C-4"位取代的大環內酯衍生物的制作方法
【專利摘要】對紅霉素耐性菌(例如，耐性肺炎球菌,鏈球菌和支原體)有效的式(I)所示的大環內酯化合物。
【專利說明】C-4"位取代的大環內酯衍生物
【技術領域】
[0001]本發明涉及具有紅霉素樣結構的新型抗生素。更具體地，本發明涉及在紅霉支糖的4"-位具有被含有氮原子的取代基取代的甲基的大環內酯化合物、及其合成中間體。
【背景技術】
[0002]紅霉素A是一種抗菌素，其已被廣泛用作由革蘭氏陽性菌、支原體等引起的感染疾病的治療劑。然而，由于胃酸所致的分解，紅霉素具有的藥代動力學不恒定的缺點。因此，具有增大的對酸穩定性的紅霉素衍生物受到研究。結果，開發了具有穩定藥代動力學的大環內酯，比如克林霉素、阿奇霉素(專利文獻I和2)和羅紅霉素。這些大環內脂試劑已經被應用于流動患者的呼吸道感染疾病的治療領域，它們需要具有強力的抗菌活性，尤其是針對經常在臨床上分離的肺炎球菌、鏈球菌、和流感嗜血桿菌。進而，因為大環內脂耐性肺炎球菌已經被高頻率地從社區獲得性肺炎患者分離出，所以認為重要的是它們對耐性肺炎球菌有效。
[0003]作為近年來各種研究的結果，作為對紅霉素耐性肺炎球菌和紅霉素耐性鏈球菌均有效的大環內酯，Agouridas等人在1995年發現了 HMR3647 (泰利霉素，專利文獻3)，接著Or等人在1998年發現了 ABT-773(賽紅霉素，專利文獻4)。之后，報道了藥效被進一步增強了的2-氟酮內酯(專利文獻5)。
[0004]然而，在紅霉支糖的4"_位具有被含有氮原子的取代基取代的甲基的大多數大環內酯化合物均是氮雜大環內酯型化合物，其結構特征在于，在內酯環中具有氮原子(專利文獻6)，并且具有氮雜大環內酯之外的結構的化合物尚未被報道。
[0005][現有技術文獻]
[專利文獻]
專利文獻 1:U.S.Patent N0.4，474，768
專利文獻 2:U.S.Patent N0.4，517，359
專利文獻3:EP680967
專利文獻4:W098/09978
專利文獻5:W002/32919
專利文獻6:W098/56801。
【發明內容】
[0006]發明要解決的問題
本發明的目的是提供具有新型結構的化合物，其對紅霉素耐性菌(例如，耐性肺炎球菌、鏈球菌和支原體)以及對常規紅霉素敏感菌有效。
[0007]解決問題的方法
本發明的發明人對新型大環內酯化合物進行了各種研究，結果發現下述化合物具有優異的抗菌活性，從而完成了本發明。[0008] 因此，本發明提供:
(I)以下式(I)所示的化合物或其鹽、或其水合物或溶劑化物，
式⑴:
[式I]
【權利要求】
1.式(I)所示的化合物或其鹽、或其水合物或溶劑化物， [式I]
2.權利要求1所述的化合物或其鹽、或其水合物或溶劑化物，其中，R1為氫原子、CV6烷基或Cu烷基磺酰基，R2為4-至8-員的飽和雜環基團(該飽和雜環基團可以被選自C7_12芳烷基和CV6烷基中的I或2個取代基取代)、(V6烷酰基(該CV6烷酰基可以被氨基或Cp6烷基氨基取代)、或可以被選自取代基組I中的I至3個取代基取代的CV6烷基，或者 R1和R2可以與它們所鍵合的氮原子結合起來而形成4-至8-員的飽和含氮雜環基團(該飽和含氣雜環基團可以被選自羥基、氣基、Cu烷基氣基、和Cu烷基(該Cu烷基可以被氨基或Cu烷基氨基取代)中的I至3個取代基取代)，并且 R38和R39可以相同或不同、表示氫原子、C^6烷基(該Cu烷基可以被C3_6環烷基取代)、C7_12芳烷基(該C7_12芳烷基可以被選自鹵素原子、C^6烷基和Cu烷氧基中的I至3個取代基取代)或雜芳烷基。
3.權利要求1或2所述的化合物或其鹽、或其水合物或溶劑化物，其中，R2為被選自取代基組I中的I至3個取代基取代的Cu烷基。
4.權利要求1或2所述的化合物或其鹽、或其水合物或溶劑化物，其中，R2為被選自取代基組4中的I至3個取代基取代的C^6烷基，并且 所述取代基組4是由下述構成的組:羥基和式-NR17R18所示的基團。
5.權利要求4所述的化合物或其鹽、或其水合物或溶劑化物，其中，R17和R18可以相同或不同、表示氫原子或Cu烷基(該Cu烷基可以被c3_6環烷基取代)。
6.權利要求1至5中任一項所述的化合物或其鹽、或其水合物或溶劑化物，其中，R5和R6與它們所鍵合的碳原子結合起來而表示式(III)所示的環狀結構。
7.權利要求6所述的化合物或其鹽、或其水合物或溶劑化物，其中，R27為式NR29所示的基團。`
8.權利要求7所述的化合物或其鹽、或其水合物或溶劑化物，其中，R29為氫原子、式-NR3qR31、式-NR32CO2R'式-NR32SO2R3'式-NR32CONR38R39 或式-NR32SO2NR4qR41 所示的基團、或被選自取代基組3中的I至3個取代基取代的Cp6烷基。
9.權利要求7所述的化合物或其鹽、或其水合物或溶劑化物，其中，R29為被選自取代基組5中的I至3個取代基取代的C^6烷基，并且 所述取代基組5是由下述構成的組:羥基、C1^6烷基磺酰基、4-至8-員的飽和雜環基團(該飽和雜環基團可被Cu烷基磺酰基取代)、和式-OSO2NR46R'式-NR49SO2NRkiR51、式-CONR59R'式-SO2NR65R'式-NR67SO2R68 或式-NR69R70 所示的基團。
10.權利要求7所述的化合物或其鹽、或其水合物或溶劑化物，其中，R29為被選自取代基組6中的I至3個取代基取代的Cu烷基，并且 該取代基組6是由下述構成的組:(^_6烷基磺酰基、和式-OSO2NR46R4'式-SO2NR65R66或式-NR67SO2R68所示的基團。
11.權利要求7所述的化合物或其鹽、或其水合物或溶劑化物，其中，R29為被C^6烷基磺酰基取代的Cu烷基。
12.權利要求1至11中任一項所述的化合物或其鹽、或其水合物或溶劑化物，其中，R1為Ch6烷基。
13.權利要求1至12中任一項所述的化合物或其鹽、或其水合物或溶劑化物，其中，R4為羥基或Cu烷氧基。
14.權利要求1至12中任一項所述的化合物或其鹽、或其水合物或溶劑化物，其中，R4為甲氧基。
15.權利要求1至14中任一項所述的化合物或其鹽、或其水合物或溶劑化物，其中，R3為氫原子。
16.權利要求1至15中任一項所述的化合物或其鹽、或其水合物或溶劑化物，其中，Z為式C(=0)所示的基團、或式C(=N-OR24)所示的基團。
17.權利要求1至15中任一項所述的化合物或其鹽、或其水合物或溶劑化物，其中，Z為式C(=0)所示的基團。
18.含有下述物質作為活性成分的藥物，該物質選自由權利要求1至17中任一項所述的化合物、其鹽、其水合物、和其溶劑化物構成的組中。
19.權利要求18所述的藥物，其用于感染疾病的預防和/或治療。
20.式(VIII)所示的化合物或其鹽、或其水合物或溶劑化物， 式(VIII): [式8]
21.權利要求20所述的化合物或其鹽、或其水合物或溶劑化物，其中，R1為氫原子、CV6烷基或C^6烷基磺酰基，并且 R2為4-至8-員的飽和雜環基團(該飽和雜環基團可以被選自C7_12芳烷基和CV6烷基中的I或2個取代基取代)、(V6烷酰基(該CV6烷酰基可以被氨基或Cp6烷基氨基取代)、或可以被選自取代基組I中的I至3個取代基取代的CV6烷基，或者 R1和R2可以與它們所鍵合的氮原子結合起來而形成4-至8-員的飽和含氮雜環基團(該飽和含氣雜環基團可以被選自羥基、氣基、Cu烷基氣基、和Cu烷基(該Cu烷基可以被氨基或Cu烷基氨基取代)中的I至3個取代基取代)。
22.權利要求20或21所述的化合物或其鹽、或其水合物或溶劑化物，其中，R77為三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、芐基氧基擬基、或叔丁基氧基擬基。
【文檔編號】A61K31/7048GK103492404SQ201280009809
【公開日】2014年1月1日 申請日期:2012年2月20日 優先權日:2011年2月21日
【發明者】杉本智洋, 笹本直樹, 黑坂淳, 林真知, 山本加奈子, 樫村政人, 宇敷康信, 荻田晴久, 三浦知明, 兼本憲一, 久村興, 吉田諭, 田村圭司, 設樂永紀 申請人:大正制藥株式會社, 明治制果藥業株式會社