糖苷衍生物及其用于治療糖尿病的用途
【專利摘要】本發明提供了式I的化合物；本發明化合物的制備方法及其治療用途。本發明還提供了藥理學活性劑的組合和藥物組合物。
【專利說明】糖苷衍生物及其用于治療糖尿病的用途
[0001]發明背景
[0002]糖尿病為代謝性障礙，特征在于與單一疾病或病癥不同的反復發作的或持久的高血糖癥(高血糖)和其他表征。葡萄糖水平異常可以導致嚴重的長期并發癥，包括心血管疾病、慢性腎衰、視網膜損害、神經損害(幾種類型)、微血管損害和肥胖。
[0003]I型糖尿病也稱為胰島素依賴性糖尿病(IDDM)，其特征在于胰腺胰島產生胰島素的細胞減少，導致胰島素缺乏。II型糖尿病曾經稱為成人發作性糖尿病、成熟發作性糖尿病或非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)-是由于肝臟葡萄糖輸出增加、胰島素分泌匱乏以及胰島素抵抗或胰島素敏感性降低(組織對胰島素的響應性有缺陷)而導致的。
[0004]慢性高血糖癥也可能導致葡萄糖毒性的發作或發展，特征在于(6-細胞的胰島素分泌減少、胰島素敏感性降低；糖尿病為自身加重性的疾病[Diabetes Care, 1990、13,610]。
[0005]血糖水平的慢性升高也導致血管的損害。在糖尿病中，產生的問題可以分類為“微血管疾病”(由于小血管損害導致的)和“大血管疾病”(由于動脈損害導致的)。微血管疾病的實例包括糖尿病性視網膜病、神經病和腎病，而大血管疾病的實例包括冠狀動脈疾病、中風、外周血管疾病以及糖尿病性肌壞死。
[0006]糖尿病性視網膜病的特征在于視網膜中弱化的血管生長以及黃斑水腫(黃斑腫脹)，它能夠導致嚴重的視力損害或失明。視網膜損害(微血管病導致)在美國非老年人成年中是最常見的失明原因。糖尿病性神經病的特征在于下肢神經功能受損。當與血管受損一起發生時，糖尿病性神經病能夠導致糖尿病足。其他形式的糖尿病性神經病可能為單神經炎或自發性神經病。糖尿病性腎病的特征在于腎臟受損，它能夠導致慢性腎衰，最終需要透析。糖尿病在世界范圍內為成年腎衰的最常見的原因。高糖飲食(即能夠導致高餐后血糖的膳食組成的飲食)已知為肥胖發展的誘因之一。
[0007]II型糖尿病的特征在于胰島素抵抗和/或響應于血糖水平升高的胰島素分泌不足。II型糖尿病的治療的目標在于提高胰島素敏感性(例如TZDs)、肝臟葡萄糖利用(例如雙胍類)、直接調節胰島素水平(例如胰島素、胰島素類似物和胰島素促分泌劑)、增加腸促胰島素的作用(例如艾塞那肽和西他列汀)或抑制飲食中的糖吸收(例如a糖苷酶抑制劑)[Nature2001,414,821-827]。
[0008]葡萄糖不能通過細胞膜擴散，需要轉運蛋白的協助。葡萄糖向上皮細胞內的轉運需要通過二級活性共轉運系統，鈉-D-葡萄糖共轉運蛋白(SGLT)，它通過Na+ / K+-ATP酶產生的鈉-梯度驅動。上皮細胞中蓄積的葡萄糖通過GLUT轉運蛋白促進擴散跨膜轉運到血液中[Kidney International2007，72，S27-S35]。
[0009]SGLT屬于鈉/葡 萄糖共轉運蛋白家族SLCA5。兩種不同的SGLT同工型SGLTl和SGLT2已經被鑒定為能夠調節人類腎小管葡萄糖再吸收[Curr.0pinon inInvestigational Drugs (2007):8 (4)，285-292和其中引述的參考文獻]。它們兩者的特征在于其對不同的底物具有不同的親合力。盡管它們兩者的氨基酸序列具有59%的同源性，但是它們的功能是不同的。SGLTl能夠轉運葡萄糖以及半乳糖，在腎臟和腸內表達，而SGLT2只是在腎近端小管的SI和S2段被發現。因此，腎小球過濾的葡萄糖可以通過SGLT2被再吸收到腎近端小管上皮細胞，是一個低親合力/高容量系統，位于SI和S2小管段水平細胞的表面。很少量的葡萄糖通過SGLTl吸收，SGLTl為高親合力/低容量系統，位于近端小管的更遠端。在健康人類中，腎小球過濾的99%以上的血漿葡萄糖被再吸收，導致只有不到I %的總過濾葡萄糖被排泄到尿液中。據估計90%的總腎葡萄糖吸收是通過SGLT2促進的；剩余的 10%可能通過 SGLTl 介導[J.Parenter.Enteral Nutr.2004, 28, 364-371]。
[0010]作為可供選擇的鈉葡萄糖共轉運蛋白，SGLT2已經被克隆，其組織分布、底物特異性和親合力據報道與那些在腎近端小管中具有低親合力的鈉葡萄糖共轉運蛋白非常相似。具有SGLT2抑制的作用模式的藥物是新的并且可以作為已經存在的用于糖尿病及其相關疾病的藥物種類的補充，以滿足患者對于控制血糖同時保留胰島素分泌的需要。另外，SGLT2抑制劑能夠導致過量葡萄糖(和由此的過量卡路里)的消耗，這使其具有治療肥胖的額外的潛能。
[0011]實際上，已經發現了小分子SGLT2抑制劑，此類分子的抗糖尿病治療價值在文獻中已有報道[T-1095 (Diabetes, 1999，48，1794-1800 ；Dapaglif lozin (Diabetes, 2008, 57,1723-1729)]。
[0012]作為SGLT-2抑制劑的各種0-芳基和0_雜芳基糖苷在專利出版物中已有報道，例如:W001 / 74834,W003 / 020737,US04 / 0018998,WOOl / 68660,WOOl / 16147,W004 /099230、W005 / 011592、US06 / 0293252 和 W005 / 021566。
[0013]作為SGLT-2抑制劑的各種吡喃葡萄糖基-取代的芳族和雜芳族化合物在專利出版物中也有報道，例如:W001 / 27128、W004 / 080990、US06 / 0025349、W005 / 085265、W005 / 085237,W006 / 054629 和 TO06 / 011502。
[0014]SGLTl主要在腸內發現，它在D-葡萄糖和D-半乳糖的吸收中發揮重要作用。因此，SGLTl抑制劑可能作用于腎臟和腸以減少卡路里攝取和高血糖。
[0015]W02004 / 018491中公開了為SGLTl抑制劑的吡唑衍生物。
[0016]在現有技術中公開了通常在吡喃糖的C4、C5或C6位對糖部分進行修飾的吡喃葡萄糖基取代的芳族或雜芳族化合物(US06 / 0009400、US06 / 0019948、US06 / 0035841、US06 / 0074031、US08 / 0027014 和 W008 / 016132)。
[0017]前藥策略或方法可以用于顯著地增強藥物特性或克服藥物的藥學或藥理學特性中的內在缺陷。前藥是新的化學本體，其在對患者施用時在體內再生母體分子。前藥可以提供調節母體藥物再生條件和調節母體物理學、藥學或藥理學特性的選擇。然而，鑒定具有期望的特性的前藥通常是困難的。
[0018] 發明概述
[0019]因此，本發明提供了式⑴化合物:
[0020]
【權利要求】
1.由結構式(I)表示的化合物:
2.權利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中n是O。
3.權利要求1或2的化合物或其可藥用鹽，其中q是O。
4.權利要求1-3任意一項的化合物或其可藥用鹽，其中A是
5.上述權利要求任意一項的化合物或其可藥用鹽，其中V是-0Rlb。
6.上述權利要求任意一項的化合物或其可藥用鹽，其中R1、Rla和Rlb是氫。
7.上述權利要求任意一項的化合物或其可藥用鹽，其中R3是Cy烷基或C3_6環烷基。
8.上述權利要求任意一項的化合物或其可藥用鹽，其中R3是乙基或環丙基。
9.上述權利要求任意一項的化合物或其可藥用鹽，其中R3是乙基。
10.上述權利要求任意一項的化合物或其可藥用鹽，其中R4是
11.權利要求10的化合物或其可藥用鹽，其中R5是天然存在的氨基酸側鏈，其選自甘氨酸、丙氨酸、半胱氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、谷氨酸、精氨酸、天冬氨酸、組氨酸、賴氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸和纈氨酸的側鏈。
12.權利要求11的化合物或其可藥用鹽，其中R5是纈氨酸側鏈。
13.權利要求10的化合物或其可藥用鹽，其中R5是非標準氨基酸側鏈，其選自3，5-二溴酪氨酸、3，5-二碘酪氨酸、gem-二甲基甘氨酸、羥賴氨酸、a -氨基丁酸、羥脯氨酸、羊毛硫氨酸、甲狀腺氨酸、鳥氨酸和瓜氨酸的側鏈。
14.權利要求1-9任意一項的化合物或其可藥用鹽，其中R4是
15.權利要求14的化合物或其可藥用鹽，其中R6是Cu烷基、C3_8碳環基-CV4烷基或苯基-Cm烷基。
16.權利要求15的化合物或其可藥用鹽，其中R6是甲基、乙基、異丁基、叔丁基、雙環[2.2.1]庚_2_基甲基或1-苯基_乙_1-基。
17.權利要求1-9任意一項的化合物或其可藥用鹽，其中R4是
18.權利要求17的化合物或其可藥用鹽，其中R7每次出現時獨立地是氫或Cu烷基。
19.權利要求18的化合物或其可藥用鹽，其中R7各自是乙基。
20.權利要求18的化合物或其可藥用鹽，其中R7各自是氫。
21.權利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中該化合物選自: (R)_2_ 氛基 _3_ 甲基-丁酸(2R, 3S,4R, 5R,6S)_6-[3_(2, 3_ 二氧-苯并[1，4] 二Il惡英-6-基甲基)-4-乙基-苯基]-3，4，5-三羥基-四氫-吡喃-2-基甲酯； 碳酸(21?，35，41?，51?，65)-6-[4-環丙基-3-(2，3-二氫-苯并[1，4] 二噁英-6-基甲基)-苯基]-3，4，5-三羥基-四氫-吡喃-2-基甲酯甲酯； 碳酸(2R，3S, 4R, 5R，6S)-6-[4-環丙基-3-(2，3-二氫-苯并[1，4] 二噁英-6-基甲基)-苯基]-3，4，5-三羥基-四氫-吡喃-2-基甲酯乙酯； 碳酸(2R，3S, 4R, 5R，6S)-6-[4-環丙基-3-(2，3-二氫-苯并[1，4] 二噁英-6-基甲基)-苯基]-3，4，5-三羥基-四氫-吡喃-2-基甲酯異丁酯； 碳酸(2R, 3S, 4R, 5民65)-6-[3-(2，3-—二氫-苯并[1,4] 二噁英-6-基甲基)_4_ 乙基-苯基]-3，4，5-三羥基-四氫-吡喃-2-基甲酯乙酯； 碳酸(2R，3S，4R，5R，6S)-6-[3-(2，3—二氫-苯并[1,4] 二噁英-6-基甲基)-4-乙基-苯基]-3，4，5-三羥基-四氫-吡喃-2-基甲酯異丁酯； 碳酸叔丁酯(2尺，35，41?，51?，65)-6-[3-(2，3-二氫-苯并[1,4] 二噁英-6-基甲基)-4-乙基-苯基]-3，4，5-三羥基-四氫-吡喃-2-基甲酯；
碳酸雙環[2.2.1]庚-2-基甲酯(2R，3S, 4R, 5R，6S) _6-[3_ (2，3-二氫-苯并[1，4] 二噁英-6-基甲基)-4-乙基-苯基]-3，4，5-三羥基-四氫-吡喃-2-基甲酯； 碳酸(2R，3S，4R，5R，6S)-6-[3-(2，3-二氫-苯并[1,4] 二噁英-6-基甲基)_4_ 乙基-苯基]-3，4，5-三羥基-四氫-吡喃-2-基甲酯(S)-1-苯基-乙酯； 磷酸(2R，3S，4R，5R，6S)-6-[3-(2，3-二氫-苯并[1,4] 二噁英-6-基甲基)-4-乙基-苯基]-3，4，5-三羥基-四氫-吡喃-2-基甲酯二乙酯； 磷酸(21?，35，41?，51?，65)-6-[4-環丙基-3-(2，3-二氫-苯并[1，4] 二噁英-6-基甲基)-苯基]-3，4，5-三羥基-四氫-吡喃-2-基甲酯二乙酯； 磷酸一 -{(2R, 3S, 4R, 5R, 6S) -6-[3-(2, 3-二氫-苯并[I，4] 二噁英-6-基甲基)-4-乙基-苯基]-3，4，5-三羥基-四氫-吡喃-2-基甲基}酯。
22.藥物組合物，其包含治療有效量的根據權利要求1-21任意一項的化合物或其可藥用鹽和一種或多種可藥用載體。
23.組合產品，其包含治療有效量的根據權利要求1-21任意一項的化合物或其可藥用鹽和一種或多種共治療活性劑。
24.抑制個體中鈉D-葡萄糖共轉運蛋白活性的方法，其中該方法包括對該個體施用治療有效量的根據權利要求1-21任意一項的化合物或其可藥用鹽。
25.治療糖尿病的方法，其包括對有此需要的個體施用根據權利要求1-21任意一項的化合物或其可藥用鹽。
26.治療個體中由鈉D-葡萄糖共轉運蛋白所介導的疾病或病癥的方法，包括對有此需要的哺乳動物施用治療有效量的根據權利要求1-21任意一項的化合物或其可藥用鹽。
27.根據權利要求26的方法，其中所述疾病或病癥是代謝綜合征、X綜合征、糖尿病、胰島素抵抗、葡萄糖耐受降低、非胰島素依賴性糖尿病、II型糖尿病、I型糖尿病、糖尿病并發癥、體重障礙、肥胖或瘦素蛋白相關性疾病。
28.根據權利要求27的方法，其中所述疾病或病癥是血脂異常、肥胖、胰島素抵抗、高血壓、微量白蛋白血癥、高尿酸血癥或高凝性。
29.權利要求1-21任意一項的化合物或其可藥用鹽，其用作藥物。
30.權利要求1-21任意一項的化合物或其可藥用鹽，其用于治療糖尿病。
31.權利要求1-21任意一項的化合物或其可藥用鹽，其用于治療個體中由鈉D-葡萄糖共轉運蛋白所介導的疾病或病癥。
32.根據權利要求31任意一項的化合物或其可藥用鹽，其中所述疾病或病癥是代謝綜合征、X綜合征、糖尿病、胰島素抵抗、葡萄糖耐受降低、非胰島素依賴性糖尿病、II型糖尿病、I型糖尿病、糖尿病并發癥、體重障礙、肥胖或瘦素蛋白相關性疾病。
33.根據權利要求32的化合物或其可藥用鹽，其中所述疾病或病癥是血脂異常、肥胖、胰島素抵抗、高 血壓、微量白蛋白血癥、高尿酸血癥或高凝性。
34.根據權利要求1-21任意一項的化合物或其可藥用鹽在制備用于治療糖尿病的藥物中的用途。
35.根據權利要求1-21任意一項的化合物或其可藥用鹽在制備用于治療由鈉D-葡萄糖共轉運蛋白所介導的障礙或疾病的藥物中的用途。 32.根據權利要求35的化合物或其可藥用鹽的用途，其中所述疾病或病癥是代謝綜合征、X綜合征、糖尿病、胰島素抵抗、葡萄糖耐受降低、非胰島素依賴性糖尿病、II型糖尿病、I型糖尿病、糖尿病并發癥、體重障礙、肥胖或瘦素蛋白相關性疾病。 33.根據權利要求32的化合物或其可藥用鹽的用途，其中所述疾病或病癥是血脂異常、肥胖、胰島素抵抗、高血壓、微量白蛋白血癥、高尿酸血癥或高凝性。 34.藥物組合物，其包含治療有效量的根據權利要求1-21任意一項的化合物或其可藥用鹽與治療有效量的另一種治療劑。 35.藥物組合產品，其包含: i)根據實施方案1-21任意一項的化合物或其可藥用鹽 ii)至少一種化合物，其選自: a)抗糖尿病藥； b)降血脂藥； c)減肥藥； d)抗高血壓藥； e)過氧化物酶體增殖子-激活物受體激動劑。
【文檔編號】A61K31/70GK103748090SQ201280028536
【公開日】2014年4月23日 申請日期:2012年4月12日 優先權日:2011年4月14日
【發明者】G·R·貝伯恩尼茨 申請人:諾瓦提斯公司