用于反芻動物的獸醫用抗催乳素組合物的制作方法
【專利摘要】本發明涉及一種施用于反芻動物的獸醫用抗催乳素組合物。所述組合物包括至少一種抗催乳素化合物，其是多巴胺受體激動劑，并且對于防止和/或減輕在反芻動物中與縮短的干乳期有關的有害效應來說特別有用。所述組合物對于在泌乳恢復時防止和/或減輕代謝疾病和/或生殖障礙來說特別有用。本發明的獸醫用抗催乳素組合物的使用對所治療的反芻動物的產乳能力和/或乳質量沒有不利影響。
【專利說明】用于反芻動物的獸醫用抗催乳素組合物
【技術領域】
[0001]本發明涉及獸醫用組合物以及用于防止和/或減輕在反芻動物中在縮短的干乳期實施期間通常觀察到的有害效應的方法。這些有害效應尤其是包括泌乳恢復時的代謝疾病和生殖障礙。本發明的獸醫用組合物和預防方法不影響所述反芻動物在隨后的泌乳期間的產乳能力和/或乳質量。
【背景技術】
[0002]在反芻動物中，泌乳一般持續5至20個月。在奶牛中，最通常為10個月。在該泌乳期后，泌乳通常突然停止，并且反芻動物將不再產乳直至產犢，此時開始隨后的泌乳。在出乳停止與隨后的產犢之間的這一時間段被稱為干乳期，在奶牛中一般固定在約2個月。
[0003]盡管為了確保隨后的泌乳期間最佳的乳生產，干乳期是必需的，但這種干乳期需要幾種飲食變化和過渡以適應于不再產乳的動物的生理需求。這些飲食變化在反芻動物中引起大量生理破壞和應激，例如消化菌群平衡的破壞、胃容量和吸收的降低以及瘤胃尺寸和瘤胃粘膜絨毛的變化。最后，該干乳期導致反芻動物中的代謝與在泌乳期間觀察到的代謝極為不同。因此，在產犢后泌乳的恢復期間，反芻動物處于引起能量缺乏的代謝失調狀態，而對產乳的需求再次處于最大。
[0004]此外，由長的干乳期強加的飲食變化和過渡使向畜群提供這樣的飲食程序更加復雜。通過縮短干乳期簡化這些程序，將便于畜產業者的畜群管理。
[0005]為了減少上述負面結果，在過去已進行了減少干乳期持續時間的嘗試。例如，在奶牛中，已經試驗了 I個月而不是通常的2個月的干乳期。然而，已證明，縮短干乳期的實踐事實上使反芻動物中的代謝不平衡惡化，并在后續泌乳的第一個月中引起代謝疾病和生殖障礙出現的風險增加。除了這種對反芻動物的顯著危害之外，這些實踐做法一般引起泌乳期間較低的乳產量。
[0006] 在獸醫學中，可以施用基于催乳素抑制劑的組合物例如Galastop''(卡麥角林，
Ceva Sante Animale)作為用于母牛假孕期間泌乳的治療方法。它們也在早期斷奶后、流產或分娩后立即與幼畜隔離以便停止產乳和哺乳期間使用。2011年I月7日授權的本 申請人:名下的法國專利號FR2936710描述了在妊娠期間向反芻動物施用抗催乳素多巴胺受體激動劑化合物以便誘導泌乳停止并促進乳腺退縮。
[0007]本 申請人:現在令人吃驚地發現，在干乳期實施時和/或在干乳期期間向反芻動物施用包含至少一種抗催乳素多巴胺受體激動劑化合物的獸醫用組合物，能夠防止和/或減輕與縮短的干乳期的實施有關的有害效應，例如代謝疾病和/或生殖障礙，并且還能夠改善反芻動物在后續泌乳期間的免疫力狀態和/或肝功能。然而，令人吃驚的是，本發明的獸醫用組合物的施用不影響所治療反芻動物的產乳能力和/或乳質量。
[0008]發明概述
[0009]本發明涉及包含至少一種抗催乳素多巴胺受體激動劑化合物的獸醫用組合物，其在干乳期實施時和/或在干乳期期間施用于反芻動物。本發明的獸醫用組合物的抗催乳素化合物選自得自于黑麥麥角的多巴胺受體激動劑化合物或不得自于黑麥麥角衍生物的激動劑化合物。
[0010]根據本發明，所述組合物在反芻動物的干乳期實施時和/或在干乳期期間以有效治療的量施用，以便防止和/或減輕與反芻動物中縮短的干乳期的實施相關的有害效應。這些治療所針對的有害效應尤其是包括代謝疾病和生殖障礙。此外，本發明的獸醫用組合物的施用能夠在泌乳恢復時改善反芻動物的免疫力狀態和/或肝功能。所述組合物在干乳期開始時和/或其期間，以單次治療和/或反復治療的方式施用于反芻動物。用于減少干乳期持續時間的獸醫用組合物的聯合施用不影響反芻動物在后續泌乳期間的產乳能力和/或乳質量。
[0011]本發明還涉及在反芻動物中治療和/或預防與縮短的干乳期的實施相關的有害效應、例如代謝疾病和/或生殖障礙的方法，以及在反芻動物中改善免疫力狀態和/或肝功能的方法，所述方法包括在干乳期實施時和/或干乳期期間以有效治療的方案向反芻動物施用所述獸醫用組合物。
[0012]附圖簡述
[0013]圖1:是示出了在12個月的周期上奶牛的年度周期的圖。
[0014]圖2A和2B:是示出了對于治療組C646-1和C646-2來說，產犢后60天的乳產量的發展(2A)以及與歷史產量(距先前泌乳305天)的相對差異(2B)的圖。
[0015]圖3:是示出了在已接受卡麥角林注射的奶牛組(C646-1和C646-2)中，在干乳期直至產犢后90天期間對應于催乳素受體的長形式的mRNA轉錄本的誘導的圖。
[0016]發明詳述
[0017]本發明涉及包含至少一種抗催乳素多巴胺受體激動劑化合物的獸醫用組合物，其在干乳期實施時和/或干乳期期間以單次治療和/或反復治療的方式施用，用于在反芻動物中防止和/或減輕與縮短的干乳期的實施有關的有害效應。
[0018]本發明還涉及包含至少一種抗催乳素多巴胺受體激動劑化合物的獸醫用組合物，其在干乳期實施時和/或干乳期期間以單次治療和/或反復治療的方式施用，用于防止和/或減輕反芻動物在泌乳恢復時的代謝疾病和/或生殖障礙。
[0019]當所述組合物在干乳期實施時和/或干乳期期間施用于反芻動物時，它們能夠改善反芻動物在泌乳恢復時的免疫力狀態和肝功能，但是不影響后續泌乳期間的產乳能力或
乳質量。
[0020]本發明還涉及治療和/或預防反芻動物中與縮短的干乳期的實施相關的有害效應、例如代謝疾病和/或生殖障礙的方法，以及在反芻動物中改善免疫力狀態和/或肝功能的方法，所述方法包括在干乳期實施時和/或干乳期期間以有效治療的方案向反芻動物施用獸醫用組合物。這種方法不影響反芻動物的產乳能力和/或乳質量。
[0021]優選地，所述獸醫用組合物在如圖1中所示的干乳期實施時施用于反芻動物例如奶牛。
[0022]本發明的獸醫用抗催乳素組合物和方法對于畜產業者具有吸引力，因為它們的使用能夠減少干乳期的持續時間，導致更長的產乳期，簡化畜群管理，并且節省在泌乳恢復時的疾病治療成本方面。
[0023]正如在下面的實施例中所示，在干乳期實施時和/或干乳期期間可以對反芻動物進行單次治療和/或反復治療，以便防止和/或減輕代謝疾病和生殖障礙，改善反芻動物在泌乳恢復時的免疫力狀態和/或肝功能。例如，獸醫用組合物可以在干乳期開始時或干乳期期間在奶牛中施用。
[0024]常規的干乳期一般為8周。因此，根據本發明，術語“縮短的干乳期”是指減少I周或2周或3周或4周的干乳期。優選地，縮短的干乳期與常規干乳期相比減少最多4周，甚至更優選地，它減少2至4周。因此，根據本發明，常規的8周干乳期被減少至持續時間優選在4至6周之間的縮短的干乳期。
[0025]因此，本發明的組合物的施用能夠實現:
[0026]( i )防止和/或減輕代謝疾病；
[0027](ii)防止和/或減輕生殖障礙；[0028](iii)改善泌乳恢復時的免疫力狀態和肝功能；
[0029](iv)新生仔畜的更好的健康；
[0030](V)對后續泌乳期間的產乳能力和/或乳質量沒有影響；
[0031](Vi)逐漸延長泌乳生產期；以及
[0032](Vii)更好地管理干乳期期間的飲食程序。
[0033]本發明的抗催乳素化合物選自得自于黑麥麥角的多巴胺受體激動劑化合物和/或不得自于黑麥麥角衍生物的激動劑化合物。
[0034]催乳素是具有刺激乳腺和催乳效果的垂體激素，即它激活乳腺生長和泌乳。催乳素的釋放在促乳素釋放素的刺激性影響和多巴胺的抑制性影響之下。多巴胺對垂體腺的抑制性作用由突觸后多巴胺受體、尤其是例如D2受體所介導。
[0035]當化合物抑制催乳素的釋放時，它們被稱為“抗催乳素”。多巴胺能化合物是多巴胺受體激動劑，其能夠結合于尤其是存在于垂體前葉的催乳素分泌細胞上的多巴胺受體，以便抑制催乳素的分泌。
[0036]優選地，這些多巴胺能抗催乳素化合物結合于多巴胺受體。更優選地，這些化合物特異性結合于D2多巴胺受體。多巴胺能抗催乳素化合物通過刺激下丘腦中多巴胺的釋放起作用，從而引起催乳素分泌的抑制。
[0037]催乳素激素結合于組織、尤其是乳腺、免疫系統和肝組織的細胞上存在的膜受體(催乳素受體，PRLr)。PRLr具有與激素相互作用的細胞外結構域、跨膜結構域和參與催乳素信號傳播的細胞質結構域。信號由相關酪氨酸激酶的跨膜易位來傳播。存在幾種催乳素受體的同工型，它們都包括類似的細胞外結構域，但是在其跨膜結構域的長度上有差異。在牛物種中，具體來說已描述了長形式和短形式的受體。催乳素以相近的親和性結合于這些不同受體，但是跨膜易位由長形式的存在和數量推動。各種催乳素受體的同工型(長形式與短形式)的共表達能夠調節由催乳素造成的細胞信號。
[0038]這些抗催乳素多巴胺受體激動劑化合物可以選自得自于黑麥麥角的化合物和/或其衍生物。這些麥角靈衍生物在公共領域中是公知的，并具有下列通用結構:
[0039]
【權利要求】
1.一種獸醫用組合物，其特征在于它包含至少一種具有抗催乳素多巴胺受體激動劑活性的化合物，所述組合物用于防止和/或減輕在反芻動物中與縮短的干乳期的實施相關的有害效應。
2.權利要求1的獸醫用組合物，其用于在泌乳恢復時防止和/或減輕代謝疾病和/或生殖障礙。
3.前述權利要求任一項的獸醫用組合物，其用于改善反芻動物在泌乳恢復時的免疫力狀態和/或肝功能。
4.前述權利要求任一項的獸醫用組合物，其特征在于在所述干乳期的實施時和/或所述干乳期期間將所述獸醫用組合物施用于所述反芻動物。
5.前述權利要求任一項的獸醫用組合物，其特征在于以單次治療和/或反復治療的方式施用所述組合物。
6.前述權利要求任一項的獸醫用組合物，其特征在于所述8周的干乳期被減少到4至7周之間，或4至6周之間，或4至5周之間，以及優選為4至6周之間的縮短的干乳期。
7.前述權利要求任一項的獸醫用組合物，其特征在于所述獸醫用組合物不影響所述反芻動物的產乳能力和/或乳質量。
8.前述權利要求任一項的獸醫用組合物，其特征在于所述多巴胺受體激動劑化合物選自得自于黑麥麥角的激動劑和/或其衍生物。
9.權利要求8的獸醫用組合物，其特征在于所述得自于黑麥麥角的激動劑化合物尤其選自卡麥角林、甲麥角林、麥角乙脲、溴隱亭、麥角新堿和/或它們的衍生物。
10.權利要求1至7任一項的獸醫用組合物，其特征在于所述多巴胺受體激動劑化合物選自不得自于黑麥麥角的激動劑和/或其衍生物。
11.權利要求10的獸醫用組合物，其特征在于所述不得自于黑麥麥角的激動劑化合物尤其選自羅匹尼羅、普拉克索、羅替戈汀、喹高利特和/或它們的衍生物。
12.前述權利要求任一項的組合物，其特征在于所述組合物通過腸胃外、乳腺內、皮膚或口服途徑施用。
13.前述權利要求任一項的組合物，其特征在于所述組合物通過注射的方式施用。
14.權利要求13的組合物，其特征在于所述組合物通過肌肉內或皮下注射的方式施用。
15.前述權利要求任一項的組合物，其特征在于所述反芻動物是選自牛、綿羊、山羊、駱駝科動物或牛科動物的草食性哺乳動物。
16.一種試劑盒，其包含有效治療劑量的例如權利要求1至15任一項中定義的獸醫用組合物，用于防止和/或減輕與在反芻動物中縮短的干乳期的實施相關的有害效應。
17.權利要求16的試劑盒，其用于在泌乳恢復時防止和/或減輕代謝疾病和/或生殖障礙。
18.權利要求16或17的試劑盒，其特征在于所述組合物在所述干乳期的實施時和/或所述干乳期期間施用于所述反芻動物。
19.權利要求16至18任一項的試劑盒，其特征在于所述試劑盒還包括描述了所述獸醫用組合物的施用程序和方式的說明書。
【文檔編號】A61K31/4045GK103476457SQ201280009037
【公開日】2013年12月25日 申請日期:2012年2月15日 優先權日:2011年2月15日
【發明者】內奧米·埃薩卡, 蒂埃里·貝爾泰姆 申請人:法國詩華大藥廠