度-時間曲線下方面積的值。AUCt值通常使用線性梯形法(linear trapezoidal method)來計算。
[0102]末期速率常數(terminal phase rate constant) “ λ Z”使用在對數線性末期中確定的那些點來估計。
[0103]表觀末期半衰期(apparentterminal phase half_life)“tl / 2”(也稱為“tl /2z”)通常由ln2與λ Z的比值來確定。
[0104]最后的測量點至無窮之間的血漿濃度-時間曲線下方的面積可以由觀察到的最終血漿濃度(Clast)與λ Z的比值來計算。然后，其加上AUCt，得到“AUCinf”，“AUCinf”為從施用時刻至無窮的血漿濃度-時間曲線下方的面積。
[0105]本發明人出乎意料地發現，本文所述的鼻內藥物劑型表現出，施用后體循環中的早期表現(early appearance)表明低的tmax以及體循環中納洛酮的相對較長的血衆半衰期。此外，根據本發明的劑型還表現出約25%至約35%的相當高的生物利用度。
[0106]不受科學理論約束，本發明人目前假設，所述顯著作用(早期tmax和/或相對長的消除半衰期(即，納洛酮的持續作 用)和/或相當高的生物利用度)可能是由于全部量的納洛酮在表現出高度血管化之鼻粘膜處的迅速吸收。為了達到該作用，似乎有必要施用小體積的納洛酮，使得避免由吞咽(其對應于具有低生物利用度的經口施用，見上文)、從鼻孔流出等導致的損失。因此，對于施用優選地應使用低于0.5ml的小體積施用流體，更優選低于0.25ml的施用流體。一般來說,該體積可以在以下范圍內:30μ I至400 μ 1、35μ I至 350 μ 1、40 μ I 至 300 μ 1、50 μ I 至 250 μ 1、60 μ I 至 200 μ 1、70 μ I 至 150 μ I 或 80 μ I至 120μ I。
[0107]應將本發明視為以緊急情況下(即，在阿片樣物質過量給藥的情況下)的急救醫療護理為背景。在大多數情況下，過量給藥是由于靜脈內濫用阿片樣物質，并且可能導致濫用者失去意識。有了本發明，可以以安全有效的方法(即，通過鼻內施用)施用納洛酮以抵抗阿片樣物質的過量給藥。
[0108]此外，當遇到過量給藥的情況時，可以由阿片樣物質成癮者的家庭成員、朋友或護理人員立即施用納洛酮。因此，即使在急救醫護人員到達之前也可以開始治療，這明顯地降低了過量給藥致死結果的風險或由過量給藥引起之主要后遺癥的風險。因此，在這種情景下，應該為與具有阿片樣物質過量給藥之可能性的對象生活在一起的家庭成員、朋友或其他護理人員提供根據本發明的鼻內劑型。
[0109]由于納洛酮需要以足以抵抗阿片樣物質之效果的濃度存在于濫用者的體循環中，所以必須在一個施用步驟中提供有效量的納洛酮。但是，該有效量根據濫用者和過量給藥的嚴重程度而變化，因此可能有必要在相對短的時間內通過重復的施用步驟來實施滴定直至達到有效量。
[0110]通常來說，可以通過評估對象的呼吸速率來確定納洛酮的有效量，其中呼吸速率的增加表示納洛酮的抵抗作用。如果在施用第一納洛酮劑量之后約5分鐘至約10分鐘無法檢測出這樣的增加，則應該施用第二劑量，然后再評估對象的呼吸速率。如果必須兩個或數個施用步驟以達到納洛酮的有效劑量，則這通常稱為“滴定”。在該情況下，這樣的滴定步驟通常在首個15至20分鐘內實施。
[0111]當治療阿片樣物質過量給藥和/或其癥狀時，用于靜脈內施用納洛酮的特別優選的一般起始量對應于約0.4mg IV(另參見本申請的實施例2)。因此，由于該出乎意料的發現(例如，關于納洛酮的鼻內生物利用度)，所以用于治療阿片樣物質過量給藥或其至少一種癥狀的鼻內施用之納洛酮的最優選起始量對應于相當于約1.3mg鹽酸納洛酮至約1.6mg鹽酸納洛酮的量(其中通過施用于一個鼻孔來提供所述量，或者其中通過施用于兩個鼻孔來提供所述量)。可以特別優選相當 于約1.3mg鹽酸納洛酮、約1.4mg鹽酸納洛酮、約1.5mg鹽酸納洛酮以及約1.6mg鹽酸納洛酮之量的納洛酮作為通常的起始量。
[0112]對于納洛酮之有效量的另一通常起始點可以為在一個施用步驟中鼻內施用相當于約1.2mg鹽酸納洛酮的量。
[0113]因此，可以向單個鼻孔施用200 μ l體積的包含濃度為相當于6mg鹽酸納洛酮/ ml施用流體之納洛酮的施用流體，以提供1.2mg鹽酸納洛酮的量。或者，可以向第一鼻孔施用100μ 1體積的包含濃度為相當于6mg鹽酸納洛酮/ ml施用流體之納洛酮的施用流體，然后再向第二個鼻孔施用100μ l包含濃度為相當于6mg鹽酸納洛酮/ ml施用流體之納洛酮的施用流體。
[0114]或者，可以向單個鼻孔施用150 μ I體積的包含濃度為相當于8mg鹽酸納洛酮/ ml施用流體之納洛酮的施用流體，以提供1.2mg鹽酸納洛酮的量。或者，可以向第一鼻孔施用75 μ I體積的包含濃度為相當于8mg鹽酸納洛酮/ ml施用流體之納洛酮的施用流體，然后再向第二鼻孔施用75 μ 1包含濃度為相當于8mg鹽酸納洛酮/ ml施用流體之納洛酮的施用流體。
[0115]又或者，可以向單個鼻孔施用100μ 1體積的包含濃度為相當于12mg鹽酸納洛酮/ ml施用流體之納洛酮的施用流體，以提供1.2mg鹽酸納洛酮的量。或者，可以向第一鼻孔施用50 μ 1體積的包含濃度為相當于12mg鹽酸納洛酮/ ml施用流體之納洛酮的施用流體，然后再向第二鼻孔施用50 μ 1包含濃度為相當于12mg鹽酸納洛酮/ ml施用流體之納洛酮的施用流體。
[0116]對于有效量的另一通常起始點可以是在一個施用步驟中鼻內施用相當于約1.6mg鹽酸納洛酮的量。
[0117]因此，可以向單個鼻孔施用200 μ 1體積的包含濃度為相當于8mg鹽酸納洛酮/ ml施用流體之納洛酮的施用流體，以提供1.6mg鹽酸納洛酮的量。或者，可以向第一鼻孔施用100μ 1體積的包含濃度為相當于8mg鹽酸納洛酮/ ml施用流體之納洛酮的施用流體，然后再向第二鼻孔施用100μ 1包含濃度為相當于8mg鹽酸納洛酮/ ml施用流體之納洛酮的施用流體。
[0118]或者，可以向單個鼻孔施用150μ 1體積的包含濃度為相當于10.7mg鹽酸納洛酮/ ml施用流體之納洛酮的施用流體，以提供1.6mg鹽酸納洛酮的量。或者，可以向第一鼻孔施用75 μ 1體積的包含濃度為相當于10.7mg鹽酸納洛酮/ ml施用流體之納洛酮的施用流體，然后再向第二鼻孔施用75 μ 1包含濃度為相當于10.7mg鹽酸納洛酮/ ml施用流體之納洛酮的施用流體。
[0119]又或者，可以向單個鼻孔施用ΙΟΟμ I體積的包含濃度為相當于16mg鹽酸納洛酮/ ml施用流體之納洛酮的施用流體，以提供1.6mg鹽酸納洛酮的量。或者，可以向第一鼻孔施用50 μ I體積的包含濃度為相當于16mg鹽酸納洛酮/ ml施用流體之納洛酮的施用流體，然后再向第二鼻孔施用50 μ I包含濃度為相當于16mg鹽酸納洛酮/ ml施用流體之納洛酮的施用流體。
[0120]對于有效量的另一通常起始點可以為在一個施用步驟中鼻內施用相當于約2.4mg鹽酸納洛酮的量。
[0121]因此，可以向單個鼻孔施用200 μ I體積的包含濃度為相當于12mg鹽酸納洛酮/ml施用流體之納洛酮的施用流體，以提供2.4mg鹽酸納洛酮的量。或者，可以向第一鼻孔施用ΙΟΟμ I體積的包含濃度為相當于12mg鹽酸納洛酮/ ml施用流體之納洛酮的施用流體，然后再向第二鼻孔施用ΙΟΟμ I包含濃度為相當于12mg鹽酸納洛酮/ ml施用流體之納洛酮的施用流體。
[0122]或者，可以向單個鼻孔施用150 μ I體積的包含濃度為相當于16mg鹽酸納洛酮/ml施用流體之納洛酮的施用流體，以提供2.4mg鹽酸納洛酮的量。或者，可以向第一鼻孔施用75 μ I體積的包含濃度為相當于16mg鹽酸納洛酮/ ml施用流體之納洛酮的施用流體，然后再向第二鼻孔施用75 μ I包含濃度為相當于16mg鹽酸納洛酮/ ml施用流體之納洛酮的施用流體。
[0123]又或者，可以向單個鼻孔施用100μ I體積的包含濃度為相當于24mg鹽酸納洛酮/ ml施用流體之納洛酮的施用流體，以提供2.4mg鹽酸納洛酮的量。或者，可以向第一鼻孔施用50 μ I體積的包含濃度為相當于24mg鹽酸納洛酮/ ml施用流體之納洛酮的施用流體，然后再向第二鼻孔施用50 μ I包含濃度為相當于24mg鹽酸納洛酮/ ml施用流體之納洛酮的施用流體。
[0124]對于有效量的另一通常起始點可以為在一個施用步驟中鼻內施用相當于約3.2mg鹽酸納洛酮的量。
[0125]因此，可以向單個鼻孔施用200 μ I體積的包含濃度為相當于16mg鹽酸納洛酮/ml施用流體之納洛酮的施用流體，以提供3.2mg鹽酸納洛酮的量。或者，可以向第一鼻孔施用ΙΟΟμ I體積的包含濃度為相當于16mg鹽酸納洛酮/ ml施用流體之納洛酮的施用流體，然后再向第二鼻孔施用100μ I包含濃度為相當于16mg鹽酸納洛酮/ ml施用流體之納洛酮的施用流體。
[0126]或者，可以向單個鼻孔施用150 μ I體積的包含濃度為相當于21.4mg鹽酸納洛酮/ ml施用流體之納洛酮的施用流體，以提供3.2mg鹽酸納洛酮的量。或者，可以向第一鼻孔施用75 μ I體積的包含濃度為相當于21.4mg鹽酸納洛酮/ ml施用流體之納洛酮的施用流體，然后再向第二鼻孔施用75 μ I包含濃度為相當于21.4mg鹽酸納洛酮/ ml施用流體之納洛酮的施用流體。
[0127]又或者，可以向單個鼻孔施用100μ I體積的包含濃度為相當于32mg鹽酸納洛酮/ ml施用流體之納洛酮的施用流體，以提供3.2mg鹽酸納洛酮的量。或者，可以向第一鼻孔施用50 μ I體積的包含濃度為相當于32mg鹽酸納洛酮/ ml施用流體之納洛酮的施用流體，然后再向第二鼻孔施用50 μ I包含濃度為相當于32mg鹽酸納洛酮/ ml施用流體之納洛酮的施用流體。
[0128]也可以優選地以相當于4mg鹽酸納洛酮、6mg鹽酸納洛酮、8mg鹽酸納洛酮、IOmg鹽酸納洛酮、12mg鹽酸納洛酮、14mg鹽酸納洛酮或16mg鹽酸納洛酮的量來起始，其中優選地在2Χ100μ I的施用流體中提供所述量，用于在一個施用步驟中的兩次連續施用于兩個鼻孔。可以優選地排除鼻內施用的相當于Img或2mg鹽酸納洛酮的量作為起始點。
[0129]需理解，上述第二施用步驟(B卩，連續施用于第二鼻孔)在本發明中不被視為出于滴定目的的重復施用。而是如上所述，應將施用于第一鼻孔和施用于第二個鼻孔視為一個施用步驟。
[0130]一般可以優選地在包括對兩個鼻孔的兩個連續施用步驟(每次包含100 μ I施用流體)的一個施用步驟中施用納洛酮。對于這樣的施用步驟，還可以優選:施用流體中納洛酮或其可藥用鹽的濃度為相當于6mg鹽酸納洛酮/ ml施用流體至80mg鹽酸納洛酮/ ml施用流體，優選相當于IOmg鹽酸納洛酮/ ml施用流體至70mg鹽酸納洛酮/ ml施用流體，更優選相當于20mg鹽酸納洛酮/ ml施用流體至60mg鹽酸納洛酮/ ml施用流體,最優選相當于20mg鹽酸納洛酮/ ml施用流體至50mg鹽酸納洛酮/ ml施用流體。在該設置中，施用流體中特別優選的納洛酮或其可藥用鹽的濃度為相當于18mg鹽酸納洛酮/ ml施用流體至20mg鹽酸納洛酮/ ml施用流體。
[0131]一旦起始劑量不足以作為有效的納洛酮劑量，則另一個施用步驟可能是必要的。在這種情況下，實施滴定至有效的量(見上文)。因此，可以施用第二劑量，其中所述第二劑量優選地對應于所施用的初始第一劑量，即，它可以相當于1.2mg鹽酸納洛酮、1.6mg鹽酸納洛酮、2.4mg鹽酸納洛酮或3.2mg鹽酸納洛酮。在一個優選的實施方案中，所述第二劑量可以對應于相當于約1.3mg鹽酸納洛酮至約1.6mg鹽酸納洛酮的量(其中通過施用于一個鼻孔來提供所述量，或者其中通過施用于兩個鼻孔來提供所述量)。
`[0132]至于第一劑量，第二劑量的施用可以只包括單個施用步驟(即，施用于一個鼻孔)，或者可以包括對兩個鼻孔的兩個連續施用步驟，從而提供一個施用步驟。
[0133]在一些情況下，可能有必要在分開的施用步驟中施用第三劑量或者甚至第四或第五劑量的納洛酮，從而達到所期望的效果。
[0134]需理解，應將所有上述施用步驟視為在初始治療期期間實施的步驟，通常在首個約15分鐘至約30分鐘內。如上文所述，本發明人出乎意料地發現，通過本發明達到了慢的消除模式。因此，可能不必重復施用納洛酮。
[0135]但是，在一些過量給藥的情況下，可能有必要鼻內(或通過不同的途徑)再施用納洛酮，以維持抵抗作用。可能有必要在第一次施用之后的例如約2、3、4、5或6小時之后進行再施用(其中第一次施用可以包括在初始滴定期間的若干施用步驟)
[0136]當通過鼻內途徑再施用納洛酮時，可以使用與如上所述相同的劑量和體積。因此，所述再施用劑量優選地對應于所施用的第一劑量。
[0137]在另一個優選的實施方案中，將本文所述鼻內藥物劑型的至少一種與包含納洛酮的肌內劑型和/或靜脈內劑型相組合。因此，可以在施用包含納洛酮的肌內劑型和/或靜脈內劑型之前或之后施用鼻內藥物劑型。根據待治療對象的病癥，這樣的組合施用可以是必要的，并且通常由受過訓練的醫務人員來判斷。當將本發明的鼻內施用與經肌內施用和/或靜脈內施用相組合時，可以優選經肌內和/或靜脈內施用約0.4mg至約2mg納洛酮。[0138]如可以從本發明的實施例部分推斷的，包含溶于小體積中之納洛酮的鼻內劑型提供低tmax、高生物利用度和相對長的消除半衰期。
[0139]與包含納洛酮的口服劑型相比，本發明的鼻內劑型表現的生物利用度似乎高出至少約10倍。此外，tmax似乎比口服劑型的tmax低。
[0140]與靜脈內施用的納洛酮相比(其中，將其生物利用度設為100%，并用作參考)，本發明的劑型的生物利用度似乎相當高。靜脈內施用的納洛酮表現出在約I分鐘至2分鐘內快速起效，其似乎僅比本發明劑型起效稍快。
[0141]如由本發明的實施例部分中描述的研究所證實的，靜脈內施用的納洛酮表現出約60分鐘至90分鐘的消除半衰期。靜脈內施用的納洛酮的該相當短的消除半衰期需要重復施用或連續輸注以避免阿片樣物質過量給藥之癥狀(例如，呼吸抑制)的復發。
[0142]明顯地，該靜脈內再施用或連續輸注伴隨著缺陷，例如，需要有資格的醫務人員，并且具有重復的針頭戳傷危險，或者需要由這些人員監控連續輸注。通過本發明的劑型可以克服這些缺陷，這是因為本發明的鼻內劑型表現出約數小時的消除半衰期。
[0143]因此，本發明的藥物劑型似乎特別適用于在阿片樣物質過量給藥的情況下施用，從而逆轉該過量給藥和/或其癥狀(例如，呼吸抑制)。
[0144]優選地，所述鼻內劑型為鼻噴霧劑、鼻粘膜粘附劑型或粘膜霧化裝置，所有這些劑型都不但可以由受過訓練的醫務人員容易地施用，而且可以由未受過醫學訓練的對象容易地施用。對于本說明，優選的是，所述鼻內劑型對應于能夠在俯臥位(supine position)和直坐位(upright position)起作用的裝置；在本發明中明顯優選這種裝置(另參見上文所提到的裝置)。
[0145]在鼻內劑型中使用的制劑可以是溶液劑、混懸劑或鼻用凝膠/凝膠樣制劑。如果旨在額外的納洛酮的持續釋放，則可以特別地使用凝膠或凝膠樣制劑。
[0146]在鼻內制劑中使用的典型藥物賦形劑對于本領域技術人員而言是已知的，并且可以用于根據本發明的制劑。其包括對于本領域技術人員而言已知的吸收/滲透率增強劑、粘合劑、載體等。本領域技術人員還知道，可以在該制劑中使用其他典型試劑，例如張度劑(tonicity agent)、緩沖劑、溶劑、助溶劑、粘度劑或膠凝劑(gelling agent)。
[0147]特別優選使用鼻噴霧劑。因此，例如，可以使用包含劑量單元的鼻噴霧劑，所述劑量單元包含溶于≤200 μ I體積施用流體的相當于≥0.6mg鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽。可以特別優選地使用每個劑量單元中包含100 μ I體積施用流體中的0.6mg鹽酸納洛酮的鼻噴霧劑。因此，一個包括對兩個鼻孔進行兩次連續施用的施用步驟會導致提供1.2mg鹽酸納洛酮的量。最優選的是相當于約0.65mg鹽酸納洛酮至約0.8mg鹽酸納洛酮的量或約1.3mg鹽酸納洛酮至約1.6mg鹽酸納洛酮的量。
[0148]或者，可以使用每劑量單元中包含100μ I體積施用流體中的0.8mg鹽酸納洛酮的鼻噴霧劑。因此，一個包括對兩個鼻孔進行兩次連續施用的施用步驟會導致提供1.6mg鹽酸納洛酮的量。該鼻噴霧劑總計可以包含至少600μ 1，其似乎足以用于至少五個劑量單元以及所需的殘余體積(例如，用于裝填)。明顯地，用于初始滴定或用于后期施用的再施用應該可以使用這樣的噴霧劑。
[0149]一般來說，每個劑量單元的以下體積可以特別地用于根據本發明的鼻噴霧劑中:約 25 μ 1、約 50 μ 1、約 70 μ 1、約 90 μ 1、約 100μ 1、約 120 μ 1、約 130 μ I 或約 140 μ I。[0150]可以在臨床試驗中獲得描述血漿曲線的參數，首先對一些測試者進行一次性鼻內施用活性劑納洛酮。然后將個體測試者的血漿值平均化，獲得例如，AUC平均值、Cmax平均值和tmax平均值。在本發明的上下文中，藥代動力學參數(例如AUC、Cmax和tmax)是指平均值。此外,在本發明的上下文中，體內參數(例如，AUC、Cmax、tmax的值)是指向人患者和/或健康人對象施用單一劑量之后獲得的參數或值。
[0151]如果測量健康人對象的藥代動力學參數(例如，tmax平均值、Cmax平均值以及AUC平均值)，則通常通過在大約10至25名健康的人對象的測試群體中測量血漿值隨時間的發展來獲得這些參數。監管機構(例如歐洲藥品評估局(European Agency for theEvaluation of Medical Products,EMEA)或食品及藥品管理局(FDA))將通常認可從例如20至24名測試者獲得的數據。所獲得的參數優選地涉及單次劑量施用研究。
[0152]上下文中的術語“健康的”人對象是指通常具有平均的身高、體重和生理學參數(例如，血壓等)的白種人(Caucasian)起源的典型男性或女性。基于并根據臨床試驗的國際協調會議(ICH)推薦的入選標準和排除標準來選擇用于本發明目的的健康的人對象。出于本發明的目的，可以根據實施例部分中給出的入選標準和排除標準來鑒定健康的對象。
[0153]本發明的另一些優選的實施方案涉及:
[0154]1.鼻內藥物 劑型，其包含溶于施用流體中的納洛酮或其可藥用鹽，所述納洛酮或其可藥用鹽的終濃度達到相當于5mg鹽酸納洛酮/ ml施用流體至IOOmg鹽酸納洛酮/ ml施用流體，優選相當于5mg鹽酸納洛酮/ ml施用流體至70mg鹽酸納洛酮/ ml施用流體。
[0155]2.根據I所述的劑型，其中每個鼻孔施用200μ I至50μ I體積的施用流體，優選200 μ I體積的施用流體,更優選100μ I體積的施用流體。
[0156]3.根據I所述的劑型，其中所述終濃度為相當于6.5mg鹽酸納洛酮/ ml施用流體至33mg鹽酸納洛酮/ ml施用流體。
[0157]4.根據3所述的劑型，其中每個鼻孔施用200 μ I體積的施用流體，優選100 μ I體積的施用流體。
[0158]5.根據I所述的劑型，其中所述終濃度為相當于8.5mg鹽酸納洛酮/ ml施用流體至44mg鹽酸納洛酮/ ml施用流體。
[0159]6.根據5所述的劑型，其中每個鼻孔施用150 μ I體積的施用流體，優選75 μ I體積的施用流體。
[0160]7.根據I所述的劑型，其中所述終濃度為相當于13mg鹽酸納洛酮/ ml施用流體至66mg鹽酸納洛酮/ ml施用流體。
[0161]8.根據7所述的劑型，其中每個鼻孔施用100μ I體積的施用流體，優選50μ I體積的施用流體。
[0162]9.根據I所述的劑型，其中所述終濃度為相當于18.5mg鹽酸納洛酮/ ml施用流體至94mg鹽酸納洛酮/ ml施用流體。
[0163]10.根據9中所述的劑型，其中每個鼻孔施用70 μ I體積的施用流體，優選35 μ I體積的施用流體。
[0164]11.根據I至10中任一項所述的劑型，其中所述劑型用于治療阿片樣物質過量給藥和/或其至少一種癥狀。
[0165]本發明另一些優選的實施方案涉及:[0166]1.鼻內藥物劑型，其包含溶于≤250 μ l體積、優選≤ 200 μl體積施用流體中的劑量單元，所述劑量單元包含以下量的納洛酮或其可藥用鹽:相當于≥ 0.5mg鹽酸納洛酮，優選地相當于≥0.6mg鹽酸納洛酮。
[0167]2.根據1所述的劑型，其中所述納洛酮或其可藥用鹽的量在以下范圍內:相當于0.6mg鹽酸納洛酮至12mg鹽酸納洛酮，優選相當于0.6mg鹽酸納洛酮至6mg鹽酸納洛酮，更優選相當于0.6mg鹽酸納洛酮至3.75mg鹽酸納洛酮,最優選相當于0.6mg鹽酸納洛酮至
2.0mg鹽酸納洛酮。
[0168]3.根據I或2所述的劑型，其中所述施用流體的體積在以下范圍內:200 μ l至35μ 1，優選 200μ l 至 50μ 1，更優選 200μ l至 100μ 1，最優選 150μl 至 100μ l。
[0169]4.根據1至3中任一項所述的劑型，其中所述納洛酮或其可藥用鹽的量相當于0.6mg鹽酸納洛酮或1.2mg鹽酸納洛酮，并且施用流體的體積在200 μ l至50 μ 1、優選200μ l至100μ 1、更優選150μ I至100μ l的范圍內。
[0170]5.根據1至4中任一項所述的劑型，其中所述劑型在人體內提供的活性劑納洛酮的生物利用度為20%至40%，如將經靜脈內施用納洛酮之生物利用度設置為100%作為參考確定的。
[0171]6.根據I至5中任一項所述的劑型，其中所述劑型提供活性劑納洛酮在人體內施用后5分鐘至18分鐘內起效。
[0172]7.根據1至6中任一項所述的劑型，其中所述劑型提供活性劑納洛酮在人體內施用后1.5小時至9小時的血漿半衰期。
[0173]8.根據1至7中任一項所述的劑型，其中所述施用流體選自包含以下的組:水和鹽水溶液，優選水中的NaCl，更優選濃度為0.9%重量/體積的水中的NaCl。
[0174]9.根據1至8中任一項所述的劑型，其中所述劑型包含至少兩個劑量單元，優選至少三個劑量單元，更優選至少四個劑量單元，最優選至少五個劑量單元。
[0175]10.根據1至9中任一項所述的劑型，其中所述劑型選自包含以下劑型的組:鼻噴霧劑、鼻粘膜粘附劑型和粘膜霧化裝置。
[0176]11.根據1至10中任一項所述的劑型，其中所述劑型用于治療阿片樣物質過量給藥和/或其至少一種癥狀。
[0177]12.根據12所述的劑型，其中所述阿片樣物質過量給藥癥狀選自包含以下的組:呼吸抑制、意識水平改變、瞳孔縮小、低血氧癥、急性肺損傷和吸入性肺炎。
[0178]13.根據11或12所述的劑型，其中在初始滴定期期間再施用所述劑型，以提供有效量的納洛酮。
[0179]14.根據11至13中任一項所述的劑型，其中將所述劑型與包含納洛酮或其可藥用鹽的肌內和/或靜脈內劑型相組合。
[0180]15.溶于 ≤250 μl體積施用流體中的相當于≥0.5mg鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽在鼻內藥物劑型的劑量單元中的用途。
實施例
[0181]下文給出了本發明實施方案的實施例。但是，這些實施例不應被解釋為限制本發明的范圍。[0182]實施例1:
[0183]在下文中，給出了在四交叉研究(four-way crossover study)中為確定納洛酮的鼻內生物利用度和舌下生物利用度而對健康的志愿者進行的單中心(single-center)、開放標簽、隨機化研究的結果。
[0184]研究概沭
[0185]目的:為了評估與向健康對象靜脈內施用Img納洛酮相比,鼻內施用8mg和16mg納洛酮以及經舌下施用16mg納洛酮的絕對生物利用度。
[0186]方法:采用鼻內施用8mg納洛酮和16mg納洛酮、經舌下施用16mg納洛酮以及靜脈內施用Img納洛酮的單中心、開發標簽、隨機化4交叉研究。采用4序列Williams設計(4-sequence Williams design)。
[0187]對象的數目:計劃:12名對象；用于PK度量的全分析:12名對象；安全群體:12名對象；完成:10名對象沖斷:2名對象[由于他們自己的選擇]。
[0188]入選的指標和標準:對象為年齡≥18且≤ 55歲的健康狀況良好的男性和/或女性，所述的健康狀況良好通過在病史、體檢(包括鼻咽檢測和口腔檢查)、心電圖(ECG)以及臨床實驗室測定方面沒有顯著的臨床發現來確定。
[0189]測試治療、 劑量和施用模式:
[0190]1:以400μ I (每個鼻孔200μ I)鼻內施用8mg和16mg納洛酮。其對應于約
0.1lmg / kg 體重(對于 8mg)和 0.22mg / kg 體重(對于 16mg)。
[0191]施用如下進行:
[0192]通過除去帽并按下來裝填鼻噴霧劑的泵。重復該步驟至少6次，或直到出現細噴霧；在即將給藥之前完成裝填。
[0193]對象處于站立位或直坐位，并且應該輕輕地擤鼻子以清潔鼻孔。對象應該將頭稍微向前翹起，并通過在鼻子外側手指按壓待合攏的鼻孔來輕輕地合攏一個鼻孔。
[0194]將裝置插入開放的鼻孔，并進行2次噴射進入鼻孔。對象應該通過該鼻孔輕輕地向內吸氣，移除裝置，對另一個鼻孔重復以上步驟。
[0195]2:經舌下施用Iml溶液中的16mg納洛酮，其在舌下保持5分鐘。
[0196]鹽酸納洛酮粉末獲自Mallenckrodt Chemical (批號E09611)。在0.9%的氯化鈉溶液(將PH調至5.6)中制備溶液。
[0197]參考治療、劑量和施用模式:經30秒的時間以Iml的推注劑(bolus)施用Img靜脈內納洛酮。
[0198]IOml 小瓶中的 Img / ml 鹽酸納洛酮獲自 Bristol-Meyers Squibb HoldingsPharma，Ltd，USA。
[0199]治療和研究的持續時間:在時期I的給藥之前14天內進行篩選期。存在4個單劑量的開放標簽治療，各治療之間有至少14天的洗出。在第45天完成了第四次給藥的評估之后或者在研究早期中止之后，對對象進行研究結束的醫學評價(見圖1)。
[0200]治療時間表:在4個研究時期的每一期中研究藥物的單次給藥；研究藥物的每次給藥之后進行至少14天的洗出期(僅I期、2期和3期)。
[0201]評價標準:
[0202]分析群體:登記的群體定義為簽署了知情同意書的任意對象。安全群體定義為接受任意研究治療并且隨后至少有一個安全評估的任意對象。用于藥代動力學度量的全分析群體定義為那些接受研究治療并且隨后至少有一項有效的PK度量的對象。
[0203]藥代動力學/血液采樣時間:在每次給藥之后的以下時刻進行用于藥代動力學的采血:時刻0(即將給藥之前)，第1、2、4、10、30、40分鐘和第1、2、4、6、8、12、16、24小時。
[0204]藥代動力學度暈:通過經驗證的藥代動力學分析程序使用非房室法(noncompartmental method)得出對于納洛酮和 6 β -納洛醇(naloxol)之 AUCt、AUCINF、Cmax、tmax、λ z以及tl / 2ζ的單個對象藥代動力學度量。
[0205]安全性:使用不良事件、臨床實驗室結果、生命特征和ECG來評估安全性。[0206]生物分析方法:通過LC-MS / MS方法使用之前經驗證的測定來定量納洛酮和6 β -納洛醇的血漿濃度。此外,分析(通過GLP法和/或非GLP法)對象血漿樣本的與納洛酮相關的其他代謝物。
[0207]統計方法:描述性地總結每次治療的每個分析物的血漿濃度和藥代動力學度量(確定η、平均值、SD、適于AUCt、AUCINF的幾何平均數和Cmax、SE (僅對于濃度)、中值、最小值和最大值)。計算鼻內治療和舌下治療的絕對生物利用度。
[0208]本研究的詳述
[0209]研究設計:本研究是為了評估與靜脈內施用的納洛酮相比，經鼻施用的兩種劑量的納洛酮和舌下施用的一種劑量的納洛酮的藥代動力學而在健康的成年男性和女性對象中進行的單次給藥的、開放標簽的、4次治療的、4個時期的、隨機化的交叉研究。對象接受根據隨機碼的4次治療的每一次，在各給藥之間至少有14天的洗出期。在給藥第一天之前的14天之內對對象進行篩選。然后，合格的對象在各研究期的給藥之前一晚登記進入研究單位。在禁食過夜之后，第二天早上向對象施用研究藥物。在各研究時期中，在施用研究藥物之后進行采集藥代動力學的血樣，持續36小時，對象在采完第24小時的血樣之后即可退離。對象返回研究單位以提供第36小時的PK血樣。在整個研究期間，監測生命特征，并記錄不良事件(AE)。對對象進行結束研究的程序，對于在篩選時的、在他們最后一次門診訪問期間或提前結束/中止本研究的那些也進行類似的程序。
[0210]研究群體的入選標準:
[0211]-任何種族的男性和女性。
[0212]-年齡≥18歲且≤55歲(含端值)。
[0213]-BMI在18kg / m2至32kg / m2范圍之內(含端值)，體重在50kg至IOOkg的范圍之內(含端值)。
[0214]-女性必須是非哺乳期的、非妊娠期的，并且在篩選時提供陰性的血清妊娠測試，且在接受每次研究藥物的給藥之前24小時內提供陰性的尿妊娠測試。WOCBP必須同意使用激素類避孕藥、具有額外殺精劑的避孕套或子宮內避孕器。絕經后的女性對象必須已經絕經>1年，并且具有與絕經狀態相符的較高的血清FSH。
[0215]-一般健康狀況良好，這通過在病史、體檢、臨床實驗室測試、生命特征和ECG方面未發現顯著異常來證明。
[0216]-提供手寫的知情同意書。如果知情同意書中不包含HIPAA標準，則必須簽署知情同意書的獨立附件。
[0217]-愿意并且能夠遵從協議的全部規則，包括返回門診訪問。[0218]研究群體的排除標準:
[0219]-對納洛酮或相關化合物的任何過敏史。
[0220]-對象滿足美國疼痛醫學學會、美國疼痛協會和美國成癮醫學協會的成癮標準:“其特征是包括以下的一種或更多種行為:對于藥物使用的控制力受損、強迫性使用、盡管產生傷害仍持續使用以及渴求”，但是本研究不包括煙草依賴性。
[0221]-給藥前的I小時內00WSL4分數>4。
[0222]-可能干擾藥物吸收、分布、代謝和/或排泄的病癥史或任何當前病癥。
[0223]-可能干擾鼻內藥物吸收的鼻部病癥，包括任何類型的鼻炎、息肉、完全或部分的任意病理學阻塞(例如，鼻中隔的顯著偏離、近期的外傷或手術)、活動性出血(activebleeding)或復發性鼻出血的近期史或任何的潰瘍。
[0224]-在鼻腔或口腔中的任何異物(包括首飾)、或者進入任一腔或穿過中隔或舌的任何穿孔(包括用于首飾的穿洞)。
[0225]-鼻窺鏡檢查的異常粘膜包括:
[0226]萎縮性粘膜(atrophic mucosa)、穿孔、多發性息肉、任一側的鼻通道完全阻塞、血
管瘤
[0227]-可能 干擾口內(舌下)藥物吸收的口部病癥包括任意類型的潰瘍、感染或近期的外傷或手術。
[0228]在研究開始前兩個星期以內進行常規牙齒清潔或計劃在研究期間進行牙齒清潔。
[0229]- 口腔衛生差，包括牙齦炎。
[0230]-異常口腔粘膜的檢查包括:
[0231]萎縮性粘膜、惡性或良性腫瘤(包括纖維瘤和血管瘤)或囊腫(cyst)、大皰病變(bullous lesion)(例如，天皰瘡(pemphigus)或多形性紅斑(erythema multiforme))、舌炎、口瘡性潰瘍(aphthous ulcer)、扁平苔蘚、粘膜白斑病、感染[細菌性的、霉菌性的、病毒性的(例如，皰疹性的)]。
[0232]在給藥前的4星期之內的鼻內產品(處方藥、非處方藥或任何其他鼻內施用產品)的任何使用。
[0233]-第一次給藥之前的4星期以內的或在本研究進程期間的任何處方藥的使用(避孕藥物或絕經后女性的激素替代療法(HRT)除外)。可以根據具體情況基于短半衰期的藥物(例如，四環素)和/或沒有已知的顯著藥物相互作用的藥物(例如，非那雄胺)進行免除(exception)。
[0234]-在任何給藥之前7天以內或給藥之后兩天以內期間的任何非處方藥物的使用，包括維生素和草藥(herbal)或礦物質補充劑。可以根據具體情況基于短半衰期的藥物進行免除。
[0235]-在本次研究中初始給藥前的30天期間內參與臨床藥物研究。
[0236]-在第一次給藥之前4星期以內的任何嚴重疾病。
[0237]-在施用研究藥物前的30天內或在本研究期間的任意時間獻血或捐獻血液產品。
[0238]-拒絕在施用研究藥物前的至少10小時和施用后的至少4小時進行禁食或在每次限制期間拒絕完全戒食含咖啡因或含黃嘌呤的飲料。
[0239]-酒精攝取量超過相當于>21單位/星期(12盎司(oz)啤酒=4盎司葡萄酒(wine)=l.5 盤司烈酒(shot)=l 單位)。
[0240]-施用研究藥物的48小時以內飲用酒精飲料。
[0241]-在施用研究藥物的45天內有抽煙史(必須在篩選時具有陰性的可的寧(cotinine))。
[0242]-在篩選尿藥物篩選、血液酒精或血清學(包括，抗HBc和抗HCV)時的陽性結果。
[0243]-研究者因為一些沒有在排除標準中特別說明的原因而認為對象不適合。
[0244]施用方法:在每個給藥日的早上向對象施用研究藥物。在禁食至少10小時之后向對象給藥。給藥之后，對象保持直坐位最少4小時。通過計量的給藥鼻噴霧裝置施用鼻內劑量。每個鼻孔施用200 μ 1，總體積為400 μ I。對于每次鼻內施用，頭稍微向前翹起。指導對象在施用之后克制擤鼻子或打噴嚏。在源文件中記錄接受鼻內給藥的對象在給藥的5分鐘以內所打的任何噴嚏。
[0245]通過以下來施用納洛酮的舌下劑量:使對象將溶液(0.4ml)保持在舌下持續5分鐘，然后用水徹底沖洗口腔，棄掉吐出的沖洗液(rinse)殘余物。對象處于站立位或直坐位。指導對象不要吞咽任何沖洗液。此外，在沖洗之后I小時內使他們克制飲水。
[0246]在對象處于坐位時，作為30秒推注劑來給予靜脈內納洛酮。
[0247]結果:
[0248]安全性:在所有治療組中，治療出現的不良事件(treatment-emergent adverseevent, TEAE)的發生率相似:8mg鼻內納洛酮[3TEAE] ;16mg鼻內納洛酮[5TEAE] ;16mg舌下納洛酮[1TEAE] ;lmg靜脈內納洛酮[4TEAE]。最常見的TEAE發生于胃腸疾病和神經系統疾病的SOC (System Organ Class，系統器官類)。胃腸疾病TEAE僅在16mg鼻內組、Img靜脈內組和16mg舌下組中觀察到,而神經系統TEAE僅在8mg和16mg鼻內組以及Img靜脈內組中觀察到。
[0249]不存在死亡、嚴重不良事件或其他重大的不良事件。一個對象在本研究的第44天記錄了顯著異常的高甘油三酯值(8.355mmol / I)。然而,該對象在第_9天(接受研究藥物之前)已經記錄了高于正常范圍的甘油三脂值(4.189mmol / I)。
[0250]另一對象在本研究的第44天記錄了顯著異常的低鉀值(3.3mmol / I)、顯著異常的高SGPT值(371U / I)和顯著異常的高總膽紅素值(39.33umol / I)。該對象在接受研究藥物之前，該對象的鉀值、SGPT值和總膽紅素值是正常的。在常規實驗室評價期間觀察到這些實驗室發現，并未被研究者報道為疑似不良事件。因此，沒有提供因果關系評估。由于與所研究藥物的施用在時間上的聯系，主辦者根據WHO算法(WHO algorithm)認為該事件“有可能”相關。
[0251]沒有發生臨床相關的ECG改變。
[0252]三名對象的脈搏率有顯著異常的改變，一名對象的血壓有顯著異常的改變。在3名對象中，鼻內施用納洛酮(2名對象:一名對象在施用8mg之后，一名對象在施用16mg之后)和靜脈內施用推注劑(Img)施用(I名對象)之后，報道了血管迷走神經發作(vasovagal attack)的TEAE。在本研究中未觀察到異常生命特征改變的總體趨勢。
[0253]對6名對象的10種TEAE施用了伴隨治療(concomitant therapy)。這10種TEAE中有3種為血管迷走神經發作，讓對象處于仰臥位以恢復。沒有對這些對象給予額外的藥物。一名對象因為頭痛接受了兩次額外的藥物。在痔切除(hemorrhoid removal)、蕁麻疫(urticaria)、胃食管反流(gastroesophageal reflux)、惡心(nausea)和尿道感染的單個事件中施用了額外的藥物。
[0254]藥代動力學:在鼻內施用納洛酮之后，該藥物在體循環中很快出現，血漿濃度早在給藥之后6分鐘(中值為18分鐘)時就達到峰值。由8mg劑量和16mg劑量分別記錄的平均絕對生物利用度為32%和27%，這通過用鼻內納洛酮的AUC除以靜脈內參考納洛酮的AUC并乘以100%來進行。與靜脈內參考相關聯的迅速消除半衰期(<lh)相比，由Smg和16mg的鼻內劑量分別記錄的平均半衰期為數個小時。這些數據表明通過鼻內途徑的納洛酮的高水平吸收以及相當慢的消除模式。相比之下，當通過舌下途徑施用時，相對于靜脈內參考的納洛酮平均絕對生物利用度為約2%。這堪比以前在經口施用之后記錄的生物利用度。
[0255]在圖2中描述了納洛酮的平均藥代動力學參數。
[0256]實施例2:
[0257]基于實施例1獲得的數據，對靜脈內或鼻內施用之納洛酮的量進行以下預測。
[0258]用于靜脈內施用納洛酮的典型起始點在約0.4mg(IV)的范圍內。基于實施例1中Img IV納洛酮、8mg IN納洛酮和16mg IN的AUC值,可以估計，IN納洛酮與Img IV的劑量-比例范圍為3mg至4mg。對于0.4mg IV納洛酮,這導致用于鼻內施用納洛酮的典型起始量范圍為1.2mg至1.6mg。
[0259]基于本研究實施例1關于鼻內(IN)施用8mg納洛酮或16mg納洛酮以及靜脈內(IV)施用Img納洛酮的原始數據，針對以下量預測血漿濃度:0.4mg納洛酮IV、1.2mg納洛麗IN和1.6mg納洛麗IN。
[0260]使用第一種方法(Excel)，通過對平均曲線進行非房室分析來計算基于IN施用8mg納洛酮和IVlmg納洛酮之原始數據的Cmax值和AUCt值，將其縮放到所提出的劑量，結果如下:
[0261]
【權利要求】
1.鼻內藥物劑型，其包含劑量單元，所述劑量單元包含溶于<約250μ 1、優選<約200 μ I體積施用流體中的相當于約0.65mg鹽酸納洛酮至約0.8mg鹽酸納洛酮或者約1.3mg鹽酸納洛酮至約1.6mg鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽。
2.根據權利要求1所述的劑型，其中如果單個施用步驟包括施用于兩個鼻孔，則所述劑量單元包含相當于約0.65mg鹽酸納洛酮至約0.8mg鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽。
3.根據權利要求1所述的劑型，其中如果單個施用步驟包括施用于一個鼻孔，則所述劑量單元包含相當于約1.3mg鹽酸納洛酮至約1.6mg鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽。
4.根據權利要求1至3中任一項所述的劑型，其中所述施用流體的體積在以下范圍內:約200 μ I至約35 μ I，優選約200 μ I至約50 μ I，更優選約200 μ I至約100 μ I。
5.根據前述權利要求中任一項所述的劑型，其中所述施用流體選自包含以下的組:水和鹽水溶液，優選NaCl水溶液，更優選0.9% (重量/體積)的NaCl水溶液。
6.根據前述權利要求中任一項所述的劑型，其中所述劑型選自包含以下劑型的組:鼻噴霧劑、鼻粘膜粘附劑型和粘膜霧化裝置。
7.鼻內藥物劑型，其包含溶于施用流體中的納洛酮或其可藥用鹽，所述劑型用于治療阿片樣物質過量給藥和/或其至少一種癥狀，其中鼻內施用相當于約1.3mg鹽酸納洛酮至約1.6mg鹽酸納洛酮的量，其中通過施用于一個鼻孔來提供所述量，或者其中通過施用于兩個鼻孔來提供所述 量，并且其中每個鼻孔的施用流體的體積為<約250μ 1，優選<約200 μ I。
8.根據權利要求7所述應用的劑型，其中鼻內施用相當于約1.3mg鹽酸納洛酮或約1.4mg鹽酸納洛酮或約1.5mg鹽酸納洛酮或約1.6mg鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽。
9.根據權利要求7或8所述應用的劑型，其中每個鼻孔的施用流體的體積在以下范圍內:約200 μ I至約35 μ 1，優選約200 μ I至約50 μ 1，更優選約200 μ I至約100 μ I。
10.根據權利要求7至9中任一項所述應用的劑型，其中每個鼻孔的施用流體的體積在約150 μ I至約100 μ I的范圍內。
11.根據權利要求7至10中任一項所述應用的劑型，其中通過施用于一個鼻孔來提供所述量。
12.根據權利要求7至11中任一項所述應用的劑型，其中所述施用流體選自包含以下的組:水和鹽水溶液，優選NaCl水溶液，更優選0.9% (重量/體積)的NaCl水溶液。
13.根據權利要求7至12中任一項所述應用的劑型，其中所述劑型在劑量單元中包含溶于施用流體中的所述量或所述量的一半，所述量取決于是通過施用于一個鼻孔來提供所述量還是通過施用于兩個鼻孔來提供所述量。
14.根據權利要求13所述應用的劑型，其中所述劑型包含單個劑量單元或兩個劑量單元，這取決于是通過施用于一個鼻孔來提供所述量還是通過施用于兩個鼻孔來提供所述量，并且所述劑型用于單次使用。
15.根據權利要求13所述應用的劑型，其中所述劑型包含至少兩個劑量單元，優選至少三個劑量單元，更優選至少四個劑量單元，最優選至少五個劑量單元，并且所述劑型用于多次使用。
16.根據權利要求7至15中任一項所述應用的劑型，其中所述劑型選自包含以下劑型的組:鼻噴霧劑、鼻粘膜粘附劑型和粘膜霧化裝置。
17.根據權利要求7至16中任一項所述應用的劑型，其中所述劑型包含納洛酮作為唯一的藥用活性化合物。
18.根據權利要求7至17中任一項所述應用的劑型，其中所述阿片樣物質過量給藥由阿片樣物質的非法使用導致或由在醫學阿片樣物質治療期間阿片樣物質的意外誤用導致。
19.根據權利要求7至18中任一項所述應用的劑型，其中所述阿片樣物質過量給藥的癥狀選自包含以下的組:呼吸抑制，任選地術后阿片樣物質呼吸抑制；意識水平改變；瞳孔縮小；低血氧癥；急性肺損傷和吸入性肺炎。
20.根據權利要求7至19中任一項所述應用的劑型，其中在初始滴定期期間再施用所述量以提供有效量的納洛酮。
21.根據權利要求7至20中任一項所述應用的劑型，其中所述劑型與包含納洛酮或其可藥用鹽的肌內劑型和 /或靜脈內劑型相組合。
【文檔編號】A61P25/36GK103764119SQ201280032034
【公開日】2014年4月30日 申請日期:2012年5月11日 優先權日:2011年5月13日
【發明者】約翰·施特朗, 亞歷山大·奧克舍, 斯蒂芬·哈里斯, 凱文·史密斯, 露西·海倫·珍妮·莫蒂爾 申請人:歐洲凱爾特公司