劑量設定機構和注射裝置制造方法

劑量設定機構和注射裝置制造方法
【專利摘要】提供用于給藥裝置的劑量設定機構(1)，其包括劑量設定構件(3)、驅動構件(4)、離合器(5a,5b)、第一喀噠聲發生器(6')和第二喀噠聲發生器(6'')。第一離合器(5a,5b)和第二離合器(10,11)被設計并彼此適應，使得在操作期間的任何時間第一離合器(5a,5b)旋轉地聯接劑量設定構件(3)和驅動構件(4)和/或第二離合器(10,11)旋轉地聯接驅動構件(4)和第一喀噠聲發生器部件(6')。此外，本發明涉及具有這種劑量設定機構的注射裝置。
【專利說明】劑量設定機構和注射裝置
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種用于如筆型注射器的給藥裝置的劑量設定機構，該給藥裝置通過注射來自多劑量藥筒的醫藥產品來實現施予。劑量設定機構可包括殼體、劑量設定構件(數字套筒)、驅動構件(驅動套筒)、離合器和喀噠聲發生器(clicker)。此外，本發明還涉及具有這種劑量設定機構的注射裝置。
【背景技術】
[0002]在驅動套筒在調撥(劑量設定)期間經由離合器聯接到數字套筒并在分配期間經由喀噠聲發生器聯接到殼體、且聯接和分離系通過離合器構件在調撥(劑量設定)和分配位置之間移動來實現的注射裝置中，重要的是要確保在通常和誤用兩種情況下，在公差極限時，使用者在未首先確保驅動套筒充分聯接到殼體的條件下不能使驅動套筒與數字套筒分離。
[0003]如果在任何時刻驅動套筒既沒有以足夠的強度聯接到數字套筒又沒有以足夠的強度聯接到殼體，則使用者可能可以使驅動套筒相對于數字套筒和殼體旋轉。在驅動套筒螺紋連接或花鍵連接到軸向移動以排出藥筒中的藥物內容物的活塞桿的裝置中，驅動套筒相對于數字套筒和殼體旋轉允許使用者使活塞桿從藥筒塞子后退，而所調撥的劑量不減量，而這可能導致隨后劑量的嚴重劑量不足。如果驅動套筒以相反的方向旋轉，則還可能允許使用者在所調撥的劑量不減量的條件下排出藥物，從而導致藥物損失和可能的混亂。
[0004]圖1示出已知的劑量設定機構1，其中，彈簧7偏壓喀噠聲發生器6以使其與離合器5接合并使離合器5與數字套筒`3接合。軸向高度“Y1”的喀噠聲發生器齒6a、6b接合在嘻咕聲發生器6與離合器5的部件之間,軸向高度“Z1”的離合器齒5a、5b接合在離合器5與數字套筒3的部件之間。在該“靜止”狀態中，存在間隙“XI”，其被定義為喀噠聲發生器5在彈簧7被壓縮成壓并狀態而防止進一步的軸向移動之前可朝著驅動套筒4軸向移動的量。
[0005]該間隙“XI”具有總公差“T”，該總公差“T”由組成部件、即喀噠聲發生器軸向長度、離合器軸向長度、數字套筒凸緣厚度、驅動套筒軸向長度和壓縮成壓并狀態時的彈簧高度的單獨公差相加而構成。
[0006]對于可調撥的裝置，間隙“XI”，在其最小公差條件下，X1-T，必須仍要足夠大以允許喀噠聲發生器齒6a、6b在調撥期間相互壓制，使得離合器5、以及因此是驅動套筒4可以相對于數字套筒3旋轉。因此，該裝置必須滿足方程式:
[0007]X1-T>Y1。
[0008]類似地，為了使裝置能夠分配，間隙X必須足夠大以允許離合器5與數字套筒3之間的離合器齒5a、5b分離。在該情況下，該裝置必須滿足方程式:
[0009]X1-T>Z1。
[0010]此外，為了確保驅動套筒4經由離合器5旋轉地聯接到數字套筒3或經由離合器5和喀噠聲發生器6旋轉地聯接到殼體2、且不會處于可相對于這兩個部件旋轉的不確定狀態，該裝置必須滿足方程式:
[0011]Χ1+Τ〈ζ?+Υ1-Κ
[0012]其中，K被定義為嘻咕聲發生器齒6a、6b或離合器齒5a、5b之間的最小重疊以確保驅動套筒4與這兩組齒中的一組充分接合而不相對于兩組齒旋轉。如果該裝置在合理的使用者施加的扭矩下要能夠經得住驅動套筒4相對于殼體2和數字套筒3的旋轉，則該最小重疊K必須更大。將公差T與Xl相加允許為該故障模式定義最差情況的部件組合。
[0013]組合上述三個方程式，
[0014]X1-T>Z1(I)
[0015]Χ1-Τ>Υ1(2)和
[0016]Χ1+Τ〈Ζ1+Υ1_Κ(3)[0017]由⑴可以將Χ1=Ζ1+Τ代入⑶得到
[0018]Υ1>2*Τ+Κ
[0019]并由⑵可以將Χ1=Υ1+Τ代入⑶得到
[0020]Ζ1>2*Τ+Κ。
[0021]由于上面確定的長公差鏈，該總疊加公差T可以是T=0.4mm那么多，并且為了確保足夠的強度，K=0.4mm。在該情況下，Yl必須大于2*0.4mm+0.4mm= 1.2mm。然而,嘻咕聲發生器齒6a、6b具有例如每圈24個位置，因此具有24個齒。假設部件的直徑受限，1.2mm的高度需要喀噠聲發生器齒具有非常陡的牙側角，而該牙側角會使調撥變得不可能或給出非常高的調撥扭矩。在測試原型中，喀噠聲發生器齒高度為僅0.7_，這給出了合理的調撥扭矩。
[0022]W02006/037434A1公開了一種用于給藥裝置的驅動機構。該文獻的圖2_6的實施例包括位于劑量設定撥盤與內圓柱體之間的第一離合器和位于內圓柱體與釋放旋鈕之間的第二離合器。然而，W02006/037434A1沒有教導在操作期間的任何時間第一離合器將劑量設定構件聯接到驅動構件和/或第二離合器將驅動構件聯接到喀噠聲發生器部件。此外，該文獻中沒有描述產生可觸知的和/或聽得見的反饋的喀噠聲發生器。此外，在W02006/037434A1的機構中，不存在位于劑量設定構件與驅動構件之間的能夠相對于這些部件在軸向方向上移動的離合器構件。

【發明內容】

[0023]因此，本發明的目的是提供一種改進的、且緊湊的具有降低故障風險的喀噠聲發生器系統的劑量設定機構。更具體地，本發明的目的是提供一種不具有X1-T>Y1的限制的喀噠聲發生器的替代設計。
[0024]這通過權利要求1限定的劑量設定機構來實現。根據本發明的劑量設定機構包括劑量設定構件、驅動構件和提供位于劑量設定構件與驅動構件之間的第一離合器的離合器構件。離合器構件優選地能夠相對于劑量設定構件和驅動構件軸向移動，使得第一離合器可以使劑量設定構件和驅動構件旋轉地聯接或分離。劑量設定機構還包括具有第一喀噠聲發生器部件和第二嘻咕聲發生器部件的嘻咕聲發生器(clicker)。第一嘻咕聲發生器在所有允許的軸向位置旋轉固定到殼體。第二喀噠聲發生器在所有允許的軸向位置旋轉固定到驅動構件。第一和第二嘻咕聲發生器能夠相對于彼此且相對于驅動構件軸向移動，用于在調撥期間、即在劑量設定構件與殼體之間的相對旋轉運動期間，產生可觸知和/或聽得見的反饋。此外，第二離合器設置成用于使驅動構件和第一喀噠聲發生器部件旋轉地聯接和分離。根據本發明，第一離合器和第二離合器被設計并彼此適應，使得在操作期間的任何時間，不是第一離合器使劑量設定構件和驅動構件旋轉地聯接或第二離合器使驅動構件和第一喀噠聲發生器部件旋轉地聯接，就是第一離合器使劑量設定構件和驅動構件旋轉地聯接且第二離合器使驅動構件和第一喀噠聲發生器部件旋轉地聯接。換言之，不存在第一離合器使劑量設定構件與驅動構件旋轉地分離、同時第二離合器使驅動構件與第一喀噠聲發生器部件旋轉地分離的時刻。
[0025]一般地，用于使第一離合器分離的離合器構件的軸向移動使第二離合器聯接，使第二離合器分離的離合器構件的軸向移動使第一離合器聯接。根據本發明，離合器構件的軸向移動和這兩個離合器的接合/脫離的點彼此適應，使得第一離合器在第二離合器分離驅動構件與第一喀噠聲發生器部件之前聯接劑量設定構件和驅動構件。以類似的方式，第二離合器在第一離合器分離劑量設定構件和驅動構件之前聯接驅動構件和第一嘻咕聲發生器部件。這確保了在劑量設定機構操作期間的全部時間驅動構件聯接到劑量設定構件和/或第一嘻咕聲發生器部件。因此，不允許驅動構件獨立于劑量設定構件或第一嘻咕聲發生器部件旋轉。
[0026]本發明不限于上述的實施例。為了確保在操作期間的任何時間驅動構件旋轉聯接到劑量設定構件或殼體(經由第一喀噠聲發生器部件)，不同的方式也是可能的。作為上述實施例的替代方案，可以設置阻止機構，只要另一離合器不處于聯接狀態，該阻止機構就阻止(防止)該離合器的分離。
[0027]此外，本發明不限于離合器構件的軸向移動使離合器聯接和分離的實施例。作為替代方案，可以使用劑量設定機構的不同的和/或額外的部件來聯接和分離離合器。在此方面，必須保證在操作期間的任何時間第一離合器使劑量設定構件和驅動構件旋轉地聯接和/或第二離合器使驅動構件和第一喀噠聲發生器部件旋轉地聯接。這可以通過一組成部件來實現，該組成部件僅當兩個離合器中之一處于聯接狀態時才帶著或移位優選離合器構件和/或喀噠聲發生器。`
[0028]根據本發明的優選實施例，作為用于使驅動構件與劑量設定構件之間的第一離合器旋轉分離的離合器構件的軸向移動的結果，發生第二離合器的聯接，其中，第二離合器在第一離合器使劑量設定構件和驅動構件旋轉地分離之前旋轉地聯接驅動構件和第一喀噠聲發生器部件。第二離合器跟隨離合器構件的軸向移動在第一離合器分離之前聯接，確保第二離合器在第一離合器使驅動構件與劑量設定構件分離之前被致動或移動以將驅動構件聯接到第一喀噠聲發生器部件。
[0029]以類似的方式，作為用于使驅動構件與第一喀噠聲發生器部件之間的第二離合器旋轉地分離的離合器構件的軸向移動的結果，發生第一離合器的聯接，其中，第一離合器在第二離合器使驅動構件和第一喀噠聲發生器部件旋轉地分離之前旋轉地聯接劑量設定構件和驅動構件。同樣地，第一離合器跟隨離合器構件的軸向移動在第二離合器分離之前聯接，確保驅動構件在與第一喀噠聲發生器部件分離之前聯接到劑量設定構件。
[0030]根據本發明的優選實施例，第二離合器包括設置在驅動構件上的第一離合器齒或花鍵以及設置在第一喀噠聲發生器部件上的對應的第二離合器齒或花鍵。換言之，第二離合器可以包括用于使驅動構件和第一喀噠聲發生器部件聯接和分離的單獨部件，或者用于使驅動構件和第一喀噠聲發生器部件聯接或分離的裝置可以直接設置在驅動構件和/或第一嘻咕聲發生器部件上。
[0031]此外，第一離合器優選地包括設置在劑量設定構件上的第一離合器齒或花鍵以及設置在離合器構件上的對應的第二離合器齒或花鍵。離合器構件可以是設置在驅動構件上的管狀元件。優選地，管狀的離合器構件置于驅動構件與劑量設定構件之間。優選地，離合器構件布置成，使得其例如借助沿著離合器構件和驅動構件的長度的花鍵，相對于驅動構件，旋轉地聯接，但軸向上是自由的。
[0032]在根據本發明的劑量設定機構的優選布置中，第一嘻咕聲發生器部件置于第一離合器的離合器構件與第二喀噠聲發生器部件之間。離合器構件可以具有抵接于第一喀噠聲發生器部件的相應端面的端面。
[0033]根據該構思的進一步發展，第一喀噠聲發生器部件優選地包括第一聯接齒或花鍵，第一離合器的離合器構件包括對應的第二聯接齒或花鍵，用于旋轉地聯接第一喀噠聲發生器部件和離合器構件。這些聯接齒或花鍵可以設置成一系列直接接合在離合器構件與第一嘻咕聲發生器部件之間的淺齒廓。這種淺齒用于朝著多個優選旋轉位置中之一偏壓離合器構件，從而例如使離合器構件，因此是劑量設定構件，相對于殼體對準，使得可以選擇限定劑量值的給定數之一。這些齒的淺高度確保了:在劑量調撥期間，當聯接第一喀噠聲發生器和驅動構件的第二離合器不準接合時，第一喀噠聲發生器的最小軸向移動。因此，僅需要離合器構件的小移動來使第二離合器接合。因此，根據本發明的設計結合了良好的劑量數對準和最小的劑量按鈕行程，這又使筆的長度最小化。
[0034]優選的是，使第一喀噠聲發生器部件永久性地旋轉聯接到殼體構件，且使第二喀噠聲發生器部件永久性地旋轉聯接到驅動構件。因此，如果驅動構件旋轉，例如在劑量設定期間，這兩個喀噠聲發生器部件進行相對旋轉運動，從而在劑量調撥期間為劑量設定構件提供角制動位置(angularly detented position),并隨著劑量設定構件轉動，為使用者產生可觸知且聽得見的反饋。此外，永久性地旋轉聯接到殼體構件的第一喀噠聲發生器部件允許驅動構件經由第一喀噠聲發生器部件聯接到殼體構件。
[0035]為了向使用者產生可觸知且聽得見的反饋，優選的是設置作用于第一和第二喀噠聲發生器部件的喀噠聲發生器彈簧。此外，喀噠聲發生器彈簧可以將第一離合器偏壓到使劑量設定構件和驅動構件聯接的位置。
[0036]根據本發明的優選實施例，劑量設定構件包括能夠相對于殼體旋轉以設定劑量的劑量撥盤套筒。此外，驅動構件可包括驅動套筒，該驅動套筒在劑量設定期間能夠相對于殼體構件在第一軸向方向上移動，并且在劑量分配期間能夠相對于殼體構件在第二軸向方向上移動，該第二軸向方向與所述第一軸向方向相反。優選地，驅動套筒在劑量設定期間的運動包括平移分量和旋轉分量，例如，沿著螺旋路徑的運動。在劑量分配期間，優選的是，驅動套筒僅軸向移動，即，沒 有任何旋轉運動分量。
[0037]如果第一離合器在劑量設定期間旋轉地聯接劑量設定構件和驅動構件并在劑量分配期間旋轉地分離劑量設定構件和驅動構件，則驅動構件在劑量設定期間沿著螺旋路徑跟隨劑量設定構件的運動，而在劑量分配期間允許劑量設定構件相對于驅動構件旋轉。
[0038]優選的是，第一喀噠聲發生器部件和第二喀噠聲發生器部件在劑量設定期間允許相對于彼此旋轉，而在劑量分配期間旋轉鎖定在一起。
[0039] 因此，本發明的劑量設定機構為所撥的每個劑量刻度提供劑量設定構件的角制動(從而提供可觸知且聽得見的反饋)，同時確保驅動套筒始終聯接到數字套筒或聯接到殼體。兩件式喀噠聲發生器的設計確保了可重復使用的注射裝置中的驅動套筒聯接到數字套筒(在調撥期間)或者聯接到殼體(在分配期間)。這是為了確保例如在調撥與分配之間的過渡期間，或者在使用者故意或無意地按壓劑量按鈕、同時使劑量設定構件旋轉的情況下，不存在驅動套筒相對于殼體自由旋轉、而不使所顯示的劑量增加或減少的中間位置。
[0040]本發明適于不同類型的注射裝置。一個示例是與圖2所示的裝置類似的裝置。該裝置可以是一次性裝置，即，在含有藥物的藥筒是空的之后必須丟棄的裝置，或者該裝置可以是可復位的裝置，即，具有允許用新藥筒更換空藥筒的手段的裝置。在后一情況下，需要通過使心軸與驅動構件分離或通過允許驅動構件相對于劑量設定構件(例如，數字套筒)旋轉，來推回心軸(活塞桿)。根據本發明的優選實施例，驅動構件是包括第一驅動器部分和第二驅動器部分的兩部分的部件，第一驅動器部分和第二驅動器部分在劑量設定和劑量分配期間可以旋轉地聯接、在復位期間可以旋轉地分離。優選地，在劑量設定和劑量分配期間，彈簧迫使這兩個驅動器部分接合。該彈簧可以是喀噠聲發生器彈簧。
[0041]除了上述特征之外，或者作為上述特征的替代方案，本發明的基本構思是提供用于給藥裝置的劑量設定機構，該機構包括:劑量設定構件；驅動構件；位于劑量設定構件與驅動構件之間的離合器構件，提供用于使劑量設定構件和驅動構件旋轉地聯接和分離的第一離合器；包括第一喀噠聲發生器部件和第二喀噠聲發生器部件的喀噠聲發生器，第一喀咕聲發生器部件和第二嘻咕聲發生器部件能夠相對于彼此軸向移動，用于在它們二者之間相對旋轉運動期間產生可觸知和/或聽得見的反饋，并用于使驅動構件和第一喀噠聲發生器部件旋轉地聯接和分離，并且還包括彈簧，其中，該彈簧實現下述功能中的至少三個:
[0042]-彈簧在包括遠端驅動構件部分和近端驅動構件部分的可復位機構中將遠端和近端驅動構件部分偏壓到接合位置(包括復位之后的重新接合)。
[0043]-彈簧將第一喀噠聲發生器部件和第二喀噠聲發生器部件偏壓在一起，使得它們確實地接合并提供制動的調撥位置還有聽得見/可觸知的調撥喀噠聲。
[0044]-彈簧將第一喀噠聲發生器部件和離合器構件(淺偏壓齒)偏壓在一起，使得離合器構件和第一喀噠聲發生器部件傾向于以縮減各花鍵和凹槽之間的松弛部分的方式旋轉，因此確保劑量窗中的良好數字對準。
[0045]-在包括遠端驅動構件部分和近端驅動構件部分的可復位機構中，彈簧在劑量分配期間提供向前驅動所述驅動構件的遠端部分(前部)的力，從而遞送劑量。在劑量結束時，被壓縮的彈簧提供完成劑量遞送所需的力。
[0046]-彈簧以小的力抵抗可復位機構中遠端和近端驅動構件部分的分離。因此，在復位時，心軸(活塞桿)不能在重力下“落回”到裝置中。這是某些其它可復位裝置的缺點，因為如果它們的藥筒保持器變得部分地拆卸，心軸的復位可能在使用者不注意的情況下發生，從而導致下一劑量的劑量不足。
[0047]-彈簧在劑量完成時將劑量設定構件(例如，撥盤套筒)和離合器構件的齒偏壓成接合，從而確保在調撥隨后的劑量期間它們是聯接的。
[0048]根據優選實施例，彈簧被設計成波形彈簧。特別地，彈簧的“波形”彈簧設計具有優于其它更常規的螺旋彈簧的優點。例如，波形彈簧在壓并狀態下占據更小的空間。這減小了裝置的全長。此外，彈簧的力分布是非線性的。因此，彈簧可以在其初始壓縮期間(包括裝置復位時)施加相對低的力，而該力隨著彈簧接近其壓并狀態(例如，在高分配載荷下)而快速增加。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0049]下面，參照示意性附圖通過示例來描述本發明，附圖中:
[0050]圖1示出已知的劑量設定機構，
[0051]圖2示出根據本發明的劑量設定機構，
[0052]圖3示出與圖2的劑量設定機構類似的劑量設定機構的放大細節，
[0053]圖4示出圖2的劑量設定機構的彈簧的透視圖，和
[0054]圖5是圖2的劑量設定機構的離合器構件的內表面的細節。
【具體實施方式】
[0055]圖1示出具有喀噠聲發生器機構的注射裝置的典型的劑量設定機構I。該劑量設定機構包括:(內部)殼體構件2 ;劑量設定構件3，包括用于為使用者顯示所設定的劑量的數字套筒(劑量撥盤套筒)；驅動套筒形式的驅動構件4 ;離合器構件5 ;和喀噠聲發生器
6。離合器構件5位于劑量設定構件3與驅動構件4之間。離合器構件5能夠相對于劑量設定構件3和驅動構件4軸向移動，用于使劑量設定構件3和驅動構件4旋轉地聯接和分離。如圖1所示，第一離合器5利`用設置在劑量設定構件3的內端面和管狀的離合器構件5的對應端面上的兩組匹配的面齒5a、5b。
[0056]以類似的方式，喀噠聲發生器機構利用兩組匹配的面齒6a、6b，連同螺旋彈簧7 —起，來提供用于調撥劑量的制動和用于可觸知且聽得見的反饋的喀噠聲。換言之，分別設置在管狀的離合器構件5和嘻咕聲發生器構件6上的齒6a、6b將傾向于抵靠在接合位置,并在劑量設定期間允許一個壓制在另一個上。
[0057]在圖1所示的劑量設定機構中，喀噠聲發生器構件6借助縱向指向的花鍵鍵鎖于殼體構件2,以防止嘻咕聲發生器構件6與殼體構件2之間的相對旋轉，同時允許它們二者之間相對的軸向移動。以類似的方式，離合器構件5借助縱向指向的花鍵鍵鎖于驅動構件4，以防止離合器構件5與驅動構件4之間的相對旋轉，同時允許它們二者之間相對的軸向移動。
[0058]彈簧7用于提供必要的軸向力以使離合器部件5 (花鍵連接到驅動套筒4)上的離合器齒5a與數字套筒3上的離合器特征5b在遞送劑量結束時且在隨后調撥下一劑量期間接合。此外，彈簧在離合器部件5與喀噠聲發生器部件6之間提供軸向力，該軸向力使匹配的面齒6a、6b在調撥期間發出喀噠聲。以此方式，該一個彈簧7起到兩個功能。
[0059]圖1示出劑量按鈕(未示出)被壓下的裝置。這導致離合器構件在使離合器構件5與數字套筒3之間的離合器齒5a、5b分離并壓縮嘻咕聲發生器彈簧7的方向上軸向移動。無論喀噠聲發生器彈簧7是否被壓縮成壓并狀態，該彈簧提供的軸向力都足以防止喀噠聲發生器的面齒6a、6b在使用者在分配期間施加到按鈕的任意分配載荷下脫離。這些喀噠聲發生器面齒6a、6b因此將喀噠聲發生器6旋轉鎖定到離合器構件5，并且，由于喀噠聲發生器6花鍵連接到殼體構件2且離合器構件5花鍵連接到驅動套筒4，因此這有效地將驅動套筒4旋轉鎖定到殼體構件2。
[0060]然而，為了允許調撥，在劑量按鈕未被壓下時，喀噠聲發生器6必須相對于驅動套筒4自由旋轉。這導致圖1所示裝置中的問題。這里，使用者已經將劑量按鈕推入，從而使離合器構件5與數字套筒3之間的離合器齒5a、5b分離，然后已經使劑量按鈕旋轉。劑量按鈕花鍵連接到離合器構件5和驅動套筒4，并且在一些公差條件下使用者可能能夠使劑量按鈕旋轉，因此驅動套筒4和離合器構件5在嘻咕聲發生器齒6a、6b上沖撞,而離合器構件5與數字套筒3之間的離合器齒5a、5b沒有重新接合，這使驅動套筒4能夠相對于數字套筒3旋轉。如果使用者在劑量按鈕被保持在被部分地壓下的狀態的同時向劑量按鈕施加旋轉扭矩，則甚至在標稱公差下也可能發生類似的問題。在該情況下，離合器齒5a、5b和喀噠聲發生器齒6a、6b僅最小程度地接合，例如在這兩組齒的尖端處接合。如果使用者繼續施加進一步的旋轉扭矩，則這些齒可能彈性或塑性變形，并允許驅動套筒4相對于數字套筒3的旋轉運動。一旦已經發生齒的塑性變形，旋轉聯接強度就顯著降低，從而更容易出現隨后的故障。
[0061]當數字套筒3被調撥到最小或最大劑量(例如，80個單位止動)時最容易出現這種故障。在最大劑量處，圖1的裝置具有位于數字套筒3與外殼體(未示出)之間的最大劑量旋轉止動特征。通過按壓劑量按鈕，使用者能夠使數字套筒3與驅動套筒4分離，從而有效地繞開該止動，然后繼續使按鈕、因此是驅動套筒4旋轉，從而分配一些藥物。
[0062]或者，如果使劑量按鈕在最小劑量旋轉止動(O個單位止動)時旋轉以向下調撥，則數字套筒3的旋轉被防止，并且在該情況下驅動套筒4的旋轉將使活塞桿(未示出)卷繞回到驅動套筒4中，從而使活塞桿從藥筒塞子“后退”，而打開活塞桿與藥筒塞子之間的間隙。該間隙對于使用者來講可能不明顯，如果使用者沒有通過執行用于檢查正確操作的啟動步驟而對其進行修正，則因為活塞桿在分配任何藥物之前必須先前進以閉合該間隙，所以該間隙將會導致隨后調撥劑量的劑量不足，從而使分配的藥物的體積減小。
[0063]嘻咕聲發生器6在劑量調撥期間的軸向位移等于嘻咕聲發生器齒6a、6b的高度(大約0.7mm加上或減去公差)。在軸向移位期間，即，在劑量調撥期間，喀噠聲發生器6必須相對于驅動套筒4自由旋轉。因此，喀噠聲發生器6在分配期間旋轉鎖定到驅動套筒4僅可發生在喀噠聲發生器已經軸向移動了至少0.7mm加上公差之后。由于圖1設計中的離合器齒5a、5b在僅0.8mm加上公差之后分離，因此在所有公差條件下嘻咕聲發生器6在離合器齒5a、5b脫離之前旋轉鎖定到驅動套筒4是不可能的。甚至在標稱尺寸下，喀噠聲發生器齒6a、6b在離合器齒5a、5b脫離的時刻僅最小程度地接合(最大0.1mm)。增加“重疊”，例如通過使離合器齒5a、5b的接合變長，這使筆的總長度增加至少兩倍的增加量(殼體內的機構必須適應離合器構件的增加的運動，劑量按鈕到殼體的間隙也必須增加相同的量以允許該運動)。此外，這改變了筆的分配特性一使用者現在必須在分配開始之前更進一步地按壓劑量按鈕。
[0064]根據本發明的方案在圖2和3中示出，其中使離合器軸向接合保持在0.8_，喀噠聲發生器齒高度保持在0.7mm,但確保:防止驅動套筒4在離合器5完全脫離之前相對于喀咕聲發生器6旋轉。
[0065]在圖2中，不出了劑量設定機構,其中嘻咕聲發生器被分成兩個部分:第一嘻咕聲發生器部件6’和第二喀噠聲發生器部件6’’。第一喀噠聲發生器部件6’與圖1中的喀噠聲發生器6的相似之處在于，其花鍵聯接到殼體構件2，因此在調撥期間必定會相對于驅動套筒4和離合器部件5旋轉。然而，喀噠聲發生器齒6a、6b已經從與離合器構件5接合的端面移動到與另外的部件一第二喀噠聲發生器部件6’’接合的相反端面。因此，第一喀噠聲發生器部件6’在調撥期間具有非常有限的軸向移動(僅移動淺齒8a、8b的高度)，因此其可以在僅非常小的相對軸向移位之后旋轉鎖定到驅動套筒4，如圖3所示，并且很好地處于離合器齒5a、5b的軸向接合內。
[0066]第二喀噠聲發生器部件6’ ’部件總是旋轉聯接到驅動套筒4并軸向移動以壓縮喀噠聲發生器彈簧7，從而在調撥期間克服喀噠聲發生器的面齒6a、6b。
[0067]該設計方案需要額外的部件，然而，由于上述原因，與圖1所示的單一喀噠聲發生器的設計相比，它實現了更低的按鈕行程和更陡的喀噠聲發生器齒6a、6b(提供更強的聽得見且可觸知的喀噠聲)，并且，它還確保在調撥和分配期間，喀噠聲發生器彈簧7不必相對于任何其它部件旋轉。該第二個優點確保了調撥可觸知且聽得見的反饋得以改進，并將減小與金屬的喀噠聲發生器彈簧7接觸的面的磨損。
[0068]根據優選實施例，彈簧7是如圖4所示的波形彈簧。該波形彈簧7可以包括一系列彎曲的或盤狀的可彈性變形的墊圈(穿孔盤)，這些墊圈(穿孔盤)相反地布置，即，相鄰墊圈的曲率是相反的，使得相鄰墊圈在兩個點上彼此接觸(或者可以彼此固定)，而在其余位置彼此分開。因此，波形彈簧在處于卷繞束縛狀態時占用更少的空間。另一優點是波形彈簧7的力分布是非線性的。
[0069]優選的是，與圖1相比，避免了離合器構件5、因此是數字套筒3相對于第一喀噠聲發生器部件6’、因此是殼體構件2之間的旋轉聯接必須經過兩個額外的接口，因為這將增加殼體構件2與數字套筒3之間的公差鏈，因此導致所顯示的劑量數相對于殼體構件2的對準差。假設沒有淺齒特征8a、8b，則第一額外接口將從第二喀噠聲發生器部件6’ ’到驅動套筒4，第二額外接口將是離合器構件5與驅動套筒4之間的花鍵連接。這兩個額外接口將導致顯示在數字套筒3上的數字與殼體構件2上的劑量數窗口孔之間更大的游隙和不對準，這可能給使用者讀取所撥劑量帶來困惑。為了避免上述缺點，增加了一系列淺齒廓8a、8b，它們在離合器構件5與第一喀噠聲發生器部件6’之間直接接合，與圖1所示的喀噠聲發生器齒類似，但在高度上更小。這些淺齒8a、8b在圖3中示出，并用于在由第二喀噠聲發生器6’ ’到驅動套筒4與驅動套筒4到離合器構件5之間的旋轉接口中的游隙提供的角極限內朝著多個優選的旋轉位置之一旋轉地偏壓離合器部件5，從而使良好的劑量數對準與本發明的堅固性和最小按鈕行程相結合。
[0070]圖3更詳細地示出第二喀噠聲發生器部件6’ ’部件如何鍵鎖到驅動構件4，以防止第二喀噠聲發生器部件6’ ’與驅動構件4之間的相對旋轉，同時允許劑量設定期間它們二者之間的相對的軸向移動。驅動套筒4設置有至少一個縱向指向的花鍵10 (突出部)，該至少一個縱向指向的花鍵10位于驅動構件4的外表面上。第二嘻咕聲發生器部件6’ ’具有用于接收花鍵10的至少一個相應的凹槽9。花鍵10的長度設計成足夠長以引導第二喀噠聲發生器部件6’ ’，并且即使在調撥期間第二喀噠聲發生器部件6’ ’相對于驅動構件4在軸向方向上移動、同時壓制第一嘻咕聲發生器部件6’的嘻咕聲發生器齒,也防止第二嘻咕聲發生器部件6’’與驅動構件4之間的相對旋轉。[0071]以類似的方式，第一喀噠聲發生器部件6’設置有凹槽11，用于在離合器構件5和第一喀噠聲發生器部件6’逆著喀噠聲發生器彈簧7的力被推到圖3中的右側時接收花鍵
10。因此，花鍵10和凹槽11構成用于將驅動套筒4(經由第一喀噠聲發生器部件6’)聯接到殼體構件2的第二離合器。
[0072]如圖3所示，長度L1，為了使驅動套筒4與數字套筒3分離離合器齒5a、5b必須軸向移位的距離，大于長度L2,在驅動套筒4聯接到第一嘻咕聲發生器6’之前第一嘻咕聲發生器6’必須軸向移位的距離。因此，在驅動套筒4與數字套筒3分離之前，驅動套筒4的花鍵10通過與凹槽11接合而旋轉鎖定第一喀噠聲發生器部件6’。
[0073]關于上面參照圖1所提到的方程式，圖2和3中所示的設計將喀噠聲發生器分成兩部分，一部分花鍵聯接到殼體、喀噠聲發生器部件6’，第二部分花鍵聯接到驅動套筒、喀噠聲發生器部件6’’。如上所述，在該布置中，在喀噠聲發生器部件6’與驅動套筒之間引入第二離合器，其在調撥期間不接合，但在按鈕被壓下時接合，而且在所有公差條件下，在離合器與數字套筒之間的離合器齒已經脫離之前決定性地接合。因為該第二離合器獨立于喀噠聲發生器齒，所以其可以被設計成在按鈕已被壓下之后立即接合。該第二離合器在圖2中不能被看到，但是圖2的示意性橫截面在圖3中示出，在圖3中可以看到該第二離合器在按鈕已被壓下距離L2之后接合。
[0074]此外，圖2和3中的設計還具有位于離合器與喀噠聲發生器部件6’之間的第二組喀噠聲發生器齒8a、8b。該第二組喀噠聲發生器齒具有軸向高度“V2”，且純粹是為了確保在靜止時這些齒接合以控制離合器相對于喀噠聲發生器部件6’的相對旋轉位置，從而確保數字套筒(聯接到離合器)具有與劑量窗的良好數字對準，其中劑量窗經由殼體花鍵聯接到喀噠聲發生器部件6’。
[0075]此時再看這些方程式，像前面那樣使用X2、Y2和Ζ2，此外還有另一尺寸“V2”，該尺寸“V2”是位于離合器構件5與喀噠聲發生器部件6’之間的第二組喀噠聲發生器齒8a、8b的軸向齒高，該裝置必須滿足下面的`方程式:
[0076]X2-T>Y2+V2(I)以使裝置能夠被調撥，
[0077]L2-T2>V2(2)同樣是使裝置能夠被調撥(其中，T2是限定間隙L2的層疊的公差)
[0078]X2-T>Z2(3)以使裝置能夠進行分配，和
[0079]L2+T2〈Z2+Y2_K (4)以確保其中一個離合器總是接合一大于K的量。
[0080]如果T2是0.2mm(因更短的部件公差鏈)且V2是0.15mm(正好足夠給出離合器構件5與喀噠聲發生器部件6’之間的制動位置)，則從方程式(2)得出L2>V2+T2，即，L2>0.35mm。
[0081]Z2的優良值是1.2mm,并且如上所述，Y2=0.7mm的值給出良好的調撥扭矩。將這些值代入方程式(4)，K〈Z2+Y2-L2-T2，即，Κ〈1.2+0.7-0.35-0.2，即 K〈l.35mm。要指出，上面這些值也滿足方程式(I)和(3)。
[0082]這意味著該裝置可以被設計成總是具有K=L 35mm的離合器之間的重疊，這將足以確保:即使高扭矩施加到塑料部件，使用者也不能使驅動套筒同時與殼體和數字套筒脫離。
[0083]喀噠聲發生器彈簧7可以具有波形彈簧的設計。喀噠聲發生器彈簧7的特別有利之處在于它實現若干功能。優選地，彈簧7將第一喀噠聲發生器部件6’和第二喀噠聲發生器部件6’ ’偏壓在一起，使得它們確實接合并傳遞制動的調撥位置和聽得見/可觸知的調撥喀噠聲。此外，喀噠聲發生器彈簧7將第一喀噠聲發生器部件6’和離合器構件5 (淺偏壓齒)偏壓在一起，使得離合器構件5和第一嘻咕聲發生器部件6’傾向于旋轉以縮減各花鍵和凹槽之間的松弛部分，因此確保劑量窗中的良好數字對準。此外，喀噠聲發生器彈簧7將劑量設定構件I (例如，撥盤套筒)和離合器構件5的齒偏壓成在劑量完成時接合，從而確保它們在調撥隨后的劑量期間聯接。
[0084]在圖2和3中，驅動構件4(驅動套筒)未被詳細示出。驅動構件可以是單一部件，或者可以替代地包括兩個驅動構件部分。如果劑量設定機構是允許更換含有藥物的藥筒的可復位機構，則后者是特別優選的。在該情況下，喀噠聲發生器彈簧7可以起到額外的功能。喀噠聲發生器彈簧7優選地將遠端和近端驅動構件部分偏壓至接合位置(包括復位之后的重新接合)。此外，喀噠聲發生器彈簧7可以在劑量分配期間提供向前驅動驅動構件的遠端部分(前部)的力，由此遞送劑量。在劑量結束時，壓縮的彈簧提供完成劑量遞送所需的力。彈簧還可以用小的力抵抗遠端和近端驅動構件部分的分離。因此，在復位時，心軸(活塞桿)不能在重力下“落回”到裝置中。這是某些其它可復位裝置的缺點，因為如果它們的藥筒保持器變得部分拆卸，則心軸的復位可能在使用者不注意的情況下發生，從而導致下一劑量的劑量不足。
[0085]存在不同的實施例，確保在操作期間的任何時間，第一離合器5a、5b旋轉地聯接劑量設定構件3和驅動構件4，和/或第二離合器9、11旋轉地聯接驅動構件4和第一喀噠聲發生器部件6’，如圖2和3所示。
[0086]根據第一實施例，當按鈕(未示出)被壓下/釋放以使兩個離合器接合和脫離時，離合器構件5和第一喀噠聲發生器部件6’作為一個部件一起軸向移動，其中第一喀噠聲發生器部件6’與驅動套筒4之間的離合器在離合器構件5與劑量設定構件3之間的離合器之前接合。
`[0087]根據第二實施例，當離合器構件5開始軸向移動時，第一喀噠聲發生器部件6’也開始軸向移動，并且，當離合器構件5停止移動時，第一喀噠聲發生器部件6’停止移動。即，它們聯接，但是每個部件行進的軸向距離不一定相同。如果例如這兩個部件借助螺旋斜坡彼此接合，并且例如離合器構件5在該軸向行進期間相對于第一喀噠聲發生器部件6’旋轉，則在這兩個部件之間將發生一些相對的軸向移動，并且它們不會軸向移動正好相同的距離。這就是如果在離合器構件5中的與驅動構件4的花鍵接合的凹槽中存在當離合器構件5軸向移動時使離合器構件5相對于第一喀噠聲發生器部件6’旋轉的臺階，圖2所示的裝置中所發生的情況，因為第一聯接齒或花鍵8a是離合器構件5與第一喀噠聲發生器部件6’之間的螺旋斜坡。
[0088]圖5中示出這種特征，圖5示出借助形成在驅動構件4的外表面上的與離合器構件5的對應凹槽接合的縱向指向的花鍵鍵鎖到驅動構件4以防止離合器構件5與驅動構件4之間的相對旋轉、同時允許它們之間的相對縱向移動的離合器構件5的內表面的細節。在每個凹槽中，存在防止驅動構件4在正常復位期間的近端移動的臺階5c。換言之，所述凹槽具有更大寬度的遠端部分和更小寬度的近端部分，臺階5c位于這兩個部分之間的過渡處。這樣，取決于花鍵在凹槽內的軸向布置，花鍵的近端移動或者由臺階5c阻止或者允許在凹槽的更小寬度的部分中引導花鍵。作為替代，一個或多個花鍵可以設置在離合器構件上，一個或多個凹槽可以設置在驅動構件上。
[0089]第三實施例可以是這樣:在第一喀噠聲發生器部件6’的軸向行進與離合器構件5的軸向行進之間存在延遲，從而確保在離合器構件5與劑量設定構件3之間的離合器開始脫離之前第一喀噠聲發生器部件6’已經軸向移動以將第一喀噠聲發生器部件6’旋轉鎖定到驅動構件4。這可以這樣來實現:對第一喀噠聲發生器部件6’進行作用以使其軸向移動，然后在預定移動之后該部件帶著離合器構件5使得它們然后一起移動。或者作為替代，離合器構件5可以被分成兩個部分:作用于第一喀噠聲發生器部件6’的一部分和旋轉地聯接到第一部分的形成到劑量設定構件3的離合器的第二部分。這兩個部分借助比主離合器彈簧7弱的彈力彈開，從而當第一離合器部分軸向移動時，其作用于第一喀噠聲發生器部件6’，而離合器的第二部分保持與劑量設定構件3完全接合。僅在離合器構件5的第一部分發生預定位移之后，它才帶著離合器的第二部分以使其與劑量設定構件3脫離。
[0090]劑量設定機構可以是注射裝置的一部分，該注射裝置還包括含有藥物的藥筒。藥筒可以被保持在藥筒保持器中，該藥筒保持器可以永久性地或可釋放地附接到劑量設定機構。
[0091]術語“藥物”，如這里使用的，是指包含至少一種藥學活性化合物的藥物配制劑，
[0092]其中在一個實施例中，藥學活性化合物具有高達1500Da的分子量和/或是肽、蛋白質、多糖、疫苗、DNA、RNA、酶、抗體或其片段、激素或寡核苷酸，或上述藥學活性化合物的混合物，
[0093]其中在另一實施例中，藥學活性化合物用于治療和/或預防糖尿病或與糖尿病相關的并發癥如糖尿病視網膜病變，血栓栓塞病癥如深靜脈或肺血栓栓塞、急性冠狀動脈綜合征(ACS)、心絞痛(angina)、心肌梗死、癌癥、黃斑變性、炎癥、枯草熱、動脈粥樣硬化和/或類風濕性關節炎，
[0094]其中在另一實施例中，藥`學活性化合物包括至少一種用于治療和/或預防糖尿病或與糖尿病相關的并發癥如糖尿病視網膜病變的肽，
[0095]其中在另一實施例中，藥學活性化合物包括至少一種人胰島素或人胰島素類似物或衍生物，胰高血糖素樣肽(GLP-1)或其類似物或衍生物，或exendin-3或exendin-4，或exendin-3或exendin-4的類似物或衍生物。
[0096]胰島素類似物例如是Gly (A21)、Arg (B31)、Arg (B32)人胰島素；Lys(B3)、Glu (B29)人胰島素；Lys(B28)、Pro(B29)人胰島素；Asp (B28)人胰島素；人胰島素，其中B28位的脯氨酸由Asp、Lys、Leu、Val或Ala替代,并且其中B29位的Lys可以由Pro替代；Ala (B26)人胰島素；Des (B28-B30)人胰島素；Des(B27)人胰島素和Des(B30)人胰島素。
[0097]膜島素衍生物例如是B29-N-肉?蓮酸-des (B30)人膜島素；B29_N_掠桐酰-des(B30)人胰島素；B29-N-肉豆蘧酰人胰島素；B29_N_棕櫚酰人胰島素；Β28_Ν_肉豆蘧酰LysB28ProB29人胰島素；Β28_Ν_棕櫚酰_LysB28ProB29人胰島素；B30_N_肉豆蘧酰-ThrB29LysB30 人胰島素；B30_N_ 棕櫚酰 _ThrB29LysB30 人胰島素；B29_N_(N-棕櫚酰-T-谷氨酰)-des(B30)人胰島素；B29-N-(N-石膽酰-Y-谷氨酰)-des(B30)人胰島素；B29_N_ (ω -竣基十七燒酸)_des (B30)人膜島素和B29-N- (ω -竣基十七燒酸)人膜島素。[0098]Exendin-4 例如是指 Exendin-4 (1-39)，一種序列為 H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-1le-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 的月太。
[0099]Exendin-4衍生物例如選自下列化合物:
[0100]H-(Lys)4-des Pro36,des Pro37Exendin_4 (1-39)_NH2，
[0101]H-(Lys)5~des Pro36,des Pro37Exendin_4 (1-39)_NH2，
[0102]des Pro36Exendin-4 (1-39),
[0103]des Pro36 [Asp28] Exendin-4 (1-39)，
[0104]des Pro36[IsoAsp28]Exendin-4(1-39)，
[0105]des Pro36 [Met (0) 14，Asp28] Exendin-4 (1-39)，
[0106]des Pro36 [Met (0) 14, IsoAsp28]Exendin-4 (1-39),
[0107]des Pro36 [Trp (02) 25，Asp28] Exendin-4 (1-39)，
[0108]des Pro36[Trp (02)25, IsoAsp28]Exendin-4(1-39),
[0109]des Pro36[Met(0)14Trp(02)25，Asp28]Exendin-4(1-39)，
[0110]des Pro36 [Met (0) 14Trp (02) 25，IsoAsp28]Exendin-4 (1-39);或
[0111]des Pro36[Asp28]Exendin-4(1-39)，
[0112]des Pro36[IsoAsp28]Exendin-4(1-39)，
[0113]des Pro36 [Met (0) 14，Asp28] Exendin-4 (1-39)，
[0114]des Pro36 [Met (0) 14, IsoAsp28]Exendin-4 (1-39),
[0115]des Pro36 [Trp (02) 25，Asp28] Exendin-4 (1-39)，
[0116]des Pro36[Trp (02)25, IsoAsp28]Exendin-4(1-39),
[0117]des Pro36 [Met (0) 14Trp (02) 25，Asp28] Exendin-4 (1-39)，
[0118]des Pro36[Met(0)14Trp(02)25, IsoAsp28]Exendin-4(1-39),
[0119]其中所述基團-Lys6_NH2可以結合至Exendin-4衍生物的C-端；
[0120]或具有如下序列的Exendin-4衍生物
[0121]des Pro36Exendin-4 (1-39)-Lys6-NH2(AVE0010)，
[0122]H-(Lys)6_des Pro36[Asp28]Exendin-4 (1-39)-Lys6_NH2，
[0123]des Asp28Pro36, Pro37, Pro38Exendin-4 (1-39)-NH2，
[0124]H-(Lys)6_des Pro36, Pro38[Asp28]Exendin-4(1-39)-NH2，
[0125]H-Asn-(Glu)5des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]Exendin-4(1-39)-NH2，
[0126]des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]Exendin-4(1~39)-(Lys)6-NH2,
[0127]H- (Lys) 6_des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28] Exendin-4 (1-39) - (Lys) 6-NH2，
[0128]H-Asn-(Glu)5_des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2，
[0129]H-(Lys)6_des Pro36[Trp (02)25，Asp28]Exendin-4(1-39)-Lys6_NH2，
[0130]H-des Asp28Pro36, Pro37, Pro38[Trp (02)25]Exendin-4(1-39)-NH2，
[0131]H- (Lys)6_des Pro36, Pro37, Pro38[Trp(02)25，Asp28]Exendin-4(1-39)-NH2，
[0132]H-Asn - (Glu) 5 - d e s P r 0 3 6 , Pr 0 3 7 , P r 0 3 8 [Trp (02) 25，A s p 2 8 ]Exendin-4(1-39)-NH2，
[0133]des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp (02) 25，Asp28] Exendin-4 (1-39) - (Lys) 6-NH2，[0134]H - (Lys) 6~des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp (02) 25, Asp28]Exendin-4(1-39)-(Lys)6—NH2，
[0135]H-Asn - (Glu) 5~des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp (02) 25, Asp28]Exendin-4(1-39)-(Lys)6—NH2，
[0136]H-(Lys)6_des Pro36[Met(0)14, Asp28]Exendin-4(1-39)_Lys6_NH2，
[0137]des Met (0)14Asp28Pro36, Pro37, Pro38Exendin-4(1-39)-NH2,
[0138]H- (Lys)6-desPro36, Pro37, Pro38[Met(0)14，Asp28]Exendin-4(1-39)-NH2,
[0139]H-Asn - (Glu) 5~des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O) 14, Asp28]Exendin-4(1-39)-NH2,
[0140]des Pro36, Pro37, Pro38[Met(0)14, Asp28]Exendin-4(1-39)- (Lys)6-NH2,
[0141]H - (Lys) 6~des Pro36, Pro37, Pro38 [Met (0) 14, Asp28]Exendin-4(1-39)-(Lys)6—NH2，
[0142]H-Asn - (Glu) 5des Pro36, Pro37, Pro38 [Met (0) 14, Asp28]Exendin-4(1-39)-(Lys)6—NH2，
[0143]H-Lys6-des Pro36[Met(0)14，Trp(02)25, Asp28]Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2,
[0144]H-des Asp28Pro36, Pro37, Pro38[Met(0)14，Trp(02)25]Exendin-4(1-39)-NH2,
[0145]H-(Lys)6_des Pr`o36, Pro37, Pro38[Met(0)14，Asp28]Exendin-4(1-39)-NH2,
[0146]H-Asn- (Glu) 5_des Pro36, Pro37, Pro38 [Met (0) 14, Trp (02) 25, Asp28]Exendin-4(1-39)-NH2,
[0147]des Pro36, Pro37, Pro38 [Met (0) 14, Trp (02) 25, Asp28]Exendin-4(1-39)-(Lys)6—NH2，
[0148]H-(Lys) 6_des Pro36, Pro37, Pro38 [Met (0) 14, Trp (02) 25, Asp28]Exendin-4(Sl—39)-(Lys)6—NH2，
[0149]H-Asn- (Glu) 5_des Pro36, Pro37, Pro38 [Met (0) 14, Trp (02) 25, Asp28]Exendin-4 (1-39)-(Lys)6-NH2 ；
[0150]或前述Exendin-4衍生物中任一種的藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
[0151]激素例如是垂體激素類或下丘腦激素類或調節性活性肽及它們的拮抗劑，如Rote Liste, 2008版，第50章中所列，如促性腺激素(Gonadotropine)(促卵泡激素(Follitropin)、促黃體素(Lutropin)、絨毛膜促性腺激素(Choriongonadotropin)、促配子成熟激素(Menotropin)),生長激素(Somatropine)(促生長素(Somatropin)),去氨加壓素(Desmopressin),特利加壓素(Terlipressin),戈那瑞林(Gonadorelin),曲普瑞林(Triptorelin),亮丙瑞林(Leuprorelin),布舍瑞林(Buserelin),那法瑞林(Nafarelin),戈舍瑞林(Goserelin)。
[0152]多糖例如是葡糖胺聚糖、透明質酸、肝素、低分子量肝素或超低分子量肝素或它們的衍生物，或上述多糖的硫酸化形式，例如，多聚硫酸化形式，和/或它們藥學上可接受的鹽。多聚硫酸化低分子量肝素的藥學上可接受的鹽的實例是依諾肝素鈉(enoxaparinsodium)。
[0153]抗體是球狀血衆蛋白質(~150kDa),其亦稱為享有基本結構的免疫球蛋白。由于它們具有添加至氨基酸殘基的糖鏈，因此它們是糖蛋白。每一個抗體的基本功能單元是免疫球蛋白(Ig)單體(僅含有一個Ig單元)；分泌的抗體還可為具有兩個Ig單元的二聚體如IgA,具有四個Ig單元的四聚體像硬骨魚(teleost fish) IgM,或具有五個Ig單元的五聚體，像哺乳動物IgM。
[0154]Ig單體是“Y”-形狀的分子，其由四個多肽鏈組成；兩個相同的重鏈和兩個相同的輕鏈，它們由半胱氨酸殘基之間的二硫鍵連接。每個重鏈長約440個氨基酸；每個輕鏈長約220個氨基酸。重鏈和輕鏈各含有鏈內的二硫鍵，其穩定它們的折疊。每個鏈都包含稱為Ig域的結構域。這些域含有約70-110個氨基酸，并可根據它們的大小和功能分類為不同的類別(例如，可變或V，恒定或C)。它們具有特征性的免疫球蛋白折疊，其中兩個β片層(Psheet)創建了“三明治”形狀，其由保守的半胱氨酸和其它帶電荷的氨基酸之間的相互作用保持在一起。
[0155]有五個種類的哺乳動物Ig重鏈，表示為α、δ、ε、Y和μ。存在的重鏈的種類定義了抗體的同種型；這些鏈分 別見于IgA、IgD、IgE、IgG和IgM抗體。
[0156]獨特的重鏈在大小和組成上有所不同:α和Y含有約450個氨基酸且δ含有約500個氨基酸，而μ和ε具有約550個氨基酸。每個重鏈具有兩個區域,恒定區(CH)和可變區(VH)。在一個物種中，恒定區在同樣同種型的所有抗體中是基本上相同的，但是其在不同同種型的抗體中是不同的。重鏈Y，α和δ具有恒定區，其包含或組成為三個串聯的Ig域，和用于添加柔性的絞鏈區；重鏈μ和ε具有恒定區，其包含或組成為四個免疫球蛋白域。重鏈的可變區在由不同B細胞產生的抗體中是不同的，但其對于由單個B細胞或B細胞克隆所產生的所有抗體是同樣的。每個重鏈的可變區長約110個氨基酸并包含或組成為單個Ig域。
[0157]在哺乳動物中，有兩個種類的免疫球蛋白輕鏈，表示為λ和Κ。輕鏈具有兩個相繼的域:一個恒定域(CL)和一個可變域(VL)。輕鏈的大概長度為211到217個氨基酸。每個抗體含有兩個輕鏈，其總是相同的；在哺乳動物中每個抗體僅存在一個種類的輕鏈，K或入。
[0158]雖然所有抗體的大體結構是非常相似的，但給定的抗體的獨特性質由可變(V)區確定，如上面所詳述。更具體地，可變環，其在每個輕鏈上(VL)和重鏈上(VH)各有三個，負責對抗原的結合，即負責抗原特異性。這些環稱為互補決定區(ComplementarityDetermining Regions, CDRs)。因為來自VH和VL域的CDRs都對抗原結合位點有貢獻，所以是重鏈和輕鏈的組合，而非任一者單獨，確定了最終的抗原特異性。
[0159]“抗體片段”含有如上所定義的至少一個抗原結合片段，并基本上呈現與抗體片段所來源的完整抗體同樣的功能與特異性。用木瓜蛋白酶的限制性蛋白水解消化將Ig原型切割為三個片段。兩個相同的氨基末端片段，每個含有一個完整的L鏈和大約一半的H鏈，為抗原結合片段(Fab)。第三個片段，其大小相似但含有具有鏈間二硫鍵的兩個重鏈的羧基末端的那一半，為可結晶片段(Fe)。Fe含有碳水化合物、補體-結合、以及FcR-結合位點。限制性胃蛋白酶消化產生單一 F (ab’)2片段，其含有兩個Fab片和鉸鏈區，包括H-H鏈間二硫鍵。F(ab’)2對于抗原結合是二價的。可將F(ab’)2的二硫鍵裂解以獲得Fab’。此外，可將重鏈的可變區和輕鏈融合至一起以形成單鏈可變片段(scFv)。
[0160]藥學上可接受的鹽例如是酸加成鹽和堿式鹽。酸加成鹽是例如HCl或HBr的鹽。堿式鹽是例如具有選自堿或堿性物質(alkali or alkaline)的陽離子的鹽，所述陽離子例如Na+，或K+，或Ca2+，或銨離子N+(Rl) (R2) (R3) (R4)，其中Rl至R4彼此獨立地是指:氫，任選地取代的C1-C6-烷基，任選地取代的C2-C6-烯基，任選地取代的C6-C10-芳基，或任選地取代的C6-C10-雜芳基。在1985年美國賓夕法尼亞州伊斯頓的Mark Publishing Company出版的由 Alfonso R.Gennaro 編輯的第 17 版《Remington’s Pharmaceutical Sciences))和《制劑技術百科全書(Encyclopedia of Pharmaceutical Technology)》中描述了藥學上可接受的鹽的其它實例。
[0161]藥學上可接受的溶劑合物是例如水合物。
[0162]參考標記:
[0163]I劑量設定機構
[0164]2殼體構件
[0165]3 數字套筒(劑量設定構件)
[0166]4 驅動套筒(驅動構件)[0167]5(第一)離合器構件
[0168]5a, 5b離合器齒
[0169]6 嘻咕聲發生器
[0170]6a, 6b嘻咕聲發生器齒
[0171]6’ 第一喀噠聲發生器部件
[0172]6’’ 第二喀噠聲發生器部件
[0173]7喀噠聲發生器彈簧
[0174]8a，Sb淺齒(制動齒)
[0175]9凹槽
[0176]10 花鍵(第二離合器)
[0177]11 凹槽(第二離合器)
[0178]L1 為了使驅動套筒4與數字套筒3分離離合器齒5a、5b必須軸向移位的距離
[0179]L2 第一喀噠聲發生器6’在驅動套筒4聯接到第一喀噠聲發生器6’之前必須軸向移位的距離
[0180]Zl, Z2離合器齒5a、5b的軸向高度
[0181]Yl, Y2喀噠聲發生器齒6a、6b的軸向高度
[0182]XI，X2因彈簧7的壓縮而得到的間隙
[0183]SH 彈簧7的壓并高度
[0184]V2 制動齒8a、8b的軸向高度
【權利要求】
1.用于給藥裝置的劑量設定機構，該機構包括: 劑量設定構件(3)， 驅動構件⑷， 位于劑量設定構件(3)與驅動構件(4)之間的離合器構件(5)，該離合器構件(5)能夠相對于劑量設定構件(3)和驅動構件(4)軸向移動并旋轉地固定到驅動構件(4)，從而提供用于使劑量設定構件(3)和驅動構件(4)旋轉地聯接和分離的第一離合器(5a，5b)， 包括第一喀噠聲發生器部件(6’)和第二喀噠聲發生器部件(6’’)的喀噠聲發生器(6)，所述第一喀噠聲發生器部件(6’)和第二喀噠聲發生器部件(6’’)能夠相對于彼此軸向移動，用于在它們二者之間相對旋轉運動期間產生可觸知和/或聽得見的反饋， 其中，第一喀噠聲發生器部件(6’)能夠相對于驅動構件(4)軸向移動，從而提供用于使驅動構件(4)和第一喀噠聲發生器部件(6’)旋轉地聯接和分離的第二離合器(10，11)， 其中，第一離合器(5a，5b)和第二離合器(9，11)被設計并彼此適應，使得在操作期間的任何時間，第一離合器(5a，5b)旋轉地聯接劑量設定構件(3)和驅動構件(4)和/或第二離合器(9，11)旋轉地聯接驅動構件(4)和第一喀噠聲發生器部件(6’)。
2.根據權利要求1的劑量設定機構，其特征在于，第一嘻咕聲發生器(6’)在離合器構件(5)的軸向移動期間跟 隨離合器構件(5)的軸向移動，用于使驅動構件(4)與劑量設定構件(3)之間的第一離合器(5a, 5b)旋轉地分離,其中,在第一離合器(5a, 5b)使劑量設定構件(3)和驅動構件(4)旋轉地分離之前，第二離合器(10，11)使驅動構件(4)和第一喀噠聲發生器部件出’)旋轉地聯接。
3.根據權利要求1或2的劑量設定機構,其特征在于,離合器構件(5)在第一嘻咕聲發生器(6’)的軸向移動期間跟隨第一喀噠聲發生器(6’)的軸向移動，用于使驅動構件(4)和第一喀噠聲發生器部件(6’)旋轉地分離，其中，在第二離合器(10，11)使驅動構件(4)和第一嘻咕聲發生器部件(6’)旋轉地分離之前,第一離合器(5a, 5b)使劑量設定構件(3)和驅動構件(4)旋轉地聯接。
4.根據任一前述權利要求的劑量設定機構，其特征在于，第二離合器包括設置在驅動構件(4)上的第一離合器齒或花鍵(10)和設置在第一喀噠聲發生器部件(6’)上的對應的第二離合器齒或花鍵(11)。
5.根據任一前述權利要求的劑量設定機構，其特征在于，第一離合器包括設置在劑量設定構件(3)上的第一離合器齒(5a)或花鍵和設置在離合器構件(5)上的對應的第二離合器齒(5b)或花鍵。
6.根據權利要求5的劑量設定機構,其特征在于,第一嘻咕聲發生器部件(6’)置于第一離合器的離合器構件(5)與第二喀噠聲發生器部件(6’’)之間。
7.根據權利要求5或6的劑量設定機構,其特征在于,第一嘻咕聲發生器部件(6’)包括第一聯接齒或花鍵(8a)，離合器構件(5)包括對應的第二聯接齒或花鍵(Sb)，用于使第一喀噠聲發生器部件(6’)和離合器構件(5)旋轉地對準。
8.根據任一前述權利要求的劑量設定機構，還包括殼體構件(2),其特征在于,第一嘻噠聲發生器部件(6’)永久性地旋轉聯接到殼體構件(2)，第二喀噠聲發生器部件(6’’)永久性地旋轉聯接到驅動構件(4)。
9.根據任一前述權利要求的劑量設定機構，其特征在于，喀噠聲發生器彈簧(7)設置成作用于第二喀噠聲發生器部件(6’ ’)。
10.根據任一前述權利要求的劑量設定機構，其特征在于，劑量設定構件包括能夠相對于殼體構件(2)旋轉以設定劑量的劑量撥盤套筒或數字套筒(3)，并且，驅動構件包括驅動套筒(4),該驅動套筒(4)在劑量設定期間能夠相對于殼體構件(2)在第一軸向方向上移動、并在劑量分配期間能夠相對于殼體構件(2)在第二軸向方向上移動,該第二軸向方向與所述第一軸向方向相反。
11.根據任一前述權利要求的劑量設定機構，其特征在于，離合器構件(5)在劑量設定期間使劑量設定構件(3)和驅動構件(4)旋轉地聯接，并在劑量分配期間使劑量設定構件(3)和驅動構件(4)旋轉地分離。
12.根據任一前述權利要求的劑量設定機構，其特征在于，第一嘻咕聲發生器部件(6’)和第二喀噠聲發生器部件(6’’)在劑量設定期間允許相對于彼此旋轉，并在劑量分配期間旋轉鎖定在一起。
13.根據任一前述權利要求的劑量設定機構，其特征在于，第二嘻咕聲發生器部件(6’’)相對于驅動構件(4)自由軸向移動，但被旋轉鎖定到驅動構件(4)。
14.根據任一前述權利要求的劑量設定機構，還包括嘻咕聲發生器彈簧(7),該嘻咕聲發生器彈簧(7): 將第一喀噠聲發生器部件(6’)和第二喀噠聲發生器部件(6’’)偏壓在一起， 將第一嘻咕聲發生器部件(6’)和離合器構件(5)偏壓在一起， 將劑量設定構件(I)和離合器構件(5)偏壓成接合，` 將包括遠端和近端驅動構件部分的驅動構件(4)的兩個部分偏壓到接合位置， 在劑量分配期間提供向前驅動所述驅動構件⑷的遠端部分(前部)的力，和/或 用重力量級的力抵抗遠端和近端驅動構件部分的分離。
15.注射裝置，包括根據任一前述權利要求的劑量設定機構和優選容納在藥筒中的藥物。
【文檔編號】A61M5/24GK103561801SQ201280024229
【公開日】2014年2月5日 申請日期:2012年3月22日 優先權日:2011年3月25日
【發明者】D.A.普倫普特里 申請人:賽諾菲-安萬特德國有限公司