用于減輕中風(fēng)損害的短效二氫吡啶（氯維地平）的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種用于在所需的中風(fēng)個(gè)體中減輕中風(fēng)損害和/或降低血壓的方法，所述方法包括給予所述對(duì)象有效量的藥物組合物，所述藥物組合物包括短效二氫吡啶化合物，優(yōu)選氯維地平或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯。本發(fā)明還涉及藥物、藥物組合物和藥物的制備方法。
【專利說(shuō)明】用于減輕中風(fēng)損害的短效二氫吡啶(氯維地平)
[0001]交叉引用美國(guó)相關(guān)專利申請(qǐng)
[0002]本申請(qǐng)要求2011年4月I日提交的申請(qǐng)?zhí)枮?1/470，780的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)，其內(nèi)容均通過引用全部并入本文，并可用于所有目的。
[0003]發(fā)明背景
[0004]中風(fēng)是由于血管阻塞或破裂而導(dǎo)致的向腦的供血受阻。當(dāng)血流停止時(shí)，大腦無(wú)法獲得氧氣和養(yǎng)料，腦細(xì)胞可能死亡而造成永久的損傷。中風(fēng)的影響取決于腦的哪個(gè)部分受損以及其受影響的嚴(yán)重程度。非常嚴(yán)重的中風(fēng)能夠?qū)е骡馈?br>
[0005]中風(fēng)后，血壓常常會(huì)在數(shù)小時(shí)內(nèi)升高。當(dāng)超過180mm Hg后，每增加IOim Hg，神經(jīng)損傷的風(fēng)險(xiǎn)增加40%,較差預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)增加23%。Adams et al., Stroke38:1655-1711,1670(2007)。降低血壓能夠減輕由中風(fēng)導(dǎo)致的損害，例如形成腦水腫、梗死出血性轉(zhuǎn)化、血管損傷和早期復(fù)發(fā)性中風(fēng)。然而，在中風(fēng)患者中血壓急劇下降可能會(huì)因?qū)δX缺血區(qū)域的灌注壓降低而導(dǎo)致神經(jīng)損傷惡化。Adams et al.，Stroke38:1655_1711，1670 (2007)。所以，對(duì)中風(fēng)患者的血壓控制處于兩難境地，因?yàn)檠獕簞×业厣呖赡軙?huì)使心臟和其它重要器官承受過重負(fù)擔(dān)，而降低所升高的血壓可能會(huì)使血量已經(jīng)減少的腦區(qū)的血流減少。因此，美國(guó)心臟協(xié)會(huì)推薦使用具有“如果血壓下降導(dǎo)致神經(jīng)損傷惡化則其作用能夠迅速被逆轉(zhuǎn)”的抗高血壓藥物治療急性缺血性中風(fēng)患者的動(dòng)脈高血壓，以達(dá)到避免對(duì)中風(fēng)患者過度治療的目的。Adams et al., Stroke38:1655-1711,1670 (2007)。
[0006]因此，仍需要一種在中風(fēng)患者，特別是急性不穩(wěn)定性患者，中能夠提供療效、精確度(可調(diào)節(jié)性)和安全性達(dá)到最佳平衡的抗高血壓藥物。
[0007]發(fā)明概沭
[0008]本發(fā)明涉及短效二 氫吡啶化合物在中風(fēng)個(gè)體中減輕中風(fēng)損害和/或降低血壓的用途，以及包括短效二氫吡啶化合物的藥物組合物或藥物。
[0009]本發(fā)明提供了一種在所需的中風(fēng)個(gè)體中減輕中風(fēng)損害的方法。本發(fā)明還提供了一種在所需的中風(fēng)個(gè)體中降低血壓和減輕中風(fēng)損害的方法。這些方法包括給予個(gè)體有效量的藥物組合物，該藥物組合物包括短效二氫吡啶化合物。停止給予短效二氫吡啶化合物后能夠使個(gè)體的血壓在30分鐘內(nèi)回到治療前水平。短效二氫吡啶化合物可以具有少于30分鐘的短暫的血漿半衰期，并且其優(yōu)選地為氯維地平或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯。
[0010]所述方法可以進(jìn)一步包括通過多次劑量調(diào)整將藥物組合物的劑量從初始劑量調(diào)節(jié)至維持劑量，以使個(gè)體達(dá)到所需的血壓。劑量調(diào)整之間的時(shí)間間隔可以是5-10分鐘。每次劑量調(diào)整優(yōu)選低于加倍劑量。
[0011]所述個(gè)體是哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人。個(gè)體可以是患有嚴(yán)重的高血壓。
[0012]中風(fēng)可以是缺血性中風(fēng)或出血性中風(fēng)。缺血性中風(fēng)可以是瞬時(shí)缺血發(fā)作。出血性中風(fēng)可以是由顱內(nèi)出血引起的。特別地，顱內(nèi)出血可以是腦內(nèi)出血(ICH)。
[0013]中風(fēng)損害可以是神經(jīng)損傷惡化、腦損傷或死亡。其可能是永久性的。
[0014]在本發(fā)明的方法中，藥物組合物可以包含0.001-20mg/ml,優(yōu)選0.5mg/ml,的氯維地平或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯。所述藥物組合物可以進(jìn)一步包括藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。優(yōu)選地，所述藥物組合物的pH為6.0-8.8。
[0015]藥物組合物可以是乳劑。乳劑可以包括2-30% mg/ml的脂質(zhì)和0.2_2mg/ml的乳化劑。所述藥物組合物可以進(jìn)一步包括一種或多種選自由抗菌劑、張力調(diào)節(jié)劑、抗氧化劑和助乳化劑組成的組的試劑。
[0016]對(duì)于本文所述的各種方法而言，提供了一種包括有效量的短效二氫吡啶化合物的藥物。所述藥物用于在個(gè)體中減輕中風(fēng)損害和/或降低血壓。所述短效二氫吡啶化合物優(yōu)選具有少于30分鐘的短暫的血漿半衰期。更優(yōu)選地，所述短效二氫吡啶化合物是氯維地平或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯。
[0017]本發(fā)明的藥物可以包括約0.001-20mg/ml,優(yōu)選0.5mg/ml,的氯維地平或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯(例如丁酸氯維地平)。所述藥物可以進(jìn)一步包括藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。所述藥物可以是乳劑，其包括2-30% mg/ml的脂質(zhì)和0.2-2mg/ml的乳化劑。所述藥物可以進(jìn)一步包括抗菌劑、張力調(diào)節(jié)劑、抗氧化劑和/或助乳化劑。所述藥物的PH在
6.0-8.8范圍內(nèi)。
[0018]本發(fā)明提供了用于在中風(fēng)個(gè)體中減輕中風(fēng)損害和/或降低血壓的藥物的制備方法。所述方法可以包括將短效二氫吡啶化合物與藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑混合。所述方法還包括將短效二氫吡啶化合物與脂質(zhì)、乳化劑和水混合。所述方法可以進(jìn)一步包括加入抗菌劑、張力調(diào)節(jié)劑、抗氧化劑和/或助乳化劑。所述方法還可以進(jìn)一步包括將混合物的pH調(diào)節(jié)至6.0-8.8 ;和/或?qū)⑺鏊幬镏糜跓o(wú)菌預(yù)充式注射器中。
[0019]發(fā)明詳沭
[0020]本發(fā)明基于發(fā)現(xiàn)氯維地平(一種短效二氫吡啶化合物)在中風(fēng)患者中能有效減輕中風(fēng)損害和/或降低血壓。特別地，氯維地平具有“如果血壓下降導(dǎo)致神經(jīng)損傷惡化則其作用能夠迅速被逆轉(zhuǎn)”的性質(zhì)，美國(guó)心臟協(xié)會(huì)推薦用于中風(fēng)患者的抗高血壓藥物具有該性質(zhì)。氯維地平在療效、精確度(可調(diào)節(jié)性)和安全性方面達(dá)到最佳平衡。
[0021]氯維地平是二氫吡啶類的L-型鈣通道阻滯劑。氯維地平具有非常短暫的的半衰期(約I分鐘)，其迅速起效(2至4分鐘)并迅速失效(在5至15分鐘內(nèi)完全失效)。氯維地平的化學(xué)結(jié)構(gòu)如式I所示。
[0022]
【權(quán)利要求】
1.一種用于在中風(fēng)個(gè)體中減輕中風(fēng)損害的藥物，所述藥物包括有效量的短效二氫吡啶化合物。
2.一種用于在中風(fēng)個(gè)體中降低血壓和減輕中風(fēng)損害的藥物，所述藥物包括有效量的短效二氫吡啶化合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物，其中所述短效二氫吡啶化合物的血漿半衰期少于30分鐘。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任意一項(xiàng)所述的藥物，其中所述短效二氫吡啶化合物是氯維地平或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物，其中所述藥物包括0.001-20mg/ml的氯維地平或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任意一項(xiàng)所述的藥物，其中所述藥物是乳劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物，其中所述乳劑包括2-30%mg/ml的脂質(zhì)。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物，其中所述乳劑包括0.2-2mg/ml的乳化劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8任意一項(xiàng)所述的藥物，其進(jìn)一步包括一種或多種選自由抗菌劑、張力調(diào)節(jié)劑、抗氧化劑和助乳化劑組成的組的試劑。
10.根據(jù)權(quán)利要 求1-9任意一項(xiàng)所述的藥物，其中所述藥物的pH為6.0-8.8。
11.根據(jù)權(quán)利要求ι-?ο任意一項(xiàng)所述的藥物，其中所述藥物包含在無(wú)菌預(yù)充式注射器中。
12.—種用于在中風(fēng)個(gè)體中減輕中風(fēng)損害的藥物的制備方法，所述方法包括將短效二氫吡啶化合物與藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑混合。
13.一種用于在中風(fēng)個(gè)體中減輕中風(fēng)損害的藥物的制備方法，所述方法包括將短效二氫吡啶化合物與脂質(zhì)、乳化劑和水混合。
14.一種用于在中風(fēng)個(gè)體中降低血壓和減輕中風(fēng)損害的藥物的制備方法，所述方法包括將短效二氫吡啶化合物與藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑混合。
15.一種用于在中風(fēng)個(gè)體中降低血壓和減輕中風(fēng)損害的藥物的制備方法，所述方法包括將短效二氫吡啶化合物與脂質(zhì)、乳化劑和水混合。
16.根據(jù)權(quán)利要求12-15任意一項(xiàng)所述的方法，其中所述短效二氫吡啶化合物的血漿半衰期少于30分鐘。
17.根據(jù)權(quán)利要求12-16任意一項(xiàng)所述的方法，其中所述短效二氫吡啶化合物是氯維地平或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯。
18.根據(jù)權(quán)利要求12-17任意一項(xiàng)所述的方法，其進(jìn)一步包括加入一種或多種選自由抗菌劑、張力調(diào)節(jié)劑、抗氧化劑和助乳化劑組成的組的試劑。
19.根據(jù)權(quán)利要求12-18任意一項(xiàng)所述的方法，其進(jìn)一步包括將混合物的pH調(diào)節(jié)至6.0-8.8o
20.根據(jù)權(quán)利要求12-19任意一項(xiàng)所述的方法，其進(jìn)一步包括將所述藥物置于無(wú)菌預(yù)充式注射器中。
【文檔編號(hào)】A61K9/107GK103781479SQ201280025248
【公開日】2014年5月7日 申請(qǐng)日期:2012年3月30日 優(yōu)先權(quán)日:2011年4月1日
【發(fā)明者】格雷戈里·查爾斯·威廉姆斯 申請(qǐng)人:醫(yī)藥公司