在早期青光眼中恢復正常視覺功能的基于pacap（垂體腺苷酸環化酶活化多肽）的眼用制劑的制作方法

在早期青光眼中恢復正常視覺功能的基于pacap（垂體腺苷酸環化酶活化多肽）的眼用制劑的制作方法
【專利摘要】本發明涉及基于PACAP（垂體腺苷酸環化酶活化多肽）的滴眼液形式的眼用制劑，其在視網膜營養不良/視網膜病變和視神經病變（尤其涉及青光眼）中恢復正常視覺功能。該制劑可以對完整眼表局部施用，且用于治療多種形式的視網膜營養不良/視網膜病變和視神經病變，如青光眼。
【專利說明】在早期青光眼中恢復正常視覺功能的基于PACAP(垂體腺苷酸環化酶活化多肽)的眼用制劑
【技術領域】
[0001]本發明涉及滴眼液形式的眼用制劑，其包含在中樞神經系統的許多區域(包括視網膜)中表達的多肽，即PACAP (垂體腺苷酸環化酶活化多肽)。
[0002]該制劑用于在視網膜營養不良/視網膜病變和視神經病變，如青光眼(先天性青光眼、嬰兒青光眼、青少年青光眼、成人青光眼、慢性原發性開角型青光眼、慢性原發性閉角型青光眼和繼發性青光眼，包括色素性青光眼、醫源性青光眼和急性青光眼)中恢復正常視覺功能。具體而言，本發明設計用于在青光眼病的早期階段，在導致視網膜神經節細胞丟失的系列事件仍然可逆時恢復正常視覺功能。
現有技術
[0003]鑒于其生物學作用，PACAP (隸屬于VIP (血管活性腸肽)/胰高血糖素/促胰液素家族的肽)被認為是最有趣的肽之一。因此，在脊椎動物范圍內保守的結構和因此保守的功能特性暗示PACAP涉及多種重要功能；實際上，實驗發現已證明它涉及多種器官的發育，內分泌系統、心血管系統、呼吸系統、生殖系統和神經系統的功能，及免疫反應和晝夜節律。它在CNS的不同區域(包括視網膜)中合成，具有多效性作用，作為神經遞質、神經調質或神經營養因子發揮作用。PACAP以兩種形式表達:較長的38個氨基酸的肽(PACAP38)和較短的27個氨基酸的肽(PACAP27)，較長的形式是主要在神經系統中表達的形式。兩種基本類型的受體能夠結合PACAP27和38 二者:1類受體(PAC1，具有高親和力)和2類受體(對PACAP和VIP具有等同的親和力；可以區分兩種類型的2類受體=VPACl和2)。與PACl結合后，PACAP誘導腺苷酸環化酶和磷脂酶C的活化，導致環AMP (cAMP)水平的提高。PACAP還可以視為g蛋白偶聯受體(GPCR)的配體，g蛋白偶聯受體是能夠在缺乏它們的特異性配體(分別為NGF和BDNF)的情況下活化酪 氨酸激酶A和B (分別為TrkA和TrkB)，導致多個胞內革巴標的磷酸化的受體家族(Lee和Chao, 2002 ；Rajagopal等，2004)。
[0004]能夠合成和釋放PACAP的視網膜細胞的分布似乎限于神經節細胞、無長突細胞和水平細胞的亞組(Seki等2000 ；Hannibal和Fahrenkrug2004);除神經節細胞外，特異性PACl受體的分布包括一些類型的無長突細胞和MUller細胞(Seki等1997;2000;D’ Agata和 Cavallarol998;Kubrusly 等 2005)。
[0005]因此，已提出PACAP應視為能夠結合存在于視網膜中的兩種類型的受體(PAC1和PAC2)的物質，這兩種類型的受體對表達它們的視網膜細胞(尤其是神經節細胞)以及無長突細胞和MUller細胞發揮神經保護作用；在這種具體情況下，“神經保護作用”指具有藥理學活性的分子對抗許多視網膜病變的細胞死亡特征的能力。例如，已證明PACAP (PACAP38和27)能夠作為神經保護劑發揮作用，在諸如缺血性視網膜病變的多種血管障礙中預防對視網膜細胞的損傷，并預防視神經損傷后神經節細胞的死亡；PACAP還預防興奮性神經毒素(如谷氨酸和紅藻氨酸)處理導致的視網膜細胞死亡，及紫外線照射引起的細胞死亡(Silveira 等,2002 ；Seki 等 2006 ；Atlasz 等 2007 ；Atlasz 等,2010)。[0006]這些研究證明，PACAP已用于神經保護領域，更具體而言，用于在多種動物視網膜病變模型中預防視網膜細胞的死亡。此外，從未描述過PACAP對受影響的視網膜的直接作用來恢復其正常功能性，尤其是在細胞死亡之前的早期神經變性階段期間。
[0007]已知在患有青光眼的患者中及在實驗性青光眼模型中，神經節細胞的變性/死亡及隨后其視網膜密度的降低代表青光眼的晚期(Quigley等1989 !Buckingham等2008 ；Boland和Quigley2011)。但是,在青光眼的早期，神經節細胞尚未損傷至接近死亡，但開始異常發揮功能，導致視力降低；可以通過在神經節細胞的水平記錄結構化視覺刺激(其來源在內核層中)產生的視網膜電圖(圖像ERG、P-ERG)來檢測這些功能改變(Maffei和Fiorentini, 1982 ；Maffei和Fiorentini, 1985)。已證明P-ERG對在實驗動物模型和患有高壓眼或青光眼的患者中檢測內核層的早期損傷都有用(Domenici等，1991 ；Ventura和Porciatti2006 ；Parisi 等,2006 ；Falsini 等,2008)。
[0008]關于施用PACAP的方法，最近的數據表明，PACAP38和27能夠跨過血腦屏障，鋪平了它們在全身性治療中可能的藥理學應用的道路(Nonaka等，2002 ；Dogrukol-Ak等，2009)。但是，應避免PACAP的全身性使用(通過靜脈內、肌內或腹膜內注射)，因為它可以引起副作用，如對晝夜節律的調節的作用(Kawaguchi等，2010);實際上，PACl受體敲除的小鼠顯示晝夜節律的變化(Hannibal等2008)。此外，與PACAP的玻璃體內注射(其直接將分子釋放入視網膜)不同，PACAP全身性治療不能在動物模型中完全預防視網膜細胞的變性(Babai等2006 ;Kiss等2006)。因此，目前存在對鑒定新的PACAP制劑的需要，該制劑可以通過非侵入性技術來將PACAP運送至視網膜，因此避免了諸如眼內注射、視網膜下注射或眼球后注射(由于例如引起眼球穿孔、感染或出血的相關風險而不適合用于慢性長期治療的高侵入性方法)的施用技術。
[0009]US2008/0300182描述了用于在多種視網膜病變模型中預防視網膜細胞死亡的含有PACAP (PACAP27和38)的眼用制劑。已通過藥物誘導視網膜細胞死亡的實驗模型中的玻璃體內注射在體內證明了 PACAP的神經保護活性；但是，滴眼液形式的局部施用和體內青光眼模型的施用都未曾報道過。視網膜細胞死亡的預防歸因于表達PACl受體的MUller視網膜細胞釋放炎癥細胞因子白細胞介素-6 (IL-6)。但是，如文獻中所報道，PACl受體主要集中在內核層，即神經節細胞中。此外，與涉及炎癥過程的其他細胞因子一樣，視網膜中IL-6的提高產生可以用閃光視網膜電圖(閃光ERG ；0zawa等，2008)測量的視網膜對光的反應的改變；因此，IL-6的提高可以誘導而不是治療進一步的視覺損傷。
[0010]此外，青光眼中的細胞死亡代表對神經節細胞和視神經的損傷的晚期；那時，視覺功能已嚴重受損，難以恢復。
[0011]US62242563提出用于在哺乳動物中預防細胞死亡的PACAP類似物和多種類型的障礙(諸如帕金森病和阿爾茨海默病的神經變性疾病、心血管疾病、糖尿病、視網膜病變和腎病)的治療。據稱，細胞死亡的預防負責在該障礙中的治療活性，其中僅一般性地提到視網膜病變。因此適用上文針對US2008/0300182報道的評論。
[0012]JP10-505863公開了 PACAP在多種類型的腦疾病中預防神經元死亡的用途。此處的目的同樣是預防神經元死亡，所以適用關于2008/0300182所作的評論。
[0013]EP1752158公開了 PACAP或 其類似物在促進角膜細胞的發生來提高角膜活性及治療患有“干眼病”和角膜上皮的創傷性損傷的患者中的用途。[0014]W0200823717公開了通過作用于PACl受體來促進眼淚分泌的含有PACAP的眼用制劑，因此不涉及視網膜病變。
[0015]EP1546198公開了 PACAP在提高基底前腦的干細胞的增殖和分化能力，使得該細胞可以用于治療神經變性障礙中的用途。
[0016]EP1507551公開了 PACAP在加強存在于成人腦中的神經元祖細胞的增殖/分化能力，用于治療神經系統的多種改變中的用途。
[0017]US20020182729公開了基于PACAP調節正在發育的神經元中的環狀細胞及在倍增階段治療神經系統的多種障礙的用途的方法。
[0018]雖然已在一些影響CNS的其他區域的視網膜病變和/或神經變性障礙中顯示了PACAP在減少和/或預防細胞死亡中的作用，但PACAP或其類似物恢復青光眼患者的正常視力的治療性用途尚未描述，也不能從現有技術推斷。
[0019]青光眼是影響眼睛的一系列進行性障礙之一，如果得不到適宜的治療，其將導致由神經節細胞的丟失和視神經纖維的進行性萎縮引起的失明。青光眼，尤其是其最頻發的稱為原發性開角型青光眼(P0AG ;青光眼病例的70-80%)的形式在大多數患者中表征為提高的眼內壓(Ι0Ρ)，房水引流通道逐漸變窄；如果不迅速診斷和治療此慢性障礙，它可以在晚期導致神經節細胞死亡及對視神經的損傷，且這些改變幾乎不可逆。在進行性階段，除視網膜外，青光眼可以影響視覺中心，如外側膝狀體，最終涉及視皮質，在此階段治療是無用的。近年來，藥物治療以降低IOP為目的，雖然相當大數目的患者對目前的藥物治療具有抗性并患有進行性、不可逆的視覺功能喪失。
[0020]上文報道的青光眼的藥物治療必然需要避免副作用(全身施用)及眼球穿孔、感染或出血(玻璃體內和視網膜下施用)的風險的局部眼施用的方法。
[0021]視網膜是中樞神經系統的部分分開的部分；存在多種類型的屏障，包括血-視網膜屏障，其防止諸如大分子的化合物非特異性擴散至視網膜。局部應用的藥物活性化合物的眼內滲透受定位在角膜和結膜、鞏膜、脈絡膜和脈絡膜血管中的屏障及通過存在于那些組織中的酶實現的全身吸收和代謝降解調節。一旦滴注(instill)，藥物活性化合物必須跨過復雜的屏障系統(包括血-視網膜屏障)來滲透下層組織，直至視網膜。
[0022]此外，通過從其發出視神經纖維的神經節細胞，視網膜通過視神經與視覺中心(如外側膝狀體的背側部分(dLGN))連接。
[0023]因此，有必要鑒定可以局部應用的分子(如PACAP)，以避免與侵入性方法的使用相關的風險，以有效濃度到達視網膜，該有效濃度不僅在神經節細胞和視神經死亡之前，在神經節細胞和視神經中抑制由青光眼誘發的障礙的進展，還尤其在視覺改變變得不可逆之前，將視覺改變恢復至正常。
[0024]發明概述
[0025]現已發現，在青光眼中通過局部眼施用施用時，PACAP (或其類似物)恢復視網膜細胞，尤其是神經節細胞的正常功能性。因此，PACAP在發生神經節細胞死亡之前，消除(counteract)早期青光眼的視覺損傷特征。
[0026]本發明基于以下論證:在青光眼的自發性鼠模型中用PACAP處理恢復內核層(神經節細胞)的正常功能性，導致通過P-ERG評價的視力的恢復；此發現發生在表征為通過分析其視網膜密度評價的神經節細胞死亡的階段之前的疾病階段。[0027]因此，本發明涉及設計用于在青光眼中恢復正常視力的含有PACAP的眼用制劑。
[0028]本發明的眼用制劑優選采用含有PACAP (垂體腺苷酸環化酶活化多肽，PACAP27或PACAP38)的滴眼液的形式。
[0029]本發明還涉及PACAP (27和38)在制備為了在早期恢復正常視力的目的而用于治療視網膜、視神經和外側膝狀體的神經變性障礙的滴眼液形式的醫療產品中的用途。
[0030]附圖簡述
[0031]圖1-局部應用PACAP38后視網膜中cAMP水平的測定。
[0032]圖2-自發性青光眼的實驗模型(DBA/2J小鼠)中多種年齡的眼壓(IOP)水平的測量。
[0033]圖3-青光眼中的神經節細胞的密度，在與提高的眼壓相關的不同年齡測量；研究在自發性青光眼的實驗模型(DBA/2J小鼠)中進行。
[0034]圖4-不同年齡的鼠青光眼模型(DBA/2J小鼠)中的圖像視網膜電圖(P-ERG)。
[0035]圖5-PACAP38的局部應用在神經節細胞密度降低之前的青光眼階段顯著減少衍生自內核層中的神經節細胞的視網膜反應的改變；研究在自發性青光眼的實驗模型(DBA/2J小鼠)中進行。
[0036]圖6-用PACAP局部處理后在自發性青光眼的實驗模型(DBA/2J小鼠)中記錄閃光ERG來證明光感受器和外核層的功能改變的完全缺乏。
[0037]發明詳述
[0038]本發明的組合物優選采用以0.2至50 μ g/ μ I之間(優選1_10 μ g/μ I )的濃度包含PACAP的溶液劑、混懸劑、凝膠劑或軟膏劑的形式。治療日劑量約在4至10000 μ g (優選20-2000 μ g)之間，且可以以每天兩次或多次施用達到局部滴注入結膜的10-100 μ I眼用溶液。
[0039]PACAP (27和38)可以單獨或與其他活性組分(如β -阻斷劑、前列腺素和碳酸酐酶抑制劑)組合施用。
[0040]制劑將包含可藥用、與活性成分相容且眼睛耐受的適宜載體。
[0041]該載體的實例包括優選包含0.9%氯化鈉的鹽溶液和/或含有諸如羧甲基纖維素、聚羧乙烯、羥丙基纖維素、多糖、糖胺聚糖及其混合物和衍生物(如鹽)的黏度控制劑的溶液。
[0042]黏度控制劑的使用可以改善生物利用率，保證PACAP比在鹽溶液(其更快地從結膜洗去)中施用時更慢和更平緩的通過。
[0043]黏度控制劑優選ΕΡ0892636中公開的羅望子種子多糖(TSP)，其是從羅望子植物(Tamarindus indica)的種子中提取的多糖。
[0044]TSP含量可以不同，優選0.05至2% (重量/體積-w/ν)之間，且更優選0.25至0.5% (w/v)之間。
[0045]TSP在溶液中是透明的。溶液是黏的和無菌的，且用來保護角膜和結膜。TSP還在眼表形成持久的膜，其潤滑和濕潤角膜和結膜。
[0046]根據另一優選方面，黏性溶液以0.01至2% (w/v)之間，優選0.2至0.4% (w/v)之間的百分比包含羧甲基纖維素鈉。羧甲基纖維素鈉是無毒和惰性的，且在溶液中具有穩定的pH。此外，約1%的濃度具有類似于眼淚的折射率。[0047]另一優選方面是，黏性溶液包含透明質酸，更優選與TSP組合的透明質酸。
[0048]透明質酸含量可以在0.05%至0.8% (w/v)之間，更優選0.2至0.4% (w/v)之間。
[0049]根據優選實施方案，制劑在含0.9%NaCl的鹽溶液中按2mg/mL的濃度包含PACAP。
[0050]根據另一優選實施方案，制劑在含0.2%羧甲基纖維素鈉的鹽溶液中按2mg/mL的濃度包含PACAP。
[0051]根據另一優選實施方案，制劑在含0.25%TSP的鹽溶液中按lmg/mL的濃度包含PACAP。
[0052]可以局部直接對整個眼表，即通過非侵入性技術施用滴眼液制劑，避免使用諸如眼內注射、視網膜下注射和眼球后注射的侵入性技術。具體而言，制劑可以施用入結膜囊。制劑還可以配制為眼罩或在隱形眼鏡中。
[0053]如實驗部分所證明，在按照本發明局部施用時，PACAP運送至視網膜，在視網膜細胞中誘導第二 cAMP信使的視網膜濃度的提高，如對現有技術的介紹中所報道，其是PACAP受體的活化的胞內靶標之一。這些結果表明，PACAP不僅能夠在局部處理后穿過多種組織屏障并散布至視網膜，還保持結構，該結構使得它能夠結合并活化其表達在多種視網膜細胞(包括神經節細胞)中的特異性受體。
[0054]本發明的制劑可以用于預防和/或治療視網膜、視神經和外側膝狀體的神經變性障礙，尤其是多種形式的青光眼(先天性青光眼、嬰兒青光眼、青少年青光眼、成人青光眼、慢性原發性開角型青光眼、慢性原發性閉角型青光眼和繼發性青光眼，包括色素性青光眼、醫源性青光眼和急性青光眼)。
[0055]下文給出的實施例進一步說明本發明。
[0056]實施例1-用基于PACAP的制劑局部處理眼6小時后視網膜中cAMP水平的測定
[0057]使用包含PACAP38的基于鹽溶液(0.9%NaCl)的制劑。
[0058]在小鼠(C57BL-6J，Harlan,意大利)上進行測試；局部應用PACAP38，滴注入一只眼的結膜囊，而另一只眼僅用鹽溶液(“安慰劑”)處理作為對照。
[0059]視網膜中cAMP水平的測定
[0060]局部應用6小時后，在已通過腹膜內氨基甲酸乙酯注射(20%)誘導深度麻醉時處死動物。然后去除眼睛，測量用PACAP處理的眼睛和僅用鹽水處理的另一只眼睛(對照眼)的視網膜勻楽中的 cAMP 水平。用 Cyclic AMP EIA KIT (Cayman Chemicon Company)通過cAMP測定來進行測量。圖1的圖表中所示的結果用含PACAP (50 μ M ;0.226 μ g/μ I)的鹽溶液(0.9%NaCl)和乙酸(5%)獲得，并表示為與對照眼相比的相對值(％)。用斯氏t檢驗進行統計學分析，將PACAP處理的眼與對照眼相比較:在所有情況下，處理的眼中的cAMP水平顯著高于對照眼的cAMP水平(*，p〈0.05)。
[0061]這些結果表明，PACAP能夠在局部應用于結膜囊后跨過多種屏障，并到達視網膜；PACAP似乎還能夠活化其引起cAMP提高的細胞受體。
[0062]實施例2-在鼠青光眼模型中在多種年齡反復局部應用PACAP誘導的作用
[0063]已知稱為PACl的PACAP受體在神經節細胞中表達(Seki等1997; 2000; D’Agata和Cavallarol998 ;Hannibal 和 Fahrenkrug2004 ;Kubrusly 等 2005)。在自發性青光眼的最常見的實驗模型(稱為DBA/2J的雙突變小鼠)中驗證了 PACAP的活性(John等，1998 ； Chang等，1999)。DBA/2J小鼠存在兩個分開的基因的純合突變；第一個是編碼黑素體蛋白質的酪氨酸相關蛋白質(Tyrpl-/-)，第二個是膜糖蛋白(Gpnmb-/-);類似于色素性青光眼的形式，色素顆粒累積在小梁網中，隨后小梁變性，虹膜萎縮，房水流出進行性受損(導致IOP提高)。
[0064]此小鼠的特征在于IOP的進行性提高，依賴于內核層/神經節細胞的對結構化視覺刺激(其可以是白條與黑條交替形成的格子，或具有不同對比度和大小的棋子)的視網膜反應進行性喪失；在人類中和在動物模型中，此視網膜反應稱為圖像視網膜電圖(P-ERG;Domenici 等,1991 ;Ventura 和 Porciatti, 2006 ；Falsini 等,2008)。神經節細胞的功能紊亂在后期跟隨神經節細胞的變性，伴隨其密度的降低，及視神經的進行性萎縮(Ventura等，2006 Buckingham等，2008)。如圖2中所示，在此鼠青光眼模型(DBA/2J)中，IOP在出生后5個月和6個月之間開始提高:在61/2個月，DBA/2J小鼠中的IOP已經顯示顯著高于在正常小鼠(C57bl/6J)中及在5月齡的DBA/2J小鼠中(即在該障礙開始之前)測量的IOP(t檢驗；*p〈0.05)。在11月齡，IOP進一步上升；因此可以推斷與發生在人患者中的進展相似的障礙進展。
[0065]我們評價了 IOP的提高是否對應于細胞死亡和隨后的神經節細胞(其密度降低)丟失。圖3中的圖表顯示通過共焦顯微鏡分析用能夠檢測突觸核蛋白(Surgucheva等，2008)的熒光抗體標記的神經節細胞的分布測量的神經節細胞的密度；圖表顯示從周邊視網膜開始神經節細胞的密度的輕微降低，僅在11月高齡時開始出現。這些結果證明，在青光眼的鼠模型(DBA/2J小鼠)中，神經節細胞的死亡在11月高齡開始顯現，即IOP開始提聞后的約5個月！Buckingham等(2008)提出，在DBA/2J小鼠中，細胞死亡的最大水平發生在16個月后。之前在患有青光眼的患者上進行的研究與在鼠模型中報道的那些一致，表明視覺損傷在神經節細胞的密度降低和視神經纖維萎縮之前的早期開始顯現(Quigley, 1989 ；Harwerth, Quigley, 2006)。
[0066]可容易地通過記錄圖像視網膜電圖(P-ERG)來在患者和動物模型中測量由視網膜神經節細胞(尤其是它們的突觸)異常執行功能引起的早期視覺損傷，視網膜電圖是甚至能夠在初始階段檢測內核層尤其是神經節細胞的功能改變的非侵入性方法(Ventura等2006 ；Falsini等，2008; 2009)。圖4顯示通過連接至放大器并與計算機連接用于在線分析的角膜電極記錄的由結構化視覺刺激(用作刺激物的視力格是水平格，其亮度譜的特征在于0.05,0.1和0.2周/度的空間頻率和按2Hz的時間頻率反轉的90%對比度)產生的P-ERG。如圖4中所示，與提高的IOP (圖2)相對應，P-ERG在7月齡DBA/2J小鼠中已經改變(通過空間頻率為0.05和0.2周/度的視覺刺激產生的P-ERG振幅的顯著降低；斯氏t檢驗*p〈0.05)。在8月齡，即在IOP已在穩定的基礎上提高(圖2)但神經節細胞的密度未降低(圖3)時，在一只眼中提供兩周的反復局部應用含PACAP的鹽溶液的處理(每48小時一次處理)，在另一只眼(對照眼)中提供載體(鹽溶液)處理。使用三種不同的PACAP濃度(每組N=3 只 DBA/2J 小鼠):500nM (0.0022 μ g/μ I )、I μ M (0.0045 μ g/μ I )、50 μ M (0.226 μ g/μ I);僅最高濃度(50μΜ，0.226μ8/μ I)證明有效。圖5中的柱狀圖顯示在8至8.5個月之間按50 μ M (0.226 μ g/μ I)的濃度用PACAP局部處理2周(每48小時一次應用)在DBA/2J小鼠中防止了 P-ERG的改變，阻斷了障礙的進展(將處理眼的數據與對照眼的數據相比較；斯氏t檢驗，*p〈0.05)，并將內核層的神經節細胞的視覺反應恢復至正常。
[0067]另一種類型的視網膜電圖(閃光ERG，其測量光感受器和外核層對光的反應)在青光眼中似乎完全未受損，進一步支持這是一類至少在早期影響內核層(即神經節細胞)的障礙的理論。圖6顯示外核層(光感受器和感受器后細胞)對光的反應的振幅(閃光ERG)，其表明在未處理的DBA/2J小鼠中，外核層對光的反應存在，且完全正常。圖6中顯示的第二個結果尤其重要:用含PACAP (50μΜ)的鹽溶液局部處理(兩周，每48小時一次處理)的DBA/2J小鼠的眼睛存在正常的閃光ERG。此第二結果表明，PACAP未能修飾包含在光感受器的外側區段中的光色素，因此未能改變光感受器對光的反應(閃光ERG)，如這類處理在視網膜水平誘導IL-6提高時將預期(Ozawa等2008)，如US2008/0300182中所提出。
[0068]所報道的數據導致這樣的結論，在早期，在實驗性青光眼模型中，按有效濃度用PACAP反復局部處理防止神經節細胞的功能改變，并恢復視網膜視力。能夠對神經節細胞功能發揮保護作用的PACAP的最小有效濃度為0.226 μ g/ μ I。
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【權利要求】
1.含有載體和PACAP(垂體腺苷酸環化酶活化多肽)的局部眼用制劑，其用于治療青光眼相關的視覺缺陷。
2.權利要求1的制劑，其中PACAP是PACAP27或PACAP38。
3.權利要求1或2的制劑，其中所述視覺缺陷與神經節細胞死亡開始之前的早期青光眼相關。
4.權利要求1至3中任一項或多項的制劑，其是溶液劑、混懸劑、凝膠劑或軟膏劑的形式，且以0.2至50 μ g/μ I的范圍內的濃度包含PACAP。
5.權利要求1至4中任一項或多項的制劑，其中所述載體是可選地包含增黏劑的鹽溶液，所述增黏劑選自羧甲基纖維素、聚羧乙烯、羥丙基纖維素、多糖、糖胺聚糖，及其混合物和衍生物。
6.權利要求5的制劑，其中所述增黏劑是羅望子種子多糖(TSP)。
7.權利要求6的制劑，其中TSP以0.05至2% (重量/體積-w/v)的濃度存在。
8.權利要求5的制劑，其中所述增黏劑是百分比在0.01至2% (w/v)范圍內的羧甲基纖維素鈉。
9.權利要求5的制劑，其中所述增黏劑是濃度為0.05%至0.8% (w/v)的透明質酸，所述透明質酸可選地與TSP混合。
10.PACAP在制備滴眼液形式的藥物中的用途，所述藥物用于治療視網膜、視神經和外側膝狀體的神經變性疾病，以在 疾病的早期恢復正常視力。
【文檔編號】A61K9/00GK103501763SQ201280016729
【公開日】2014年1月8日 申請日期:2012年4月5日 優先權日:2011年4月8日
【發明者】L·多梅尼西, M·桑索, L·吉瓦尼尼 申請人:赫姆法拉匈牙利有限責任公司