一種用于治療銀屑病的組合物及制備方法
【專利摘要】本發明公開了一種治療銀屑病的天然化合物，該化合物的組合物，以及該類化合物、組合物的納米脂質體凝膠（簡稱：AKBA-Lip）的制備方法及應用。
【專利說明】一種用于治療銀屑病的組合物及制備方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種治療銀屑病的天然化合物，該化合物的組合物，以及該類化合物、組合物的納米脂質體凝膠(簡稱=AKBA-LiP)的制備方法及應用。
[0002]
【背景技術】
[0003]銀屑病是一種常見的慢性、復發性、炎癥性的皮膚病，其特征是在紅斑上反復出現多層銀白色干燥鱗屑。中醫古稱之為“白庀”，古醫籍亦有稱之為松皮癬。西醫稱為銀屑病，俗稱牛皮癬，其特征是出現大小不等的丘疹，紅斑，表面覆蓋著銀白色鱗屑，邊界清楚，好發于頭皮、四肢伸側及背部。春冬季節容易復發或加重，而夏秋季多緩解。據調查據調查，銀屑病的發病率占世界人口的0.1% _3%，黃種人發病率約為0.3%，我國有患者約500萬。該病在人群中的發病率白種人明顯高于黃種人，黑種人次之。我國每年要花費大量外匯用于進口治療牛皮癬藥物，尤其是價格昂貴的小分子生物類藥物。因此，研究開發我國自主知識產權的治療銀屑病藥物勢在必行。申請者多年的研究結果表明:與正常人的皮膚相比，牛銀屑病患者的表皮和真皮內核酸轉錄因子NF-kappa-B的過度活化，導致了 TNF-alpha和IL-23等炎癥因子的大量釋放，過量的TNF-alpha和IL-23等炎癥因子誘發了人類的銀屑病。
[0004]目前,治療銀屑病的藥物中有一種腫瘤壞死因子制劑etanerc印t(依那西普)是美國FDA批準用于銀屑病治療的生物制劑。這種藥物為人源化抗體，它的作用機理是阻隔腫瘤壞死因子的受體。由于腫瘤壞死因子在基體正常免疫反應中不可缺少，這種人源化抗體沒有選擇性地阻擋腫瘤壞死因子會導致用藥后的副作用，甚至停藥后疾病容易反彈。而且，由于這種藥物是抗體、生產成本高、價格昂貴、普通病人很難能承受。
[0005]另外,烏特津單抗(ustekinumab)用于中和IL-23的單克隆抗體在臨床上對銀屑病有很好的治療效果，但是生產成本高、價格昂貴。
[0006]11 擬基-β -乙酸乳香酸的英文全名是:Acetyl-11-keto-β -boswellic acid,簡稱AkBA，是植物卡式乳香樹的膠狀樹脂-乳香含有的重要成分之一。
[0007]乳香提取物已經在傳統的醫藥中被用作抗炎劑，如對關節炎以及潰瘍性結腸炎患者的治療。另外乳香酸由于其抗增殖作用而受到關注，乳香酸在體外可以抑制幾種白血病細胞株，黑素瘤的生長和細胞凋亡。對乳香酸的研究表明，11羰基-β -乙酰乳香酸顯示最顯著的 5-L0X 抑制活性(Eckart-Roderich Sailer , Beatrice Rail , Hasan Safayh1.Acetyl-ll-keto-β -boswellic acid (AKBA): structure requirements for bindingand 5-lipoxygenase inhibitory activity[J].British Journal Pharmacology, 1996,117(4), 615-618)。
[0008] 從天然乳香樹提取物中富集純化AkBA已經描述于國際專利申請WO 03/0746，美國專利20030199581以及國際專利申請WO 03/077860。更高純度的產品可以通過色譜分離
以及重結晶而獲得。[0009] 申請人:多年來一直致力于銀屑病發病機理和治療方法的研究。最近， 申請人:運用銀屑病小鼠模型明晰了 AkBA治療銀屑病的分子免疫學機理。 申請人:將此研究結果于2009年 10 月發表在 The Journal of Immuno logy (Wang, et al., 2009, 183 (7): 4755-63),該創新性的研究成果一經發表就受到國際同行的高度關注，并被2009年12月出版的國際權威雜志Nature Reviews Rheumatology作為科研亮點報道。
[0010]總的來說，已有的治療銀屑病藥物生產成本高、靶向性差，11羰基-β-乙酰乳香酸雖具有潛在的優良用途，但AKBA為脂溶性物質，難溶于水，在科學研究中主要通過DMSO溶解進行給藥，當對用DMSO配制好母液稀釋所需實驗比例時容易有絮狀物析出，影響AKBA的生物利用度，除此之外，溶于DMSO的AKBA不能口服及注射，大大限制了其在臨床上的使用。
[0011]
【發明內容】
[0012]11羰基_β -乙酰乳香酸是一種化合物，具有以下分子式(I ):
【權利要求】
1.一種具有分子式(I)的化合物的制備方法:
2.一種具有分子式(I)的化合物在制備治療銀屑病納米藥物中的應用:
3.一種具有分子式(I)的化合物為活性組分的納米脂質體凝膠組合物:
4.一種制備權利 要求3所述組合物的方法，由以下步驟組成: A)制備脂質體:按權利要求3所述處方量取大豆磷脂、膽固醇、11羰基-乙酰乳香酸、VE溶解于三氯甲烷和無水乙醇混合溶劑中，加入pH 5.8、含泊洛沙姆188水溶性成分的PBS 5ml形成兩相系統，在< 10°C水浴中超聲形成均勻的水/油型乳液，將水/油型乳液在35°C減壓去除有機溶劑，形成凝膠，再逐步加入5倍體積的PBS，將凝膠洗出，超聲破碎、高壓均質，獲得均一穩定的脂質體相；具體實驗條件放到從屬權利要求； B)制備凝膠:加適量水將卡波姆U20溶脹，再加丙二醇、甘油，用三乙醇胺調節PH值至6.5左右，攪拌均勻，然后再加入步驟A所制得11羰基-β -乙酰乳香酸脂質體、防腐劑，攪拌均勻，得到11羰基-β -乙酰乳香酸脂質體凝膠。
5.權利要求3所述組合物在制備治療銀屑病納米藥物中的應用。
【文檔編號】A61K31/56GK103897010SQ201210567434
【公開日】2014年7月2日 申請日期:2012年12月25日 優先權日:2012年12月25日
【發明者】不公告發明人 申請人:蘇州博創園生物醫藥科技有限公司