專利名稱：納米級鹽酸阿霉素及其制備方法
技術領域：
本發明涉及抗腫瘤藥物鹽酸阿霉素，具體涉及一種納米級鹽酸阿霉素及其制備方法。
背景技術：
阿霉素，別名羥柔紅霉素、羥正丁霉素、多柔比星，是臨床常用的蒽環類抗惡性腫瘤抗生素，抗腫瘤譜廣、活性強、療效好，其作用機制主要是阿霉素分子嵌入DNA，抑制核酸的合成。阿霉素對機體可產生廣泛的生物化學效應，因此被廣泛用于治療急性白血病，非何杰金氏淋巴瘤，乳腺癌，肺癌、胃癌、肝癌、卵巢癌以及肉瘤等多種惡性腫瘤。但是該藥靜脈注射后，毒副作用大，除骨髓抑制，胃腸道毒性以及脫發外，還可引起嚴重的心臟毒性，表現為各種心率失常，累積量大時可發生不可逆的心肌損傷乃至充血性心力衰竭，且分子結構不穩定，易發生水解、光解等變化，降低了療效，這些毒副作用使鹽酸阿霉素的臨床應用受到了很大限制。為克服上述缺點，人們一直在尋找降低抗腫瘤藥物鹽酸阿霉素不良反應的有效方法，如改變藥物劑型。納米藥物的研究是藥物研究中一個很有生命力的新方向，藥物主要通過包封和吸附等方法載入納米藥物載體中。由于納米藥物的粒徑比毛細血管直徑(6-8 μ m)還小，因而可以比較容易進入人體的各種組織器官中進行控制釋放，大幅度提高藥物的生物利用度。研究表明，腫瘤組織有直徑在IOOnm到IOOOnm的微孔，而在絕大多數正常的健康組織中，細胞間的連接縫隙小于10nm。因此，通過制備介于這兩種尺寸之間的載藥納米粒子，就可能把治療藥物選擇性地輸送到腫瘤組織中。
發明內容
針對阿霉素口服生物利用度低，以及現有的鹽酸阿霉素注射劑毒副作用嚴重的缺陷，本發明的第一個目的是提供一種新型的納米級鹽酸阿霉素顆粒。為實現上述目的，本發明提供了一種納米級鹽酸阿霉素顆粒，其特征在于以二氧化硅氣凝膠作為鹽酸阿霉素的載體。進一步地，所述鹽酸阿霉素與所述二氧化硅氣凝膠的質量比為I :0. 5 20。上述納米級鹽酸阿霉素顆粒可制成藥學上可接受的口服制劑。進一步地，所述口服固體制劑可以是片劑、丸劑、散劑、膠囊劑、顆粒劑或混懸劑。上述納米級鹽酸阿霉素顆粒可制成藥學上可接受的注射劑或栓劑。本發明的另一個目的是提供上述納米級鹽酸阿霉素顆粒的制備方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟(I)將鹽酸阿霉素溶解于純凈水中；(2)向上述水溶液中加入二氧化硅氣凝膠；(3)待鹽酸阿霉素與二氧化硅氣凝膠吸附完全后，干燥；(4)向上述干燥后的產物中加入純凈水，并送入乳化機中乳化；
(5)將步驟(4)所得乳化液送入高壓均質機中均質；(6)步驟(5)所得均質液干燥后即得納米級鹽酸阿霉素顆粒。當步驟(2)中所述的二氧化硅氣凝膠具有疏水性時，在加入水溶液之前需先經300 1000°C熱處理使其表面的烷基消失而具有親水性。進一步地，步驟(I)中所用的純凈水的量為5 200ml/g鹽酸阿霉素。進一步地，步驟(3)中的干燥為自然干燥、烘箱干燥或冷凍干燥。進一步地，步驟(4)中純凈水的加入量為20 200ml/g鹽酸阿霉素。進一步地，步驟(6)中的干燥為噴霧干燥。本發明所使用的二氧化硅氣凝膠優選具有以下特性的二氧化硅氣凝膠孔隙率為 95 99%、孔徑為10 50nm、比表面積為200 1000m2/g、密度為3 300kg/m3、組成網絡的膠體顆粒直徑為I 50nm。有益效果I、本發明首次以二氧化硅氣凝膠為載體成功制備了納米級鹽酸阿霉素，與現有的納米級鹽酸阿霉素不同，該納米級鹽酸阿霉素的直徑在IOOnm以下，達到了材料學范疇的納米級別，是真正意義上的納米級鹽酸阿霉素。盡管直徑小于Ium的粒子都被稱為納米粒，然而人們傾向于研制粒徑小于IOOnm的粒子，因為這些粒子會表現出一些獨特的物理性質，并因此顯示出潛在不同的和有用的生物學特性。如，受機體毛細血管的微循環以及細胞屏障所限，能夠進入血液循環進而被機體吸收的藥物粒子的最佳粒徑為10-100nm。因此，本發明的納米級鹽酸阿霉素在生物利用度方面有了質的飛躍。2、本發明的納米級鹽酸阿霉素顆粒的載藥量可以達到90%以上，是現有的脂質體納米粒、聚合物納米粒等所望塵莫及的，其載藥量可與納米晶型藥物混懸劑相媲美，但制作方法更簡單，成本更低廉。3、本發明的納米級鹽酸阿霉素顆粒中，鹽酸阿霉素被裝載在二氧化硅氣凝膠無數的納米級空穴中，形成不會團聚的獨立“納米分散體”，結構極其穩定，直接破解了微納米藥物研究中因團聚不能成藥、難溶藥物很難提高生物利用度等制劑學國際難題。該納米級鹽酸阿霉素是一種高效、低毒、經濟、具有“靶向功能”的抗腫瘤藥物，其以“納米分散”的物理新機制使鹽酸阿霉素的藥效充分發揮、口服生物利用度空前提高，實現了鹽酸阿霉素抗腫瘤藥物治療中由全身毒性到向腫瘤部位的靶向聚集，解決了國際國內經過數十年的努力但仍未解決的鹽酸阿霉素注射劑毒副作用大、療效差、治療費用高的國際制藥難題。4、口服抗腫瘤藥物一直被視為制藥領域的最高端技術，數十年久攻不克。本發明提供的納米級鹽酸阿霉素，實現了以納米攝取為主要吸收方式的全新口服機理，又以“納米固體分散體”的全新結構使得鹽酸阿霉素的口服生物利用度大大提高。鹽酸阿霉素口服劑型取代注射劑型的出現能使人們多年期待的家庭化療真正成為實現，帶來抗腫瘤治療藥物的革命性進步。而且，在原臨床藥物與原適應癥不變或更廣譜的前提下，注射改口服符合用藥潮流，患者順應性大大提高，易于被臨床接受。口服劑型同時克服了注射劑型制造過程復雜、車間設備和包裝要求高、生產成本高缺陷。5、本發明的納米級鹽酸阿霉素中作為載體所使用的二氧化硅氣凝膠的前體為廉價、易得、且已經在藥物及食品中廣泛應用、具有國家及國際標準的使用多年的硅基藥食用輔料，其也是《藥用輔料手冊》中記載的輔料之一，故本發明的納米級鹽酸阿霉素的安全性是可靠的。下面通過抗腫瘤裸鼠實驗來說明本發明的納米級鹽酸阿霉素的抗腫瘤效果I.材料Balb/c裸鼠，雌性，體重為(18±2)g，購自北京維通利華實驗動物技術有限公司；實驗用鹽酸多柔比星注射液，購自深圳萬樂藥業有限公司(國藥準字H44024359)；實驗用納米阿霉素為本發明實施例I的干粉。2.動物模型的建立收集足量的腫瘤細胞，用PBS重懸在離心管中，以2X106cells/0. Iml每點皮下接種于裸鼠背部。3.實驗分組和給藥方案腫瘤模型建立后，待裸鼠的腫瘤直徑為4 6mm，按5只/組，分組。參考商品藥說明書用法用量、最新《臨床腫瘤內科手冊》相關文獻與前期實驗結果，口服生物利用度按照20% 30%，確定給藥方案；空白組(僅設一個，為各組參考)，多柔比星注射組，每天給藥一次，腹腔注射；納米阿霉素設組，口服灌胃給藥，每天I次。4.檢測方法給藥后動物正常飼養，每天觀察動物一般狀態，記錄動物的體重。每周2次測量腫瘤直徑(游標卡尺),計算腫瘤體積(V) :v= (ab2) /2 (式中，a為腫瘤長徑，b為腫瘤短徑)。比較各組相對腫瘤(RTV) :RTV=VtZVci,式中，V0為分籠給藥當天(DayO)測量所得腫瘤體積，Vt為每一次測量時的腫瘤體積；用相對腫瘤體積計算藥物對腫瘤體積的抑制率(VIR)
權利要求
1.一種納米級鹽酸阿霉素顆粒，其特征在于以二氧化硅氣凝膠作為鹽酸阿霉素的載體。
2.根據權利要求I所述的納米級鹽酸阿霉素顆粒，其特征在于所述鹽酸阿霉素與所述二氧化硅氣凝膠的質量比為I :0. 5 20。
3.根據權利要求I或2所述的納米級鹽酸阿霉素顆粒制成的藥學上可接受的口服制劑。
4.根據權利要求3所述的口服制劑，其特征在于所述口服制劑為片劑、 丸劑、散劑、膠囊劑、顆粒劑或混懸劑。
5.根據權利要求I或2所述的納米級鹽酸阿霉素顆粒制成的藥學上可接受的注射劑或栓劑。
6.權利要求I至5任意一項所述的納米級鹽酸阿霉素顆粒的制備方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟 (1)將鹽酸阿霉素溶解于純凈水中； (2)向上述水溶液中加入二氧化硅氣凝膠； (3)待鹽酸阿霉素與二氧化硅氣凝膠吸附完全后，干燥； (4)向上述干燥后的產物中加入純凈水，并送入乳化機中乳化； (5)將步驟(4)所得乳化液送入高壓均質機中均質； (6)步驟(5)所得均質液干燥后即得納米級鹽酸阿霉素顆粒。
7.權利要求6所述的納米級鹽酸阿霉素顆粒的制備方法，其特征在于當步驟(2)中所述的二氧化硅氣凝膠具有疏水性時，在加入水溶液之前需先經300 1000°C熱處理使其具有未水性。
8.權利要求6所述的納米級鹽酸阿霉素顆粒的制備方法，其特征在于步驟(I)中所用的純凈水的量為5 200ml/g鹽酸阿霉素。
9.權利要求6所述的納米級鹽酸阿霉素顆粒的制備方法，其特征在于步驟(4)中純凈水的加入量為20 200ml/g鹽酸阿霉素。
10.權利要求6所述的納米級鹽酸阿霉素顆粒的制備方法，其特征在于步驟(6)中的干燥為噴霧干燥。
全文摘要
納米級鹽酸阿霉素及其制備方法，涉及抗腫瘤藥物鹽酸阿霉素。針對阿霉素口服生物利用度低，以及現有的鹽酸阿霉素注射劑毒副作用嚴重的缺陷，本發明的第一個目的是提供一種新型的納米級鹽酸阿霉素顆粒，其特征在于以二氧化硅氣凝膠作為鹽酸阿霉素的載體；本發明的另一個目的是提供上述納米級鹽酸阿霉素顆粒的制備方法，其特征在于先將鹽酸阿霉素溶解于純凈水中，再按配比加入二氧化硅氣凝膠，待吸附完全后，干燥，之后再加入純凈水，并送入乳化機中乳化，再經高壓均質機均質，所得均質液干燥后即得納米級鹽酸阿霉素顆粒。本發明的納米級鹽酸阿霉素口服生物利用度極高，適宜口服。
文檔編號A61K9/16GK102961341SQ20121053708
公開日2013年3月13日 申請日期2012年12月13日 優先權日2012年12月13日
發明者張旭旭, 張志安, 武超 申請人:清華大學深圳研究生院