一種三氟柳和阿司匹林的藥物組合物的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明提供一種三氟柳和阿司匹林的藥物組合物及其制備方法，其中三氟柳以游離狀態(tài)或藥學(xué)上可接受鹽的形式存在，該藥物組合物可用于心血管系統(tǒng)疾病和腦血管系統(tǒng)疾病。藥理實(shí)驗(yàn)證明二者聯(lián)合使用顯著優(yōu)于單一成分對(duì)照組和安慰劑組，并且三氟柳阿司匹林復(fù)方藥物組合物的血小板抑制率明顯優(yōu)于阿司匹林氯吡格雷復(fù)方藥物組合物，安全性的增加也適合患者長(zhǎng)期使用。
【專(zhuān)利說(shuō)明】—種三氟柳和阿司匹林的藥物組合物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域中的藥品，尤其是涉及一種三氟柳和阿司匹林的藥物組合物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]血管疾病史一種全身性疾病，因血栓發(fā)生部位的不同使得臨床表現(xiàn)不同，一處血管發(fā)生血管事件，意味著其他血管發(fā)生血管事件的危險(xiǎn)性增加。據(jù)統(tǒng)計(jì)，由動(dòng)脈粥樣血栓形成導(dǎo)致的死亡占人群總死亡的28.7%，主要死于冠狀動(dòng)脈事件和腦動(dòng)脈事件，其次為其他外周動(dòng)脈疾病，也可有兩處、甚至三處血管病變共存。血管事件發(fā)生的病理基礎(chǔ)是動(dòng)脈粥樣硬化，病理生理首要啟動(dòng)環(huán)節(jié)是血小板激活，因此抗血小板治療對(duì)于預(yù)防血管事件至關(guān)重要。歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)新公布的“抗血小板制劑應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)”報(bào)告指出，抗血小板長(zhǎng)期治療能夠降低血管事件的聯(lián)合終點(diǎn)25%，并推薦使用阿司匹林、氯吡格雷、噻氯吡啶或三氟柳等藥物。
[0003]阿司匹林可致長(zhǎng)時(shí)間血小板功能低下，出血時(shí)間延長(zhǎng)，這主要?dú)w結(jié)于阿司匹林失活血小板花生四烯代謝中的關(guān)建酶，PGH合成酶，打斷PGH2 (TXA的前體)的合成，阿司匹林作為抗血栓藥物在臨床上是理想的。阿司匹林的抗血小板可能包括3個(gè)方面:抑制前列腺素合成酶，從而減少PGH2與TXA2的合成；抑制環(huán)氧化酶21 (C0X21);抗炎癥作用。2004年6月，美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)和美國(guó)心臟學(xué)會(huì)(ACC/AHA)聯(lián)合發(fā)布ST段抬高的急性心肌梗死(STEMI)治療新指南，在該 指南中，對(duì)STEMI不同處理階段阿司匹林的合理應(yīng)用作出明確描述。
[0004]氯吡格雷是常用的抗血小板聚集的藥物，其機(jī)理是使ADP受體P2Y12發(fā)生不可逆改變而選擇性抑制ADP所誘導(dǎo)的血小板聚集，還可抑制由膠原和凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集。一般認(rèn)為氯吡格雷比阿司匹林效果稍好，但其他益處與阿司匹林相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且權(quán)威人士尚未提出它較阿司匹林更好的依據(jù)。對(duì)低劑量阿司匹林有禁忌者，氯吡格雷是高危冠脈腦血管或外周血管疾病患者的適宜替代藥物。
[0005]三氟柳，一種新型抗血栓藥物，在預(yù)防和治療血栓性疾病及并發(fā)癥上比阿司匹林具特殊的效果。與阿司匹林相比，可同時(shí)拮抗環(huán)氧合酶和c-AMP磷酸二酯酶的活性抗血小板聚集能力強(qiáng)，但在治療劑量時(shí)對(duì)前列環(huán)素生物合成的影響很小，出血的危險(xiǎn)性也很小。研究表明，三氟柳與阿司匹林在預(yù)防周?chē)鷦?dòng)脈硬化閉塞性疾病患者嚴(yán)重心血管事件方面無(wú)差另O，但其嚴(yán)重出血并發(fā)癥的發(fā)生率顯著低于阿司匹林組。
[0006]為了結(jié)合二者在抗血小板凝聚藥效上的優(yōu)點(diǎn)，國(guó)外已經(jīng)有了阿司匹林和三氟柳聯(lián)合用藥的報(bào)道并取得了較好的療效，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明了二者的協(xié)同增效作用，并簡(jiǎn)單敘述了二者協(xié)同作用的機(jī)理。我們?cè)谒幚韺?shí)驗(yàn)中意外的發(fā)現(xiàn)三氟柳和阿司匹林的組合物的血小板抑制率大于二者單一對(duì)照組抑制率的簡(jiǎn)單加和，令人驚奇的是比氯吡格雷和阿司匹林的組合物血小板凝聚抑制率還要高，這不是顯而易見(jiàn)的。動(dòng)物急性毒性試驗(yàn)證明三氟柳和阿司匹林組合物的安全范圍要大于阿司匹林和氯吡格雷的組合物，非常有利于患者的長(zhǎng)期用藥，這也不是普通技術(shù)人員不通過(guò)創(chuàng)造性的勞動(dòng)就能發(fā)現(xiàn)的。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0007]本發(fā)明的目的之一是提供一種三氟柳和阿司匹林的藥物組合物，另一個(gè)目的是提供這種藥物組合物的醫(yī)藥用途。
[0008]為了達(dá)到上述目的，我們提供了一種活性成分具有協(xié)同作用的藥物組合物，活性成分為阿司匹林和三氟柳，其中三氟柳以游離狀態(tài)或藥學(xué)上可接受鹽的形式存在。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)三氟柳和阿司匹林的聯(lián)合使用相比于單一成分的抗血小板聚集的作用要好得多，并且吃驚的發(fā)現(xiàn)其聯(lián)合使用效果明顯優(yōu)于阿司匹林和氯吡格雷的聯(lián)合使用，數(shù)據(jù)顯示三氟柳和阿司匹林的聯(lián)合使用半數(shù)致死量(LD5tl)比阿司匹林和氯吡格雷的聯(lián)合使用大得多，可見(jiàn)其安全性也要高。
[0009]根據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有效量，按人體折算，有益的是我們發(fā)現(xiàn)單位劑量含有10_500mg的三氟柳和500-10mg的阿司匹林具有明顯的效果。
[0010]三氟柳和阿司匹林的比例也是應(yīng)影響該藥物組合物藥效的重要因素，三氟柳和阿司匹林的質(zhì)量比為7:1-1:3時(shí)效果明顯。
[0011 ] 其中優(yōu)選三氟柳和阿司匹林的質(zhì)量比是3:1。
[0012]將三氟柳和阿司匹林藥物組合物與常規(guī)藥物載體混合可以制成相應(yīng)的給藥劑型，包括口服制劑，可以是片劑或膠囊劑。
[0013]我們還提供了三氟柳和阿司匹林藥物組合物用于制備治療因血小板凝聚誘導(dǎo)的病癥的藥物的用途，所述的病癥包括心血管系統(tǒng)疾病和腦血管系統(tǒng)疾病。
[0014]我們成功的制備了三氟柳和阿司匹林的藥物組合物，并且藥理實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)二者的聯(lián)合使用明顯優(yōu)于單一成分對(duì)照組和安慰劑組，與該藥物組合物對(duì)比阿司匹林和氯吡格雷組合物的藥效和安全性，發(fā)現(xiàn)三氟柳和阿司匹林的藥物組合物明顯優(yōu)于阿司匹林和氯吡格雷，安全性的增加適合患者長(zhǎng)期使用，也解決了患者阿司匹林耐藥性的問(wèn)題。
【具體實(shí)施方式】
[0015]下面我們通過(guò)實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但是實(shí)施例中列出的劑型和處方比例只用于進(jìn)一步解釋本發(fā)明，并不能用于限定本發(fā)明的范圍。
[0016]實(shí)施例1:三氟柳阿司匹林片的制備
取三氟柳300g，阿司匹林81g，均勻混合后加入150g微晶纖維素，IOg教練聚乙烯吡咯烷酮，粉碎，乙醇軟化，過(guò)60目篩后制粒，50°C干燥，過(guò)60目篩整粒，加入IOg羧甲基淀粉鈉，2g阿司帕坦，30g硬脂酸鎂均勻混合，壓制成1000片即得。
[0017]實(shí)施例2:三氟柳阿司匹林膠囊的制備
取三氟柳150g，阿司匹林100g，均勻混合后，加適量的糊精，制粒，制成膠囊1000粒，即得。
[0018]實(shí)施例3:利用血栓法測(cè)定三氟柳和阿司匹林復(fù)方制劑對(duì)大白鼠血栓形成的影響 實(shí)驗(yàn)藥物:三氟柳阿司匹林片(300mg:81mg和150mg:100mg);生理鹽水；阿司匹林；三
氟柳；阿司匹林和氯吡格雷復(fù)方藥物組合物。
[0019]受試動(dòng)物:體重300_400g的SD大鼠60只，雌雄各半，隨機(jī)分為①空白對(duì)照組(生理鹽水)阿司匹林氯吡格雷復(fù)方藥物組合物；③三氟柳阿司匹林片(300mg:81mg);④三氟柳阿司匹林片(150mg: IOOmg);⑤三氟柳組；⑥阿司匹林組；每組10只受試動(dòng)物。
[0020]實(shí)驗(yàn)方法:以強(qiáng)飼法對(duì)大鼠進(jìn)行口服給藥，所有動(dòng)物給藥體積相同(6ml/kg)，每天給藥I次，共5天。給藥第5天，末次給藥后I小時(shí)，動(dòng)物稱重，靜脈輸注3%戊巴比妥鈉lml/kg麻醉。仰臥位固定，取頸正中切口，分離氣管，分離雙側(cè)頸總A和頸總V，在聚乙烯管中穿6cm絲線，以肝素生理鹽水溶液充滿聚乙烯管，當(dāng)聚乙烯管的一端插入左側(cè)頸外靜脈后，由聚乙烯管準(zhǔn)確的注入肝素抗凝，再將聚乙烯管另一端插入右側(cè)頸動(dòng)脈，打開(kāi)動(dòng)脈夾，造成A-V旁路，開(kāi)放血流15min，取出聚乙烯管，抽出絲線(含血栓)，按號(hào)置于已稱重的小培養(yǎng)皿中，分析天平稱取血栓濕重，總重量減去絲線重量即得血栓重量。
[0021]實(shí)驗(yàn)結(jié)果:
表1:各給藥組的血栓重量比較 士s)
【權(quán)利要求】
1.一種活性成分具有協(xié)同作用的藥物組合物，活性成分分為三氟柳和阿司匹林，其中阿司匹林以游離狀態(tài)或藥學(xué)上可接受鹽的形式存在。
2.如權(quán)利要求1所述的活性成分具有協(xié)同作用的藥物組合物，活性成分為三氟柳和阿司匹林，其特征是單位劑量含有10-500mg的三氟柳和500-10mg的阿司匹林。
3.如權(quán)利要求2所述的活性成分協(xié)同組合作用的藥物組合物，其特征是三氟柳和阿司匹林的質(zhì)量比為7:1-1:3。
4.如權(quán)利要求2或3所述的活性成分協(xié)同組合作用的藥物組合物，其特征是三氟柳和阿司匹林的質(zhì)量比為5:1-1:1。
5.如權(quán)利要求4所述的活性成分協(xié)同組合作用的藥物組合物，其特征是三氟柳和阿司匹林的質(zhì)量比為3:1。
6.如權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)活性成分具有協(xié)同作用的藥物組合物，其特征是還包含至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
7.如權(quán)利要求6所述的活性成分具有協(xié)同作用的藥物組合物，其特征是以臨床上使用的口服劑型形式存在，可以是片劑或膠囊劑。
8.如權(quán)利要求1-3中任何一項(xiàng)藥物組合物，其特征是單位劑量含三氟柳300mg，阿司匹林81mg。
9.如權(quán)利要求1-3中任何一項(xiàng)的藥物組合物，其特征是單位劑量含三氟柳150mg，阿司匹林lOOmg。
10.如權(quán)利要求1-9·中任何一項(xiàng)的藥物組合物用于制備治療因血小板凝聚誘導(dǎo)的病癥的藥物的用途，所述的病癥包括心血管系統(tǒng)疾病或腦血管系統(tǒng)疾病。
【文檔編號(hào)】A61P7/02GK103845344SQ201210521872
【公開(kāi)日】2014年6月11日 申請(qǐng)日期:2012年12月7日 優(yōu)先權(quán)日:2012年12月7日
【發(fā)明者】嚴(yán)潔, 李軒 申請(qǐng)人:天津市漢康醫(yī)藥生物技術(shù)有限公司