阿伐那非新用途
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及阿伐那非及其成鹽化合物在治療更年期綜合征方面的新用途，具有的優(yōu)點(diǎn)：阿伐那非對(duì)更年期婦女的焦慮癥狀、抑郁癥狀及身體體能方面均有顯著改善作用。
【專利說(shuō)明】阿伐那非新用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及阿伐那非或其鹽或其溶劑化物在制備用于治療人更年期綜合癥或疾病的藥物中用途。
【背景技術(shù)】
[0002]阿伐那非是一種化學(xué)合成物質(zhì)，該化合物最初公開(kāi)于歐洲專利申請(qǐng)WO 00119802,2012年經(jīng)美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)用于治療性功能障礙(ED)。
[0003]更年期是從壯年向老年過(guò)渡的時(shí)期，可始于40歲或50歲前后。病程短者歷時(shí)數(shù)月至3年，長(zhǎng)者歷時(shí)5飛年至20年左右。男性女性都存在更年期，不過(guò)女性癥狀表現(xiàn)明顯、普遍，而男性癥狀出現(xiàn)較晚、較少，并且比較隱蔽。更年期可誘發(fā)多種疾病。
[0004]女性更年期綜合癥是指婦女在圍絕經(jīng)期或其后，以植物神經(jīng)功能紊亂代謝障礙為主的一系列癥候群。更年期綜合癥多發(fā)生于45-55歲期間。一般在絕經(jīng)過(guò)度期月經(jīng)紊亂時(shí)，這些癥狀已經(jīng)開(kāi)始出現(xiàn)，可持續(xù)至絕經(jīng)后2~3年，僅少數(shù)人到絕經(jīng)5~10年后癥狀才能減輕或消失。更年期是每個(gè)婦女必然要經(jīng)歷的階段，但每人所表現(xiàn)的癥狀輕重不等，時(shí)間久暫不一，輕的可以安然無(wú)恙，重的可以嚴(yán)重影響工作和生活，甚至?xí)l(fā)展成為更年期疾病。例如由于大腦皮質(zhì)及植物神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)，可出現(xiàn)頭暈、頭痛、耳鳴、多夢(mèng)、焦慮、抑郁、潮熱多汗、肌肉疼痛，關(guān)節(jié)酸痛等癥狀(The Menonause Ed.R.J.Beard, Universityof Park Press, 1976, ChapterlI)。另外，也曾經(jīng)描述過(guò)以抑郁為特征的梵經(jīng)期或更年期綜合癥:盡管對(duì)它是否為真正的精神病綜合在還有某些爭(zhēng)議，但更年期確是起作用的因素("Harrison’s Principles of Internal medicine 〃 Ed.k.J.1sselbacher, etal, 9thed, mcgraw-Hill Book Co, 1980，PP.1782 —1783)。
[0005]男子更年期綜合癥是近年才提出的新名詞，它是指男性在由中年到老年過(guò)渡期間所導(dǎo)致身體的很多不適癥狀，如焦慮、抑郁等。但男性更年期癥狀沒(méi)有女性那樣明顯。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0006]本發(fā)明人現(xiàn)已出人意料發(fā)現(xiàn)阿伐那非具有顯著改善和減弱更年期癥狀如焦慮和/或抑郁的作用。
[0007]因此，本發(fā)明涉及阿伐那非或其鹽或其溶劑化物在制備用于治療人更年期綜合癥的藥物中用途。
[0008]根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語(yǔ)更年期綜合癥是指人更年期綜合癥，包括男性和女性更年期綜合癥。所述綜合癥舉例中有焦慮，抑郁等。
[0009]本發(fā)明中所用的阿伐那非鹽指阿伐那非與許多種有機(jī)和無(wú)機(jī)酸和堿形成藥學(xué)上可接受的酸和堿加成鹽，并包括制藥工業(yè)上常用的生理上可接受的鹽。這類鹽也是本發(fā)明的一部分。這類藥物可接受 的鹽包括乙酸鹽、苯基乙酸鹽、三氯乙酸鹽、丙烯酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基本甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、異丁酸鹽、苯基丁酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、氯化物、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、羥基乙酸鹽、庚酸鹽、馬尿酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來(lái)酸鹽、羥基馬來(lái)酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲用酸鹽、煙酸鹽、異煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、三鄰笨二甲酸鹽(tera的thalate)、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、丙炔酸鹽、丙酸鹽、苯基丙酸鹽、水楊酸鹽、癸二酸鹽、統(tǒng)由酸鹽、辛二酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、焦碗酸鹽、亞硫酸鹽、亞破酸氫鹽、硫酸鹽、苯破酸鹽、氯苯硝酸鹽、酒石酸鹽等，優(yōu)選的鹽為檸檬酸鹽。
[0010]本發(fā)明的化合物一阿伐那非用普通的賦形劑、稀釋劑或栽體配制，并壓制成片，或舡制成便于口服或肌肉或靜脈內(nèi)給藥的藥劑或溶液劑。還可經(jīng)皮施用，并可以配成援釋劑型等，如口服給藥劑型、注射給藥劑型、枯膜給藥劑型或經(jīng)皮給藥劑型，更具體講，如片劑、膠嚢劑、顆粒劑、口服液、注射液、貼劑或凝膠劑形式。
[0011]可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法制備藥物制劑。例如，本發(fā)明化合物可用普通賦形劑、稀釋劑或載體配制，并制成片劑、膠嚢劑、懸液劑、粉劑等。適于這些配方的試形劑、稀釋劑和載體包括下列物質(zhì):填充劑和增量劑如淀粉、蔗糖、甘露醇以及硅衍生物；粘合劑如羧甲基纖維素和其它纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠、和聚乙烯吡咯烷鯛；濕潤(rùn)劑如甘油；崩解劑如羧甲基淀粉鈉、聚乙締聚吡咯烷酮、低取代羥丙基纖維素等；溶解抑制劑如石蠟；助溶促進(jìn)劑如季胺化合物；表面活性劑如十六烷醇、單硬脂酸甘油酯、吸附載體如高嶺土和膨潤(rùn)土 ；以及潤(rùn)滑劑如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂和微粉硅膠。
[0012]本發(fā)明的化合物也可配制成便于口服的醒劑或溶液劑或者配成適于胸外施用的溶液劑，例如適于肌肉、皮下或靜脈內(nèi)途徑施用的溶液劑。此外，本發(fā)明的化合物非常適于作為緩釋劑型。這些制劑可以適當(dāng)組成，以使它們能在一段時(shí)間內(nèi)只釋放活性成分或者優(yōu)選在腸道特定部分釋放活性成分。
[0013]根據(jù)本發(fā)明，治療更年期綜合癥所需阿伐那非的具體劑量，將依據(jù)病情的嚴(yán)重程度、施藥途徑和相關(guān)因素決定，這由主治醫(yī)生確定。一般，可接受的和有效的每日劑量從約10至200mg/天，且更常見(jiàn)的是從30至120mg/天。將上述劑量給需要治療的患者每天施用一次至三次或者按需要采用緩控釋制劑以有效地治療更年期綜合癥。`【具體實(shí)施方式】
[0014]實(shí)施例1
阿伐那非對(duì)女性更年期綜合癥的改善作用
選出一組42名年齡為45— 55歲的帶有更年期癥狀的女性患者作為試驗(yàn)組。對(duì)這些患者治療前后進(jìn)行Green更年期量表測(cè)定，按以下3大方面進(jìn)行癥狀評(píng)分:
I)焦慮癥狀:心悸，感到緊張，難以睡眠，激動(dòng)，容易驚慌，難以集中注意力。
[0015]2)抑郁癥狀:感到孤獨(dú)，對(duì)大多數(shù)事情缺乏興趣，感到抑郁和煩悶，易抽泣，易怒。
[0016]3)身體體能方面癥狀:感到疲倦、乏力、眩暈，頭部或身體有膨脹感，頭痛，局部麻木或刺痛，肌肉和骨骼疼痛，呼吸困難。
[0017]癥狀評(píng)分標(biāo)準(zhǔn):持續(xù)3分；經(jīng)常2分；有時(shí)I分；沒(méi)有O分。
[0018]將上述患者以50mg/天的劑量給予阿伐那非，持續(xù)給藥I周，治療前后進(jìn)行癥狀的測(cè)定，全部數(shù)據(jù)以x±s表示，采用t檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)檢檢查，結(jié)果見(jiàn)下表。
癥狀I(lǐng)治療前I治療后 I治療前后統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P)
焦慮癥狀12.30±3.13 5.80±2.42 P〈0.01_
抑郁癥狀 |?1.30±2.03 |5.10±2.49 |ρ〈0.01
【權(quán)利要求】
1.阿伐那非或其鹽或其溶劑化物在制備用于治療人更年期綜合癥的藥物中用途。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中阿伐那非的鹽為4-[(3_氯-4-甲氧基芐基)氨基]-2- [2-(羥甲基)-1-吡咯烷基]-N- (2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲磺酰胺枸櫞酸鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的用途，其中藥物為口服給藥劑型、注射給藥劑型、粘膜給藥劑型或經(jīng)皮給藥劑型。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2的用途，其中所述藥物為片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服液、注射液、貼劑或凝膠劑形式?！?br>
【文檔編號(hào)】A61P25/22GK103845333SQ201210522263
【公開(kāi)日】2014年6月11日 申請(qǐng)日期:2012年12月7日 優(yōu)先權(quán)日:2012年12月7日
【發(fā)明者】嚴(yán)潔, 李軒 申請(qǐng)人:天津市漢康醫(yī)藥生物技術(shù)有限公司