普拉格雷倍半水合物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術領域】，具體涉及普拉格雷倍半水合物及其制備方法，本發(fā)明得到的普拉格雷倍半水合物，含有一個半結晶水，具有的優(yōu)點：純度高；穩(wěn)定性好，即使在高濕度條件下吸濕增重也不明顯；對血小板聚集的抑制作用，普拉格雷倍半水合物提高近20％。本發(fā)明還涉及使用這種水合物的組合物治療心腦血管系統(tǒng)疾病的應用。
【專利說明】普拉格雷倍半水合物及其制備方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術領域】，具體涉及普拉格雷水合物及其制備方法，本發(fā)明還涉及使用這種水合物的組合物治療心腦血管系統(tǒng)疾病的應用。
【背景技術】
[0002]血管疾病史一種全身性疾病，因血栓發(fā)生部位的不同使得臨床表現(xiàn)不同，一處血管發(fā)生血管事件，意味著其他血管發(fā)生血管事件的危險性增加。據(jù)統(tǒng)計，由動脈粥樣血栓形成導致的死亡占人群總死亡的28.7%，主要死于冠狀動脈事件和腦動脈事件，其次為其他外周動脈疾病，也可有兩處、甚至三處血管病變共存。血管事件發(fā)生的病理基礎是動脈粥樣硬化，病理生理首要啟動環(huán)節(jié)是血小板激活，因此抗血小板治療對于預防血管事件至關重要。歐洲心臟病學會(ESC)新公布的“抗血小板制劑應用專家共識”報告指出，抗血小板長期治療能夠降低血管事件的聯(lián)合終點25%，并推薦使用阿司匹林、氯吡格雷、噻氯吡啶或三氟柳等藥物。
[0003]阿司匹林可致長時間血小板功能低下，出血時間延長，這主要歸結于阿司匹林失活血小板花生四烯代謝中的關建酶，PGH合成酶，打斷PGH2 (TXA的前體)的合成，阿司匹林作為抗血栓藥物在臨床上是理想的。阿司匹林的抗血小板可能包括3個方面:抑制前列腺素合成酶，從而減少PGH2與TXA2的合成；抑制環(huán)氧化酶21 (C0X21);抗炎癥作用。2004年6月，美國心臟病學會和美國心臟學會(ACC/AHA)聯(lián)合發(fā)布ST段抬高的急性心肌梗死(STEMI)治療新指南，在該指南中，對STEMI不同`處理階段阿司匹林的合理應用作出明確描述。
[0004]氯吡格雷是常用的抗血小板聚集的藥物，其機理是使ADP受體P2Y12發(fā)生不可逆改變而選擇性抑制ADP所誘導的血小板聚集，還可抑制由膠原和凝血酶誘導的血小板聚集。一般認為氯吡格雷比阿司匹林效果稍好，但其他益處與阿司匹林相比無統(tǒng)計學差異，且權威人士尚未提出它較阿司匹林更好的依據(jù)。對低劑量阿司匹林有禁忌者，氯吡格雷是高危冠脈腦血管或外周血管疾病患者的適宜替代藥物。
[0005]三氟柳，一種新型抗血栓藥物，在預防和治療血栓性疾病及并發(fā)癥上比阿司匹林具特殊的效果。與阿司匹林相比，可同時拮抗環(huán)氧合酶和c-AMP磷酸二酯酶的活性抗血小板聚集能力強，但在治療劑量時對前列環(huán)素生物合成的影響很小，出血的危險性也很小。研究表明，三氟柳與阿司匹林在預防周圍動脈硬化閉塞性疾病患者嚴重心血管事件方面無差另O，但其嚴重出血并發(fā)癥的發(fā)生率顯著低于阿司匹林組。
[0006]普拉格雷是新一代可逆性抗血小板聚集的口服藥物，化學名:2-[2_(乙酰氧基)-6, 7- 二氧卩Jl吩并[3，2-c]吡淀-5 (4H)_基]-1-環(huán)丙基-2- (2-氣苯基)乙麗,CAS號:150322-43-3 ;分子式:C20H20FN03S ;分子量:373.44。
[0007]2009年2月，歐盟委員會批準了由第一-三共和EliLilly兩公司共同開發(fā)的一個口服抗血小板新藥普拉格雷(prasugrel/Efient),用于預防已接受急診和將進行延遲經皮冠脈干預術的急性冠脈綜合征患者的動脈粥樣硬化性血栓形成(atherothrombosis)事件。這是普拉格雷在全球范圍內首次獲得批準。
[0008]普拉格雷為一新的口服有效噻吩并吡啶類藥物。與氯吡格雷一樣，普拉格雷也是一個無活性的前體藥物，需經細胞色素P450酶系代謝轉化至活性代謝物后才能不可逆地抑制血小板上的P2Y12 二磷酸腺苷受體。普拉格雷的療效優(yōu)于氯吡格雷，這可以其藥動學性質改善得到解釋:普拉格雷具有更高的前體藥物至活性代謝物轉化率以及更高的生物利用度，所以起效更快并能降低個體間的療效差異，更大程度地降低主要缺血性心血管事件發(fā)生率。
[0009]普拉格雷在有效性和安全性上具有極大的優(yōu)勢，但是在實際生產過程中， 申請人:發(fā)現(xiàn)，普拉格雷制備工藝中存在提純困難、雜質含量較高和有一定的吸濕增重等問題。
[0010]本發(fā)明人在大量實驗的基礎上得到的普拉格雷倍半水合物晶體，具有的優(yōu)點:純度高，最大雜質小于1%。；穩(wěn)定性好，即使在高濕度條件下吸濕增重也不明顯。
[0011]讓人驚奇的是，相同的處方和工藝，等劑量(普拉格雷倍半水合物折合為普拉格雷)的普拉格雷倍半水合物片劑和普拉格雷片劑，對血小板的抑制作用前者高出后者約20%。
【發(fā)明內容】
[0012]本發(fā)明的一個目 的，公開了一種普拉格雷倍半水合物。
[0013]本發(fā)明的另一個目的，公開了普拉格雷倍半水合物的制備方法。
[0014]本發(fā)明的又一個目的，公開了包含普拉格雷倍半水合物的藥物組合物。
[0015]本發(fā)明還公開了普拉格雷倍半水合物在制備治療應用。
[0016]現(xiàn)結合本發(fā)明的目的對本
【發(fā)明內容】
進行具體描述。
[0017]本發(fā)明提供了一種普拉格雷倍半水合物(式I所示)，
【權利要求】
1.式I所示普拉格雷的倍半水合物，
2.權利要求1所述普拉格雷倍半水合物晶體的制備方法，通過將普拉格雷在異丁醇一四氫呋喃一水溶液中加熱溶解，自然冷卻至室溫，再保溫一段時間得到。
3.按照權利要求2的方法，其特征在于包括下列步驟:普拉格雷倍半水合物加入7-9倍(重量一體積比)異丁醇一四氫呋喃一7jC =3-6:0.1-0.4:3-6.5的混合液中，加熱至溶解，濾液自然冷卻至25°C -30°C，再靜置保溫4-6小時，析出結晶，過濾，經干燥得到。
4.一種含有權利要求1所述的普拉格雷倍半水合物晶體與一種或多種藥學上可接受的載體組成普拉格雷倍半水合物的組合物。
5.權利要求4所述的普拉格雷水合物的組合物，其特征在于該組合物用于制備口服制劑。
6.權利要求1所述普拉格雷倍半水合物在制造心腦血管系統(tǒng)疾病的藥物中的應用。
【文檔編號】A61P9/10GK103848845SQ201210522076
【公開日】2014年6月11日 申請日期:2012年12月7日 優(yōu)先權日:2012年12月7日
【發(fā)明者】嚴潔, 李軒 申請人:天津市漢康醫(yī)藥生物技術有限公司