高分子組合物與高分子材料的制作方法

高分子組合物與高分子材料的制作方法
【專利摘要】本發明提供高分子組合物與高分子材料。一種高分子組合物，包括：具有羥基的高分子；以及組氨酸或組氨酸之衍生物接枝于該具有羥基的高分子上。
【專利說明】高分子組合物與高分子材料
【技術領域】
[0001]本發明系關于一種高分子組合物，且特別關于一種具有鋅離子親和力之高分子組合物，而此高分子組合物具有基質金屬蛋白酶(matrixmetallopoateinases, MMPs)抑制功效，可直接以塊狀形式作為慢性傷口敷料或可用以處理醫療器材之表面，以使病患使用此慢性傷口敷料或醫療器材之時可改善組織發炎癥狀及/或促進傷口愈合。
【背景技術】
[0002]目前已知高活性及濃度之基質金屬蛋白酶(matrixmetallopoateinases, MMPs)是造成慢性傷口遲遲未愈的主因。傷口的感染及發炎會引起組織大量分泌基質金屬蛋白酶以分解與移除傷口床死亡的細胞與細菌，但基質金屬蛋白酶活性過高也會新生組織的分解和生長因子的損傷，使傷口再度回到發炎期，而形成惡性循環無法愈合。上述情形于糖尿病患或其它病源性慢性病患之傷葉分常見，乃至造成病患之傷口惡化甚至截肢。此時具有基質金屬蛋白酶抑制效果之敷料可降低局部基質金屬蛋白酶活性，促進傷口愈合。
[0003]又,于各式炎癥反應,如類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis)及骨性關節炎(osteoarthritis)也均有組織大量分泌基質金屬蛋白酶的情形。高活性之基質金屬蛋白酶表現往往啟動多種生化機制，為致病機轉之一，造成軟骨破壞。此外于冠狀動脈疾病(如冠心病)和心肌損傷時，所產生具有活性之基質金屬蛋白酶往往又進一步降解細胞外基質導致斑塊和血管壁變薄乃至破裂。此時具有基質金屬蛋白酶抑制效果之材料可作為緩解病癥之功效。
[0004]此外，通常于血管新生、細胞遷移、組織新生重建時須有基質金屬蛋白酶的生成以協助細胞外基質材料的降解。然而于腫瘤生成時，過量基質金屬蛋白酶的活性表現會導致細胞外基底膜降解，而因此促進腫瘤的侵犯能力與移轉能力隨之上升，造成腫瘤細胞的擴散。此時具有抑制基質金屬蛋白酶活性之抑制劑及材料之開發可有助于減少腫瘤血管新生與轉移。
[0005]基質金屬蛋白酶為一群含有鋅離子，可分解大多數細胞外基質的多肽內切酶。其結構上含前區(prodomain)、催化中心、類血紅素結合蛋白(hemopexin)作用區段及跨膜(transmembrane)四個作用區段(domain)所組成。現今已經發現超過25種之基質金屬蛋白酶，其可約略分為四型，包括(I)膠原蛋白酶；(2)明膠酶；(3)基質溶素；與(4)膜型基質金屬蛋白酶。可有效分解人體組織中富含的明膠、膠原蛋白、與蛋白多糖等，并且與組織形成、組織新陳代謝及發炎反應有關。基質金屬蛋白酶于分泌生成時期，此時其活化位置的鋅原子與胱氨酸結合，為非活化之狀態，當多肽被切割之后打開，基質金屬蛋白酶則成為有活性之形式。
[0006]目前研究針對基質金屬蛋白酶的抑制方法主要有三種方法:(I)使用金屬蛋白酶的組織抑制因子(tissue inhibitor ofmetalloproteinase)與基質金屬蛋白酶血紅素結合蛋白形成可逆、非共價鍵結合的復合物使其失去活性；(2)以肽或抗體方式直接抑制基質金屬蛋白酶的活性表現；以及(3)使用與鋅離子間具有高親和性之分子以鍵結使酶失活。其螯合鋅離子進而使基質金屬蛋白酶失去活性的機制，系藉由磷、氮、硫、氧等帶有未鍵結電子對(lone pairelectrons)之原子非常容易與過渡金屬元素形成配位(coordination)形式。
[0007]由文獻及近年相關產品研發方向顯示，慢性傷口先進敷料開始訴求抑制基質金屬蛋白酶活性以促進傷口床重建愈合。此類產品以開發和傷口床接觸可抑制基質金屬蛋白酶活性的生醫材料為第三種抑制方法。以Systagenix公司的Promogran慢性傷口敷料為例，其氧化纖維素與膠原蛋白之組合基材可有效吸收傷口床滲出液，且藉由氧化纖維素酸根和鋅離子的親和力抑制酶活性。Smith &Nephew公司亦推出慢性傷口敷料Biostep其抑制機制乃是于基材中添加具有螯合鋅離子作用之EDTA，由于基質金屬蛋白酶必須藉由與鋅離子的結合來維持其活化之狀態，因此基材中游離之EDTA可有效降低鋅離子濃度，甚而吸附含鋅之基質金屬蛋白酶使之失活。然而此螯合分子乃游離態存在，因此作用時間與效能易受限制。
[0008]因此目前亟需一種新的材料，其可長效抑制基質金屬蛋白酶之活性。

【發明內容】

[0009]本發明提供一種高分子組合物，包括:具有羥基的高分子；以及組氨酸或組氨酸之衍生物接枝于該具有羥基的高分子上。
[0010]本發明還提供一種高分子材料，包括:高分子組合物，其包括:具有羥基的高分子；以及組氨酸或組氨酸之衍生物接枝于該具有羥基的高分子上。
[0011]本發明進一步提供一種醫療器材，包括:高分子組合物，其包括:具有羥基的高分子；以及組氨酸或組氨酸之衍生物接枝于該具有羥基的高分子上。
[0012]為了讓本發明之上述和其它目的、特征、和優點能更明顯易懂，下文特舉較佳實施例，并配合所附圖示，作詳細說明如下:
【專利附圖】

【附圖說明】
[0013]圖1顯示形成本發明高分子組合物之一實施例；
[0014]圖2顯示本發明高分子組合物的應用方式；
[0015]圖3顯示不同濃度的Boc組氨酸對基質金屬蛋白酶-9的抑制率；
[0016]圖4顯示不同濃度之聚乙烯醇接枝組氨酸衍生物“PVA-g-BocHis”(實施例1之Lotl)對基質金屬蛋白酶-9的抑制率；
[0017]圖5顯示聚乙烯醇接枝組氨酸衍生物“PVA-g-BocHis”(實施例1之Lotl)所形成之薄膜對基質金屬蛋白酶-9的抑制率；
[0018]圖6顯示聚乙烯醇接枝組氨酸衍生物“PVA-g-BocHis”(實施例1之Lot2)所形成之薄膜對基質金屬蛋白酶-9的抑制率；
[0019]圖7顯示聚乙烯醇接枝組氨酸衍生物“PVA-g-BocHis”(實施例1之Lot2)所形成之薄膜Lotl-1與Lot 1-2對基質金屬蛋白酶-9的抑制率；
[0020]圖8顯示聚乙烯乙烯醇接枝組氨酸衍生物“EVOH-g-BocHis”(實施例2之Lot3與Lot4)所形成之薄膜對基質金屬蛋白酶-9的抑制率；
[0021]圖9顯示羥丙基甲基纖維素接枝組氨酸衍生物“HPMC-g-BocHis”(實施例3之Lot5)所形成之薄膜對基質金屬蛋白酶-9的抑制率；
[0022]圖10顯示羥丙基甲基纖維素接枝組氨酸衍生物“HPMC-g-BocHis”(實施例3之Lot6)所形成之薄膜對基質金屬蛋白酶-9的抑制率；
[0023]圖11顯示羥丙基甲基纖維素接枝組氨酸衍生物“HPMC-g-BocHis”(實施例3之Lot6與Lot7)所形成之薄膜對基質金屬蛋白酶-9的抑制率；
[0024]圖12顯示聚乙烯乙烯醇接枝組氨酸衍生物薄膜樣品(Lot 3)對基質金屬蛋白酶-9之長效抑制效能評估的結果；
[0025]圖13顯示經組氨酸含浸處理之基材(EVOH-c-BocHis)以及聚乙烯乙烯醇接枝組氨酸衍生物薄膜樣品(Lot 4)之長效抑制效能評估的結果。
[0026]圖14顯示接枝組氨酸衍生物薄膜樣品對動物實驗糖尿病鼠傷口滲出液中基質金屬蛋白酶-9之活性評估結果。
[0027]【主要組件符號說明】
[0028]101~具有羥基的高分子；
[0029]103~組氨酸或組氨酸之衍生物；
[0030]105 ~基材；
[0031]S1~混雜、涂布、含浸制程。
【具體實施方式】
[0032]在本發明一實施例中，本發明提供高分子組合物，其具有鋅離子親和力，并具有抑制基質金屬蛋白酶(matrix metal lopoateinases, MMPs)之活性的功效。參見圖1。圖1顯示形成本發明高分子組合物之一實施例。于圖1中顯示，組氨酸或組氨酸之衍生物103被接枝于具有羥基的高分子101上而形成本發明高分子組合物。
[0033]由圖1可知，本發明之高分子組合物可包括具有羥基的高分子101與組氨酸或組氨酸之衍生物103接枝于具有羥基的高分子101上。本發明高分子組合物具有鋅離子親和力，并具有抑制基質金屬蛋白酶之活性的功效。在一實施例中，可被本發明高分子組合物所抑制之基質金屬蛋白酶可包括，但不限于基質金屬蛋白酶-1、基質金屬蛋白酶-2、基質金屬蛋白酶-8、基質金屬蛋白酶-9及/或基質金屬蛋白酶-13。
[0034]于本發明之高分子組合物中，組氨酸或組氨酸之衍生物為約0.r99wt%0
[0035]于本發明之高分子組合物中，羥基的高分子可包括合成高分子或天然高分子，而上述合成高分子或天然高分子可包括線性高分子或具有支鏈之高分子。
[0036]在一實施例中，上述合成高分子可為線性合成高分子。上述線性合成高分子之例子可包括聚烯烴基二醇(polyalkylene glycol)、聚乙烯醇(polyvinylalcohol, PVA)、聚醋酸乙烯酯(polyvinyl acetate, PVAc)、乙烯醇-醋酸乙烯酯共聚合物(poly (vinyl alcohol-co-vinylacetate))、乙烯-乙烯醇共聚物(poly (ethylenevinyl-co-alcohol, EVOH))其衍生物與上述之組合等,但不限于此。
[0037]又，在一實施例中，于本發明高分子組合物中，上述羥基的高分子可為天然高分子，而天然高分子可包括多糖高分子。適用于本發明高分子組合物之多糖高分子可包括，但不限于，透明質酸(hyaluronic acid)、淀粉(starch)、纖維素(cellulose)、甲基纖維素(methylcellulose)、輕丙基纖維素(hydroxypropyl cellulose)、輕丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methylcellulose)、氧化纖維素(oxidizedcellulose)、葡聚糖(dextran)、硬葡聚糖(scleroglucan)、幾丁質(chitin)、幾丁聚醣(chitosan)、卡德蘭膠(crudlan)、褐藻膠(alginate)、角叉藻膠(carrageenan)、果膠(pectin)、阿拉伯樹膠(gum Arabic)、關華豆膠(guar gum)、結蘭膠(gellan)、普路蘭(pullulan)、軟骨素(chondroitin sulfate)、肝素(heparin)或硫酸角蛋白(keratin sulfate)或其衍生物
坐寸O
[0038]而于本發明高分子組合物中，組氨酸及其組氨酸衍生物因其具有保有孤電子對(lone pair)之氮，所以可進行螯合鋅離子之作用。上述組氨酸之衍生物可包括⑴-保護組氨酸衍生物，但不限于此。上述N°-保護組氨酸衍生物的例子可包括，但不限于Na-Boc-組氨酸(Na-Boc-histidine)、Na-Cbz-組氨酸(Na-Cbz-histidine) > Na -Fmoc-組氨酸(Na-Fmoc-histidine)與 Na-Ac-組氨酸(Na-Ac-histidine)等。
[0039]于本發明高分子組合物中，該上述組氨酸或組氨酸之衍生物可直接接枝于具有羥基的高分子上，或可藉由間連劑接枝于具有羥基的高分子上。
[0040]在一實施例中，組氨酸或組氨酸之衍生物為直接接枝于具有羥基的高分子上。于此實施例中，上述組氨酸或組氨酸之衍生物可以化學共價鍵結直接接枝于具有羥基的高分子上，而上述化學共價鍵結可包括酯鍵或胺基甲酸乙酯，但不限于此。酯鍵鍵結將組氨酸或組氨酸之可質子化官能基團取代于具有羥基的高分子的羥基。 [0041]于一特定實施例中，本發明高分子組合物包括具有羥基的高分子與組氨酸之衍生物直接接枝于上述具有羥基的高分子上，其中上述具有羥基的高分子包括聚乙烯醇、乙烯-乙烯醇共聚物、透明質酸、纖維素或羥丙基甲基纖維素，而上述組氨酸之衍生物為Na-Boc-組氨酸。
[0042]在另一實施例中，上述組氨酸或組氨酸之衍生物可藉由間連劑(spacer)接枝于具有羥基的高分子上，而適用于本發明之間連劑的例子，可包括聚乙烯乙二醇類、烷類碳鏈等，但不限于此。
[0043]本發明高分子組合物之基質金屬蛋白酶抑制率可達10-100%。在一實施例中，本發明高分子組合物對基質金屬蛋白酶-9之抑制率可達約20.39%-62.15%。
[0044]本發明高分子組合物的應用方式可參見圖2，但不限于此。圖2顯示，包含具有羥基的高分子101與接枝于具有羥基的高分子101之組氨酸或組氨酸之衍生物103的本發明高分子組合物藉由混雜、涂布、含浸制程SI而與基材105結合使用。
[0045]本發明高分子組合物可以混雜方式分布于基材內或醫療器材之表面及/或內部。
[0046]或者，本發明高分子組合物可形成溶液。在一實施例中，上述溶液可被直接加工為塊材，而此塊材可用于醫療用途，但不限于此。
[0047]在另一實施例中，上述溶液可被用以處理基材或醫療器材以物理吸附于該基材或醫療器材之表面。于此實施例中，基材之材料可包括，但不限于，多糖類(例如，纖維素及其衍生物、透明質酸及其衍生物等)、聚氨基甲酸酯類、聚乙烯醇類、乙烯-乙烯醇共聚物、聚丙烯類等，或上述之組合，而醫療器材的例子可包括，例如傷口敷料、組織替代物、組織工程支架、血液接觸裝置與導管等，但不限于此。
[0048]在本發明另一實施例中，本發明還提供一種高分子材料，其包括上述本發明之高分子組合物，而上述本發明之高分子組合物具有鋅離子親和力，并具有抑制基質金屬蛋白酶之活性的功效。由于本發明之高分子材料包含有具有抑制基質金屬蛋白酶之活性的功效的高分子組合物，因此其可用于醫療以用以改善病患組織發炎之癥狀及/或促進傷口愈合，但不限于此。
[0049]在一實施例中，高分子材料本發明高分子材料可更包括基材。于此實施例中，于本發明高分子材料中，高分子組合物可與基材混雜或者是高分子組合物物理吸附于基材之表面或內以形成醫療器材。
[0050]上述基材之材料的例子，可為多糖類(例如，纖維素及其衍生物、透明質酸及其衍生物等)、聚氨基甲酸酯類、聚乙烯醇類、乙烯-乙烯醇共聚物、聚丙烯類等，或上述之組合，但不限于此。此外，上述醫療器材可包括，但不限于傷口敷料、組織替代物、組織工程支架、血液接觸裝置或導管等。
[0051]【實施例】
[0052]實施例1
[0053]聚乙烯醇接枝組氨酸衍生物“PVA-g-BocHis”的合成
[0054]聚乙烯醇接枝組氨酸衍生物“PVA-g-BocHis”的結構如下方式(I)所示:
【權利要求】
1.一種高分子組合物，包括: 具有羥基的高分子；以及 組氨酸或組氨酸之衍生物接枝于該具有羥基的高分子上。
2.如權利要求1所述之高分子組合物，而該組氨酸或該組氨酸之衍生物為約0.r99wt%0
3.如權利要求1所述之高分子組合物，其中該具有羥基的高分子包括合成高分子或天然高分子。
4.如權利要求3所述之高分子組合物，其中該合成高分子或該天然高分子包括線性高分子或具有支鏈之高分子。
5.如權利要求3所述之高分子組合物，其中該合成高分子為線性合成高分子。
6.如權利要求5所述之高分子組合物，其中該線性合成高分子包括聚烯烴基二醇(polyalkylene glycol)、聚乙烯酉享(polyvinylalcohol, PVA)、聚醋酸乙烯酯(polyvinylacetate, PVAc)、乙烯醇-醋酸乙烯酯共聚合物(poly (vinyl alcohol-co-vinylacetate))、乙烯-乙烯醇共聚物(poly (ethylene vinyl-co-alcohol，EVOH))或其組合。
7.如權利 要求3所述之高分子組合物，其中該天然高分子包括多糖高分子。
8.如權利要求7所述之高分子組合物,其中該多糖高分子包括透明質酸(hyaluronicacid)、淀粉(starch)、纖維素(cellulose)、甲基纖維素(methylcellulose)、輕丙基纖維素(hydroxypropyl cellulose)、輕丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methylcellulose)、氧化纖維素(oxidized cellulose)、葡聚糖(dextran)、硬葡聚糖(scleroglucan)、幾丁質(chitin)、幾丁聚醣(chitosan)、卡德蘭膠(crudlan)、褐藻膠(alginate)、角叉藻膠(carrageenan)、果膠(pectin)、阿拉伯樹膠(gum Arabic)、關華豆膠(guar gum)、結蘭膠(gellan)、普路蘭(pullulan)、軟骨素(chondroitin sulfate)、肝素(heparin)或硫酸角蛋白(keratin sulfate)。
9.如權利要求1所述之高分子組合物，其中該組氨酸之衍生物為N°-保護組氨酸衍生物。
10.如權利要求9所述之高分子組合物，其中該⑴-保護組氨酸衍生物包括^-80(3-組氨酸(Na-Boc-histidine)、Na-Cbz-組氨酸(Na-Cbz-histidine)、Na -Fmoc-組氨酸(Na-Fmoc-histidine)或 Na-Ac-組氨酸(Na-Ac-histidine)。
11.如權利要求1所述之高分子組合物，其中該組氨酸或該組氨酸之衍生物為直接接枝于該具有羥基的高分子上，或藉由間連劑接枝于該具有羥基的高分子上。
12.如權利要求11所述之高分子組合物，其中該組氨酸或該組氨酸之衍生物為直接接枝于該具有羥基的高分子上。
13.如權利要求12所述之高分子組合物，其中該組氨酸或該組氨酸之衍生物為以化學共價鍵結直接接枝于該具有羥基的高分子上。
14.如權利要求13所述之高分子組合物，其中該化學共價鍵結包括酯鍵或胺基甲酸乙酯。
15.如權利要求12所述之高分子組合物，其中該具有羥基的高分子為聚乙烯醇、乙烯-乙烯醇共聚物、透明質酸、纖維素或羥丙基甲基纖維素，而該組氨酸之衍生物Na-Boc-組氨酸。
16.如權利要求11所述之高分子組合物，其中該組氨酸或該組氨酸之衍生物為藉由該間連劑接枝于該具有羥基的高分子上。
17.如權利要求16所述之高分子組合物，其中該間連劑包括聚乙烯乙二醇類或烷類碳鏈。
18.如權利要求1所述之高分子組合物，其中該高分子組合物以混雜方式分布于基材內或醫療器材之表面及/或內部。
19.如權利要求1所述之高分子組合物，其中該高分子組合物形成溶液。
20.如權利要求19所述之高分子組合物，其中該溶液被直接加工為塊材。
21.如權利要求19所述之高分子組合物，其中該溶液被用以處理基材或醫療器材以物理吸附于該基材或醫療器材之表面。
22.如權利要求21所述之高分子組合物，其中該基材之材料為多糖類、聚氨基甲酸酯類、聚乙烯醇類、乙烯-乙烯醇共聚物、聚丙烯類或上述之組合。
23.如權利要求21所述之高分子組合物，其中該醫療器材包括傷口敷料、組織替代物、組織工程支架、血液接觸裝置或導管。
24.一種高分子材料，包括: 高分子組合物，其包括: 具有羥基的高分子；以及 組氨酸或組氨酸之衍生物接枝于該具有羥基的高分子上。
25.如權利要求24所述之高分子材料，更包括基材,其中該高分子組合物與該基材混雜或該高分子組合物物理吸附于該基材之表面或內以形成醫療器材。
26.如權利要求25所述之高分子材料，其中該基材之材料包括多糖類、聚氨基甲酸酯類、聚乙烯醇類、乙烯-乙烯醇共聚物、聚丙烯類或上述之組合。
27.如權利要求25所述之高分子材料，其中該醫療器材包括傷口敷料、組織替代物、組織工程支架、血液接觸裝置或導管。
【文檔編號】A61L27/34GK103893813SQ201210586655
【公開日】2014年7月2日 申請日期:2012年12月28日 優先權日:2012年12月28日
【發明者】施亭宇, 鄧澤民, 王嘉淳, 陳毓華, 陳瑞祥, 楊梅如, 江淑芳, 陳燕春, 張家霓 申請人:財團法人工業技術研究院