非激光切割加工方法制備混合型高分子支架的制作方法

非激光切割加工方法制備混合型高分子支架的制作方法
【專利摘要】本發明公開了一種應用于心血管、外周血管、食道、腸道、膽總管、尿道和腹部動脈瘤的混合型高分子支架，和該支架的加工方法以及加工設備。
【專利說明】非激光切割加工方法制備混合型高分子支架
[0001]請參見相關專利申請:臨時專利申請61494018
序列號:無
本專利申請主張臨時申請案:61494018的全部權利，該案的公開內容以援引方式并入此文。
【技術領域】
[0002]本發明涉及用高分子支架支撐人體血管或其他人體內腔。這種高分子支架的主體分子結構中含有至少兩種的高分子結構組分。本發明專利還提供了這種高分子支架的相關制作方法和所需儀器。
【背景技術】
[0003]臨床醫學研究發現，用支架支撐血管或其他人體內腔能有效地治療血管狹窄和腔內阻梗。例如，用支架治療冠脈和外周動脈阻塞已在臨床廣泛應用。支架技術在保持人體內腔流道通暢方面很有成效，正因如此，這種技術已經應用于前列腺、尿道、食道、膽道和腸道等器官。
[0004]目前，市場上主要使用和/或研究的支架有兩種類型:金屬支架和生物可吸收高分子支架。現階段，臨床大部分使用的是金屬支架，但是金屬支架存在一些缺陷，因為通常情況下金屬材料的強度和硬度高于周圍的內腔組織，所以金屬支架很容易引發解剖或生理排異現象，進而對周圍內腔組織造成刺激反應。支架的金屬支柱一旦在植入后斷裂，很可能刺穿人體內腔導致很多嚴重的并發癥。金屬支架的存在會對組織造成永久性刺激，從而使組織過度生長，最終導致內腔體 積變小。而且，金屬支架會阻礙管內腔的膨脹，從而阻礙后期內腔的重建膨脹。此外，金屬支架會損害血管幾何結構，還經常阻塞支路血管。
[0005]相反地，高分子材料制作的支架通常比金屬支架剛性小。因此上述關于金屬支架的大部分問題能得以解決。高分子支架中，有一種是生物可吸收支架，這種支架一旦被吸收后，毫無殘留，同時，使得血管恢復活性，具有血管重塑的潛能。由于這種支架被完全吸收，后期不會發生支架引起的血栓，并且也不需要進行長期的抗血小板治療。
[0006]高分子支架也很適合于復雜的解剖結構部位。目前使用的金屬支架影響血管的結構和形貌，并且很容易被壓碎、斷裂，例如在隱股骨和脛骨動脈區域。生物可吸收支架可用于作為藥物或者基因的輸送載體，也可以用于治療易損斑塊。
[0007]柔韌性是支架的一個重要特性。支架在收縮壓握狀態下要保持很好的柔韌性以便于支架輸送，例如在動脈中安放支架。許多情況下，支架在展開后仍需要保持良好的柔韌性，尤其是當支架受到大幅度彎曲擠壓，徑向壓縮或沿支架長度方向某一點的持續性重復位移，例如在股淺動脈植入支架時。這時會引起支架變形和疲勞，從而引起支架的破壞。
[0008]通常情況下，支架的主體是由一種單一的材料制成，例如不銹鋼、鎳鈦合金、鈷鉻合金或左旋聚乳酸。常用的加工方法有激光切割、編制和熱成型工藝。材料選定后，只能通過改變支架的結構設計來改變支架的機械性能。[0009]支架設計中的一個主要目標是確保支架有足夠的徑向強度，以便支架在輸送到指定治療區域展開后有足夠的支撐力來支撐內腔。然而，高徑向強度的支架其縱向剛度通常也都很大，或者說其柔韌性要比其植入區域的血管柔韌性低。當一個支架的縱向剛度高于其植入周圍的血管的剛度時，支架的末端很容易對血管造成創傷，這是因為血管中放置支架區域和非支架區域的柔度不匹配而導致應力集中所引起的。此外，如果一個支架的縱向剛度過高，在植入到某些受到大幅度彎曲擠壓、徑向壓縮或沿縱向長度方向某一點的反復位移的部位，例如在股淺動脈植入支架。這種情況會導致支架嚴重的變形和疲勞，最終導致支架失敗。
[0010]如果支架是用單一組分的原材料制備而成，那么支架的機械性能和生物學性能很大程度上取決于支架的結構設計。可以預見的是，如果在支架的結構中中加入另外一種由不同不同的材料組成的結構，那么它的機械性能和生物學性能可以得到進一步改進。
[0011]激光切割方法制備支架是將支架直接從單一組分的管狀材料中切割下來。因此，激光切割操作時不能將另外一種不同結構的高分子材料加入其中，因此只能在整體支架結構上附著另外一種材料。美國專利申請N0.2009 O, 234，433 “螺旋混合型支架”中公開了旨在提高縱向柔韌性的單螺旋和多螺旋結構。在這篇專利申請中，發明人在支架結構的外表面附著了一種高分子組分，例如高分子纖維層。支架的主體結構為血管和這個附著在支架的外表面的纖維層提供支撐力以確保支架保持管狀結構，。也就是說，附加的高分子組分并不是支架主體結構的構成部分。
[0012]我們之前的美國專利申請(美國專利申請號:2010/0330144，劉青等人)中公開了一種高分子支架快速成型方法和系統。同激光切割支架加工方法不同的是，這種加工方法可采用熱塑性高分子顆粒和粉末直接制作支架，一步成型。在此，我們進一步改進了這種制造系統，使得其能夠順序寄出兩種及兩種以上的高分子材料來制備出高分子支架，從而在這種支架的主體結構中可以含有兩種及兩種以上的高分子支架結構。

【發明內容】

``[0013]本發明提供了混合型高分子支架，所述高分子支架的主要結構中含有兩種或兩種以上的高分子組分結構。文中還提供了這種混合型支架的加工方法。
[0014]本發明進一步提供了一個四個軸為的速成型體系第四軸，所述第四軸是在XYZ三軸定位系統加入一個由電腦控制的旋轉軸。在優選實施例中，所述四軸快速成型體系還配置有兩個或兩個以上的物料輸送系統，以便能順序地擠出兩種或兩種以上高分子的熱熔纖維絲或具有一定粘度的溶液纖維絲。所述擠出的纖維絲粘附在旋轉棒的表面，或者沉積在之前已經擠出的粘附在旋轉棒上的纖維絲上。另外，在優選實施例中，所述纖維絲的直徑可以通過控制附著高分子長絲的第四軸的旋轉速率，或者改變X，Y軸的運行速率而改變，這種方法類似于熱熔拉絲工藝。這個體系尤其適合制作三維的管狀支架，例如含有很多復雜微孔結構的支架。
[0015]因此，在某些實施例中，本發明意在提供一種加工混合型高分子支架的設備:
(I)一個連接到基座的XYZ三軸系統；(2)連接到XYZ系統的兩個或兩個以上的材料輸送裝置；(3)連接到材料輸送裝置上的噴嘴；和(4) 一個連接到噴嘴下底座的第四軸系統，其包含一個旋轉棒或旋轉桿，這個系統中，旋轉棒和噴嘴可以各自或者一同沿著軸方移動。[0016]在其它實施例中，本發明意在提供一種制備高分子支架的方法，其中包含:(1)在本發明所述的設備中，將兩種或兩種以上的高分子材料分別加入各自的物料輸送系統；
(2)首先將一種高分子材料沉積在旋轉棒上；和(3)在第一種高分子材料沉積完成后再沉積另一種聞分子材料。
[0017]在進一步的實施例中，本發明旨在制作一種三維管狀支架架，所述多孔支撐架是由高分子支柱和/或纖維按一定3維圖案構成，支架的平均孔隙大小在I到10000微米。
[0018]在進一步的實施例中，本發明可用于制作一種叫管腔支架的特殊管狀支架，它是由支柱和/或纖維按預先設計的三維結構組成。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0019]圖1.雙螺旋結構的高分子支架。其中一個螺旋結構由聚合物I制成，另一個螺旋由聚合物2制成。
[0020]圖2.三螺旋結構的高分子支架。圖中不同的顏色表明了每個螺旋是由不同的高分子材料制成。
【具體實施方式】
[0021]一個高分子支架含有多種成分結構，每種成分結構來源于不同的高分子材料。
[0022]本發明中涉及的高分子支架可以由非生物可降解高分子材料、生物可降解高分子材料或者兩者的混合物組成。
[0023]本發明中的非生物可降解的高分子材料包括不可降解的合成高分子材料，例如:聚對苯二甲酸乙二醇酯、聚酰胺、聚亞安酯等和它們的混合物。
[0024]本發明中的生物可降解高分子材料包括但不局限于:聚乳酸(PLA)、-聚羥基乙酸(PGA)、聚己內酯(PCL)、聚酸酐、聚β-羥基丁酸酯、聚對二氧環己酮、聚DTH亞氨基碳酸、聚丙烯、富馬酸等或上述材料的共聚物或混合物。
[0025]在本發明的四軸快速成型體系制備的混合型支架中，第四軸是一個由加入到XYZ定位系統的電腦控制的旋轉桿、。所述四軸快速成型體系還具有兩個或兩個以上的物料輸送系統，其可以按次序以熔融絲或黏溶絲的形態沉積高分子材料。沉積的纖維絲附著在旋轉桿的表面或者粘附在之前沉積在旋轉桿的長絲之上，因此這種方法不必使用膠水或控制加熱。另外，纖維的直徑可以通過粘附有高分子纖維絲的第四軸旋轉速率來控制，或者通過改變XY軸的運行速率來控制，此方法類似于熱熔拉絲工藝。
[0026]由四軸快速成型體系制備的混合型高分子支架提供了另外一種控制血管支架機械性能的方法。例如，在一個含有2種組分的混合型高分子支架中，其中一種組分結構可以是由彈性模量很高的高分子組成，另一種組分結構可以是由低彈性的橡膠聚合物組成。所述高彈性模量的高分子結構提供支撐血管打開的徑向力，同時低彈性的組分結構提供輸送支架時的柔韌性。
[0027]由四軸快速成型體 系制備的混合型高分子支架也可以通過降解的方式來控制支架的機械性能。例如，在一個含有兩組分的混合高分子支架中，其中的一個組分機構可以是降解速率快的高分子材料，而另一個可以是降解速率慢的高分子材料。
[0028]由四軸快速成型體系制備的混合型高分子支架還可以伴隨時間改變來控制支架的機械性能變化。例如，在一個含有兩組分的混合高分子支架中，其中的一個組分結構可以是非降解高分子材料，而另一個可以是生物可降解高分子材料。在這種情況下，支架的原始徑向支撐力初始值很高，隨著生物可降解高分子組分的降解而逐漸降低，最后在植入的某一時間后機械強度完全失去失。
[0029]本發明中的混合型高分子支架可以根據要求改變尺寸結構以滿足冠脈、外周和腹部動脈、泌尿系統、食道、膽管及消化道等的使用要求。
[0030]混合型高分子支架可以同高分子織物共同使用，所述高分子織物可以通過各種方法附著在混合型高分子支架的內表面或者外表面，現有已知的方法有加熱、超聲焊接、粘合和縫合等。
[0031]混合型高分子支架的纖維或支柱直徑可以是恒定的或者是不同的。在一優選的實施例中，高分子支架的纖維絲直徑從50微米到2毫米，更優選的是從100微米到500微米。
[0032]纖維或支柱的橫截面可以是圓形、三角形、正方形、長方形、星形或者不規則圖形。
[0033]在些實施例中，混合型高分子支架含有一種或多種生物分子，例如，涂覆在混合型高分子支架表面的，在混合型支架制造過程中與聚合物一起擠出的或者是制造前預先混入聚合物中的。生物分子可以是蛋白質、肽、多糖、天然化合物或天然高分子、治療劑或它們的混合物。天然化合物或天然高分子例如膠原蛋白、層粘連蛋白或纖維連接蛋白。治療劑包括但不限于:抗生素、激素類、生長因子、抗腫瘤藥物、殺菌劑、抗病毒劑、止痛藥、抗組織胺藥、抗炎藥、抗感染藥、傷口愈合劑、抗增生藥、傷口縫合藥、細胞誘導劑、細胞激素類以及諸如此類的藥劑。作用于細胞有利于人體健康的試劑都叫做治療劑。
[0034]在某些實施例中， 混合型高分子支架包含有抗生素。抗生素是一種化學治療性試劑，它能抑制或消除微生物生長，例如細菌、真菌或原生動物。常用的抗生素有青霉素和鏈霉素。其他已知的抗生素有丁胺卡那霉素、慶大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星、妥布霉素、巴龍霉素、格爾德霉素、除莠霉素、氯碳頭孢、厄他培南、多尼培南、亞胺培南/西司他丁、美羅培南、頭孢羥氨芐、頭孢唑啉、頭孢噻吩或頭孢噻吩、頭孢氨芐、頭孢克洛、頭孢孟多、頭孢西丁、頭孢丙烯、頭孢呋辛、頭孢克肟、頭孢地尼、頭孢妥侖、頭孢哌酮、頭孢噻肟、頭孢泊肟、頭孢他啶、頭孢布烯、頭孢唑肟、頭孢曲松、頭孢地尼、頭孢吡肟、替考拉寧、萬古霉素、阿奇霉素、克拉霉素、地紅霉素、紅霉素、羅紅霉素、醋竹桃霉素、泰利霉素、大觀霉素、氨曲南、阿莫西林、氨芐西林、阿洛西林、羧芐青霉素、鄰氯青霉素、雙氯青霉素、氟氯西林、美洛西林、萘夫西林、哌拉西林、替卡西林、桿菌肽、多粘菌素、多粘菌素B、環丙沙星、依諾沙星、加替沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、曲伐沙星、磺胺米隆、百浪多息、磺胺醋酰、磺胺甲二唑、磺胺、柳氮磺胺吡啶、磺胺異惡唑、甲氧芐啶、復方新諾明、地美環素、多西環素、米諾環素、土霉素、四環素、胂凡納明、氯霉素、克林霉素、林可霉素、乙胺丁醇、磷霉素、夫西地酸、痢特靈、異煙肼、利奈唑、甲硝唑、莫匹羅星、呋喃妥因、平板霉素、吡嗪酰胺、奎奴普丁 /達福普汀、利福平或利福霉素和替硝唑。
[0035]在某些實施例中，混合型高分子支架含有激素類。激素是一種化學信使分子，它能將信息通過血液從一個細胞(或一組群細胞)傳遞到另一個(或另一組群)。激素類的例子有褪黑激素、5-羥色胺、甲狀腺素、三碘甲腺原氨酸、腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴胺、抗繆勒激素、脂聯素、促腎上腺皮質激素、血管緊張素原和血管緊張素、抗利尿激素、心房利鈉肽、降鈣素、縮膽囊素、促腎上腺皮質激素釋放激素、促紅細胞生成素、卵泡刺激素、胃泌素、生長素釋放肽、胰高血糖素、促性腺激素釋放激素、生長激素釋放激素、人絨毛膜促性腺激素、人胎盤催乳激素、生長激素、抑制素、胰島素、胰島素樣生長因子、瘦素、促黃體生成激素、黑素細胞刺激素、催產素、甲狀旁腺激素、催乳激素、胰泌素、促生長素抑制素、血小板生成素、促甲狀腺激素、促甲狀腺激素釋放激素、皮質醇、醛固酮、睪丸酮、脫氫表雄酮、雄烯二酮、雙氫睪酮、雌二醇、雌酮、雌三醇、孕酮、骨化三醇、骨化二醇、前列腺素、白三烯、前列環素、血栓素、催乳素釋放激素、促脂解素、腦鈉肽、神經肽Y、組胺、內皮素、胰多肽、腎素和腦啡肽。
[0036]在某些實施例中，混合型高分子支架含有生長因子。生長因子是指能刺激細胞增殖和細胞分化的天然蛋白質。例如:轉化生長因子β (TGF-β)、粒細胞集落刺激因子(G-CSF)、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)、神經生長因子(NGF)、神經營養因子、血小板衍生生長因子(PDGF)、促紅細胞生成素(ΕΡ0)、血小板生成素(ΤΡ0)、肌肉生長抑制素(⑶F-8)、生長分化因子9 (⑶F9)、酸性成纖維細胞生長因子(aFGF或FGF-1)、堿性成纖維細胞生長因子(bFGF或FGF-2)、表皮生長因子(EGF)和肝細胞生長因子(HGF)。
[0037]在某些實施例中，混合型高分子支架含有抗癌抗菌素。抗癌抗菌素或抗腫瘤藥是一種能抑制或阻止腫瘤生長的藥物，例如放線菌素(例如、放線菌素-D)、蒽環類抗生素(例如阿霉素、柔紅霉素、表柔比星)、博來霉素、普卡霉素、紫杉醇和絲裂霉素。
[0038]在某些實施例中，混合型高分子支架含有抗真菌劑。抗真菌劑是一種治療真菌感染的藥物，例如有納他霉素、龜裂殺菌素、菲律賓菌素、制霉菌素、兩性霉素B、咪康唑、酮康唑、克霉唑、益康唑、聯苯芐唑、布康唑、芬替康唑、異康唑、奧昔康唑、舍他康唑、硫康唑、噻康唑、氟康唑、伊曲康唑、艾沙康唑、雷夫康唑、泊沙康唑、伏立康唑、特康唑、特比萘芬、阿莫羅芬、萘替芬、布替萘芬、阿尼芬凈、卡泊芬凈、米卡芬凈、苯甲酸、環吡酮、氟胞嘧啶、灰黃霉素、龍膽紫、鹵普羅近、托萘酯、十一烯酸、茶樹精油、香茅油、檸檬草、橙油、玫瑰油、廣藿香、檸檬香桃木、楝樹種子油、椰子油、鋅和硒。
[0039]在某些實施例中，混合型高分子支架含有抗病毒劑。抗病毒劑是一系列用于治療病毒感染的藥物，例如有阿巴卡韋、無環鳥苷、無環鳥苷、阿德福韋酯、金剛烷胺、安普那韋、阿比朵爾、阿扎那韋、依法韋恩茨/恩曲他濱/替諾福韋富馬酸片、溴夫定、西多福韋、雙汰芝、瑞拉韋、地拉韋定、去羥肌苷、二十二烷醇、依度尿苷、依非韋倫、恩曲他濱、恩夫韋肽、恩替卡韋、進入抑制劑(融合抑制劑)、泛昔洛韋、福米韋生、福沙那韋、勝甲酸、勝乙醇納、更昔洛韋、加德西(宮頸癌疫苗)、伊巴他濱、異丙酯肌苷片、碘苷、咪喹莫特、茚地那韋、肌苷、整合酶抑制劑、III型干擾素、II型干擾素、I型干擾素、拉米夫定、洛匹那韋、洛韋胺、MK-0518(雷特格韋)、馬拉維若、嗎啉胍、奈非那韋、奈韋拉平、多吉美、核苷類似物、奧司他韋、噴昔洛韋、帕拉米韋、普來可那立、鬼白毒素、蛋白酶抑制劑(藥理學)、逆轉錄酶抑制劑、利巴韋林、金剛乙胺、利托那韋、沙奎那韋、司他夫定、逆轉錄酶抑制劑、替諾福韋、替諾福韋酯、替拉那韋、氟尿苷、齊多夫定/拉米夫定/阿巴卡韋的復方制劑、醋胺金剛烷、替諾福韋、伐昔洛韋、纈更昔洛韋、Vicriviroc(抗艾滋病藥)、阿糖腺苷、塔利韋林(慢性丙肝治療新藥)、扎西他濱、扎那米韋和齊多夫定。
[0040]在某些實施例中，混合型高分子支架含有止痛藥物。止痛藥物或鎮痛劑(俗稱止痛藥)是用于緩解疼痛的多種不同種類藥物。例如乙酰氨基酚/對乙酰氨基酚、非留體類抗炎藥(NSAIDs)、C0X-2抑制劑 (例如:羅非昔布和塞來昔布)、嗎啡、可待因、羥考酮、氫可酮、二乙酰嗎啡、杜冷丁、曲馬多、丁丙諾啡、三環類抗抑郁藥(例如:阿米替林)、卡馬西平、加巴噴丁和普瑞巴林。
[0041]在某些實施例中，混合型高分子支架含有抗組織胺藥。抗組織胺藥是組胺的拮抗藥，用于減少或消除組胺帶來的影響，組胺是一種由過敏反應引發的內生的化學介質。抗組織胺藥如:H1抗組胺藥、醋異丙嗪、阿利馬嗪、阿司咪唑、阿扎他定、氮卓斯汀、苯海拉明、溴苯那敏、氯環嗪、氯吡拉敏、撲爾敏、苯丙醇胺、桂利嗪、氯馬斯汀、苯甲嗪、賽庚啶、右溴苯那敏、右氯苯那敏、苯海拉明、多西拉敏、依巴斯汀、依美斯汀、依匹斯汀、非索非那定、組胺拮抗劑(如西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁 ； ABT-239、噻普酰胺、丙酸倍氯松、英普咪定、噻普酰胺、色甘酸鈉、奈多羅米、羥嗪、甲哌噻庚酮、左卡巴斯汀、美海屈林、吡拉明、噻吡二胺、甲批咯嗪、奧洛他定、苯批胺、苯托沙敏、Resporal (抗癌藥物)、阿伐斯汀和偽、鹽酸苯海拉明片劑、他拉斯汀、特非那定和曲普利啶。
[0042]在某些實施例中，混合型高分子支架含有抗炎劑。抗炎劑是指減緩炎癥的物質。例如糖皮質激素、布洛芬和萘普生、錦雞菌素、雙氯芬酸、水楊酸、辣椒素和ω-3脂肪酸。
[0043]在某些實施例中，混合型高分子支架含有抗感染劑。抗感染劑是一種能預防或阻抗感染的制劑。它可以分為幾類，抗腸蟲劑是抗感染劑的一種，其中包括阿苯達唑、甲苯咪唑、左旋咪唑、氯硝柳胺、吡喹酮和噻嘧啶；另一種是抗絲蟲劑，例如乙胺嗪、雙氫除蟲菌素、蘇拉明鈉、抗血吸蟲和吸蟲藥物、羥胺硝喹、吡喹酮和三氯苯咪唑；還有一種是抗菌類，此類可以進一步分類，β_內酰胺藥物有阿莫西林、氨芐青霉素、青霉素、芐星青霉素、頭孢唑啉、頭孢克肟、頭孢他啶、頭孢三嗪、氯唑西林、拉維酸、亞胺培南/西司他丁鈉、青霉素V鉀、和普魯卡因青霉素。其他抗菌類藥物有阿奇霉素、氯霉素、環丙沙星、克林霉素、復方新諾明、多西環素、紅霉素、慶大霉素、甲硝噠唑、呋喃妥因、大觀霉素、磺胺嘧唆、甲氧芐氨嘧啶和萬古霉素。抗麻風藥有如氯法齊明、氨苯砜、利福平。抗結核藥有如對-氨基水楊酸、丁胺卡那霉素、卷曲霉素、環絲氨酸、乙胺丁醇、乙硫異煙胺、異煙肼、卡那霉素、氧氟沙星、吡嗪酰胺、利福平和鏈霉素。抗真菌的藥物有如兩性霉素B、克霉唑、氟康唑、氟胞嘧啶、灰黃霉素、制霉菌素和碘化鉀。抗病毒劑也是抗感染劑。抗皰疹藥物有如阿昔洛韋。抗逆轉錄病毒藥物有如核苷/核苷酸逆轉錄酶抑制劑。其他的例子有阿巴卡韋、去羥肌苷、恩曲他濱、拉米夫定、司他夫定、替諾福韋、泰諾福韋、富馬酸、齊多夫定、非核苷逆轉錄酶抑制劑、依法韋侖、奈韋拉平、蛋白酶抑制劑、茚地那韋、洛匹那韋+利托那韋、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋和利巴韋林。抗原蟲藥物就是抗變形蟲和抗賈第鞭毛蟲病的藥物，如二氯尼特、甲硝唑；抗利什曼病藥物有如兩性霉素B、葡甲胺銻酸鹽、噴他脒；抗瘧藥有如阿莫地喹、蒿甲醚、蒿甲醚+本芴醇、青蒿琥酯、氯喹、強力霉素、甲氟喹、伯氨喹、奎寧、磺胺多辛+乙胺嘧唆、氯喹和氯胍。抗肺部細胞攝入和抗弓形體的藥物有如噴他脒、乙胺嘧啶、磺胺甲惡唑+甲氧芐啶。抗錐體蟲的藥物有依氟鳥氨酸、硫胂密胺、噴他脒、蘇拉明鈉、苯并咪唑和硝呋莫司。抗偏頭痛藥:乙酰水楊酸、對乙酰氨基酚和普萘洛爾。
[0044]在某些實施例中，混合型高分子支架含有傷口愈合劑。傷口愈合劑能用于促進人體表皮或真皮組織再生長的自然過程。傷口愈合劑有如血纖維蛋白、纖連蛋白、膠原蛋白、5_羥色胺、緩激肽、前列腺素、前列環素、血栓素、組胺、神經肽、激肽、膠原酶、纖溶酶原激活物、鋅離子依賴性金屬蛋白酶、乳酸、葡萄糖胺聚糖、蛋白多糖、糖蛋白、糖胺聚糖(GAGs)、彈性蛋白、生長因子(PDGF、TGF-β )、 一氧化氮和基質金屬蛋白酶、傷口密封劑的例子有:血小板凝膠和血纖維蛋白。
[0045]在某些實施例中，混合型高分子支架含有抗增生劑。抗增生劑用于阻止組織生長，例如預防冠脈血管術后再狹窄(復發性狹窄)、疤痕組織形成等。抗增生劑的一個例子是紫杉醇，將紫杉醇涂于冠脈支架可以限制術后再狹窄或內膜(疤痕組織)生長。
[0046]在某些實施例中，混合型高分子支架含有細胞誘導劑。細胞誘導劑或趨化因子是環境中存在的能夠被身體細胞、細菌和其他單細胞或多細胞所感知的生物化學物質或分子，的移動，從而影響身體細胞、細菌和其他單細胞或多細胞生物的行動例如氨基酸、甲酰肽[例如，氮-甲酸基甲二磺酰-亮氨酰-苯丙氨酸(參考文獻中的fMLF或fMLP)]、補體3a (C3a)和補體5a (C5a)、趨化因子(例如，IL-8)、白細胞三烯[例如，白細胞三烯B4(LTB4)]。
[0047]在某些實施例中，混合型高分子支架含有細胞因子。細胞因子是一組蛋白質或者多肽，它們是由動物細胞合成的、能同其他細胞聯系的信號化合物。細胞活素類被分為很多類。例如四α -螺旋束類類是由下面三亞科組成的:白細胞介素_2亞科[例如:促紅細胞生成素(ΕΡ0),血小板生成素(THPO)]、干擾素(IFN)亞科和白細胞介素-10亞科。其他例子有白細胞介素-1類(例如:白細胞介素-1和白細胞介素18)、白細胞介素-17類、趨化因子、免疫白球素(Ig)總類、造血增長因子(I類)類、干擾素(2類)類、腫瘤壞死因子(TNF) (3類)類、七個恒跨膜螺旋科和轉化生長因子β大類。
[0048]在某些實施例中，混合型高分子支架的表面或者局部表面可以進一步用物理化學方式、化學方式、涂層方式或者它們的任意組合方式來處理以提高細胞黏附力。
[0049]在某些實施例中，混合型高分子支架的表面可以用生理化學方式中的表面改性技術來處理。這種已知工藝通過用等離子或輝光放電等方式來提高混合型高分子支架的表面性能使其有更好的細胞黏附力。
[0050]此外，混合型高分子支架的表面也可以用化學方式來處理，尤其是酸或者堿。在某些特定實施例中，混合型高分子支架用濃硫酸、硝酸、鹽酸、磷酸、鉻酸或它們的混合物來處理。在某些特定實施例中，混合型高分子支架用氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇、氫氧化銫、氫氧化鍶、氫氧化鈣、氫氧化鋰、氫氧化銣或它們的混合物來處理。
[0051]混合型高分子支架的表面還可以用涂層方式來處理。這種方法是將一種不同于支柱和/或纖維的材料的物質涂于支架表面。所述物質對支柱和纖維表面具有強共價鍵力或物理吸附性。，另一種涂層方式中，涂層可以通過氫鍵、離子鍵、范德華力或它們的組合同支架表面相結合。為了提高生物分子涂層的穩定性，涂層可以通過不同的交聯技術交聯到支架表面。交聯技術有化學交聯、輻射、熱處理，或上述方法混合使用等等。此外，交聯在室溫以上的高溫真空條件下也會發生。用于交聯的輻射可以是電子束輻射、伽馬射線輻射、紫外線輻射或上述方法混合使用。
[0052] 所述涂層物質可以是高分子和治療劑的混合物。
[0053]所述涂層物質可以是蛋白質、多肽、甘油氨基聚糖、天然物質、無機物、治療劑或它們的混合物。
[0054]所述混合型高分子支架表面的涂層還可以是生物分子或天然混合物或高分子。例如但不僅限于:膠原蛋白(I，II，III，IV，V, VI型等)纖維連接蛋白、層粘連蛋白或其他細胞外基質分子。細胞外基質分子的例子有硫酸乙酰肝素、硫酸軟骨素、硫酸角質素、透明質酸、彈性蛋白、半纖維素、果膠和伸展蛋白。所述生物分子可以通過共價鍵合或者物理吸附到管狀支撐架表面。
[0055]所述混合型高分子支架表面還可以涂覆合成高分子，例如聚乙烯醇縮醇、聚乙二醇、聚乙烯醇聚吡咯烷酮、聚(L-丙交酯)和聚賴氨酸等。
[0056]所述混合型高分子支架表面還可以涂覆有機材料，例如明膠、脫乙酰殼多糖、聚丙烯酸、聚乙二醇、聚乙烯醇縮醇、聚乙烯吡咯烷酮或它們的混合物。
[0057]此外，混合型高分子支架表面還可以涂覆無機材料，例如磷酸鈣、二氧化鈦、氧化鋁或它們的混合物。
[0058]在一具體實施例中，所述混合型高分子支架表面可以涂上由兩種或兩種以上有機材料組合成的復合材料，例如明膠和脫乙酰殼多糖、聚丙烯酸和聚乙二醇、聚乙烯醇和聚乙稀批略燒麗等。
[0059]所述混合型高分子支架表面會涂上由無機材料和有機材料組合成的復合材料，例如磷酸鈣/膠原蛋白、磷酸鈣/明膠、磷酸鈣/聚乙二醇等。
加工混合型高分子支架的儀器和方法
[0060]制備混合型高分子支架的儀器在XYZ的定位系統中安裝了第四軸——由電腦控制的旋轉桿。這個四軸加工系統還在XYZ定位系統中安裝了多個物料輸送系統。在一優選的實施例中，每個獨立的物料輸送系統都是一個高分子熔融擠出系統，可以直接沉積高分子材料的熱熔絲；或者是一個溶液輸送系統，其向計算機控制的旋轉桿輸送高分子粘溶液。所述計算機控制的旋轉桿由伺服馬達驅動，它可以精確的根據需要的速度旋轉、停止、向前或者向后旋轉。所述旋轉桿可以裝備加熱器或者在溫控環境下操作，以便控制輸送物料的柔軟度和黏性，從而發揮材料的最優性能。例如，高分子溶液在輸送時可以跟其他材料有很好的粘附力并且保持一定形狀。熱熔絲能粘附到與它相遇的前期擠出絲上，因此可以省去膠水的使用。對于每一個給定的高分子材料，我們需要建立一套理想的組合參數來保證相鄰高分子擠出物支架有足夠的粘附力，這套組合參數包括材料流出速、擠材料的流出速率和材料熔融腔內溫度。
[0061]混合型高分子支架可以使用上述系統制備，根據支架的結構設計，依次將不同的高分子材料擠在旋轉桿上。
[0062]較長的混合型高分子支架可以使用機械設備截成小段，例如刀或者激光束。單個較長的混合型高分子支架可以切成一個或者多個成品支架。
[0063]本發明中可以使用熔融高分子來加工混合型高分子支架。可以直接采用高分子粒料/顆粒/微球而不需要前期加工處理成高分子纖維或管狀材料。為了實現直接使用高分子粒料/顆粒/微球進行熔融，在本發明的設備中有兩個或者兩個以上的擠出機安裝在注臂上。所述擠出機配有輸送裝置，例如壓縮空氣、活塞、擠出機螺桿或者它們的組合體來推動熔融高分子從擠出機下方的噴嘴擠出。該設備還包含一個噴嘴下方的旋轉桿。擠出的高分子細絲通過設定的路線沉積在旋轉的旋轉桿。隨著擠出機沿著Y軸方向的移動，所述旋轉桿的轉動保證了高分子材料沉積在旋轉桿上形成管狀結構，達到要求的模型。多種高分子組分都可以沉積在旋轉第四軸上來制備含有多種組分結構的支架。將凝固的高分子材料從旋轉桿上取下后，混合型高分子支架便做好了。為了便于更好的控制孔隙度、氣泡尺寸和結構，注臂、旋轉桿或者兩者一起沿著縱軸移動。除了縱軸移動之外，旋轉桿的轉速、注臂和/或旋轉桿的縱軸移動速度都可以輔助控制混合型高分子支架的支柱厚度。
[0064]在某些實施例中，本發明的混合型高分子支架可以用四軸快速加工體系來加工。所述體系含有多個分配器，用于分配安裝在XYZ注臂上的不同高分子溶液。所述分配器配有輸送裝置，例如壓縮空氣、活塞或者它們的組合來推動高分子溶液通過噴嘴，或者連接在分配器上的注射器針頭。所述設備還包含一個噴嘴下方的旋轉桿。所述高分子溶液按次序擠出，例如當第一種高分子溶液擠出定型后便開始擠出第二個高分子溶液。每種擠出的高分子溶液流可根據預先設定的移動路線或模型沉積在轉動中的旋轉桿上。所述旋轉桿配有溫控機制，以便沉積在旋轉桿上的高分子溶液能很快凝固或者凍結，因此，沉積的高分子溶液可以在沉積位置上固定并且保持一定的大小和形狀。凍結機制可以通過一個溫控冷凍倉來實現，或者在旋轉桿內部裝備冷卻盤管。同上述高分子融熔沉積相似，當分配器沿Y軸移動時，旋轉桿的轉動保證了高分子溶液沉積在旋轉桿的表面，從而在高分子溶液凝固成特定模型時，形成三維管狀支架結構。多層高分子溶液凍結層可以沉積在旋轉的第四軸上形成混合型高分子支架結構。當沉積過程結束后，將凝固的高分子支架結構從旋轉桿上取下，放入冷凍干燥室。所述高分子溶液的溶劑在升華過程中被去除，只留下固體的高分子結構。當完成溶劑去除工序后，凝固的高分子材料從旋轉桿上取下，我們便能得到多孔管狀混合型高分子支架。為了更好地控制支柱厚度，注臂、旋轉桿或者兩者一起沿著縱軸方向移動。除了縱向移動以外，旋轉桿的轉動速率、注臂和/或旋轉桿的縱軸移動速率也可以輔助控制三維支撐架的支柱厚度。
[0065]任何種類的熱塑性高分子顆粒、微粒或者微球都適用于本發明，任何種類的熱塑性高分子顆粒、微粒或者微球都適用于本發明、注塑成型、溶劑制備溶液法制備。兩種或兩種以上不同熱塑性高分子混合物的復合材料和無機顆粒/熱塑性高分子復合材料也適用于本發明。
[0066]每個物料輸送系統中的材料可以是單組分熱塑性高分子材料或預先配好的兩種或兩種以上高分子材料的混合物。它可以是兩種或者兩種以上熱塑性高分子材料的顆粒/結塊/微粒預先混合得到的物理混合物。此外，每種單獨的材料也可以是無機顆粒同熱塑性高分子微粒/顆粒/結塊的混合物。此外，所述材料還可以是無機顆粒分散到高分子溶液中的懸濁液。所述材料還可以是高分子和小分子的混合溶液。在一優選實施例中使用微型單螺桿擠出機，這樣可以使無機顆粒在高分子基體中均勻分布。
[0067]所述材料還可以是高分子材料同低分子量物質(例如:治療劑)的混合物。
[0068]在某些實施例中，在高分子融熔擠出機械裝置或溶液分配器上安裝開關或調節器，來控制高分子熔融物或溶液的擠出速率。所述開關可以是壓力調節器或者調節壓縮空氣的壓力閥，壓縮氣體可以用來擠出融熔的聞分子材料。當開關在開啟狀態時，聞分子熔融物或者溶液依靠擠出機熔融腔內部的壓力從噴嘴頭端擠出。開關也可以是電控的，方便開啟或關閉控制螺桿轉動的馬達，所述螺桿可以安裝在一微型單螺桿擠出機里或用螺桿驅動活塞里。
[0069]擠出/滴涂的高分子細絲的直徑可以通過擠出/滴涂噴嘴的內徑和擠出/滴涂速率來控制。
混合型高分子支架的應用
[0070]本發明中的混合型高分子支架可用作血管內支架。當在病變和狹窄的血管區域中放置并撐開后，支架能保證血管壁內血流的通暢流動。
[0071]本發明中的混合型高分子支架可用作食道支架，在狹窄的食道區域放置并撐開后能保證食物順利流進胃部。這種應用對晚期食道癌患者會很有益處。
[0072]同樣地，本發明中的混合型高分子支架可針對腸道、膽道和尿路等設計研發相關支架。
[0073]本發明中的混合型高分子支架還可以進一步應用于到腹部動脈腫瘤的治療中。
[0074]本發明中的混合型高分子支架還可以同其他織物共同使用。所述織物可以黏著在支架的內表面或者支架的外表面或者混合型高分子支架內外兩個表面。
[0075]粘附在混合型高分子支架上的織物可以是紡織布或者無紡布或者兩者共同使用。
[0076]織物可以是提前生產好的，或直接加工到支架的外表面。直接加工方法包含以下方式，但不僅限于此，例如:電紡織加工方法。所述方法中，混合型高分子支架的旋轉桿還可用作纖維收集器。`
【權利要求】
1.一種混合型高分子支架，其支架結構中含有兩種或兩種以上高分子組分結構。
2.如權利要求1所述的混合型高分子支架，其特征在于:高分子材料為生物可降解材料或生物可吸收材料。
3.如權利要求1所述的混合型高分子支架，其特征在于:至少包含一種非生物可降解的高分子材料。
4.一種加工如權利要求1所述的混合型高分子支架的設備，其包含有: (i)一個連接到基座的XYZ三軸系統； (ii)連接到XYZ系統的多個分配器； (iii)連接到分配器的噴嘴；和 (iv)—個連接到噴嘴下底座的第四軸系統，其包含一個旋轉桿，所述結構保證旋轉桿或噴嘴各自或者一同沿著縱軸轉動。
5.如權利要求4所述的設備，其特征在于:所述分配器為高分子擠出機。
6.如權利要求4所述的設備，其特征在于:所述分配器為注射器。
7.如權利要求4所述的設備，其特征在于:所述分配器為泵。
8.如權利要求4所述 的設備，其特征在于:所述分配器為高分子擠出機、注射器和泵的組合。
9.如權利要求4所述的設備，其進一步包含溫度控制器。
10.一種制備如權利要求1所述的混合型高分子支架的方法，其包括: (i)將每種材料加入到如權利要求4所述的設備的分配器中；和 (ii)所述材料按照設定的模型經過噴嘴分配到旋轉桿上。
11.如權利要求10所述的方法，進一步包括干燥高分子材料以及將干燥后的高分子材料從旋轉桿上取下的步驟。
12.如權利要求1所述的混合型高分子支架，其特征在于:所述支架中至少一種高分子材料包括至少一種治療劑。
13.如權利要求1所述的混合型高分子支架，其特征在于:支柱和/或纖維包含有無機/高分子復合材料。
14.如權利要求1所述的混合型高分子支架的支柱表面具有涂層。
15.如權利要求14所述的混合型高分子支架的支柱上的涂層由生物可降解高分子材料和至少一種治療劑組成。
16.如權利要求14所述的混合型高分子支架的支柱上的涂層由非生物可降解高分子材料和至少一種治療劑組成。
17.如權利要求1所述的混合型高分子支架具有粘著在所述支架外表面或內表面或內外表面的織物。
18.如權利要求17所述的粘著在混合型高分子支架上的織物，所述織物為紡織布或者無紡布。
19.如權利要求17所述的粘著在混合型高分子支架上的織物，所述織物是提前生產好的或直接加工到支架的外表面；直接加工方法包括但不限于:電紡織加工方法。
20.如權利要求1所述的混合型高分子支架的纖維或支柱具有恒定的直徑或者不同的直徑；在一優選實施例中，所述混合型高分子支架的高分子纖維的直徑為50微米到2毫米，更優選的是， 100微米到500微米。
【文檔編號】A61F2/90GK103607977SQ201280023236
【公開日】2014年2月26日 申請日期:2012年6月6日 優先權日:2011年6月7日
【發明者】劉青, 李中華 申請人:劉青, 李中華