專利名稱：含2-氨基乙基磺酰胺衍生物和生物學可接受的鹽和酸及低濃度肝素的抗微生物封閉溶液的制作方法
技術領域：
本發明涉及用于預防血液透析導管中的感染和凝固的改善的組合物。本發明進一步涉及用于保持中央血液通路中包括的留置導管開放的改善的組合物。
背景技術：
用于進入患者的血管系統以在所述血管系統和外部操作裝置之間進行血液交換的血液透析通路系統在本領域中是眾所周知的。最簡單的這種系統為直接単獨置于患者的右頸靜脈中，遠端延伸進入中央靜脈系統，典型地進入上腔靜脈中的導管。其它更復雜的系統，例如端ロ(ports)，通常也包括留置導管。用于血液透析治療的血液交換典型地包括在經設計而不誘導在某個水平之上的剪切應カ從而不引起紅細胞破壞或血小板活化的條件下的高血流速率。如同任何植入器件一祥，必須在患者內保留延長的一段時間的物體的放置引起由該留置器件引起的血流感染的可能性。感染危險由于如下事實而被嚴重加劇:這種器件由醫務工作者頻繁地運用和操作，導致導管內表面的微生物建群，即，在內腔中形成生物膜。來自生物膜貯主的感染 比單純感染更加嚴重，因為它通常不可能用常規方法根除。在頑固性病例中，必須移出器件以有效地治療患者。因此，文獻，無論是科學文獻還是專利文獻，對于如何戰勝或至少限制(hold at bay)與導管相關的感染，都提出了很多有希望但不確定的建議。在描述預防或治療導管感染的方法中，作者和實施者通常提到“封閉(locking) ”導管，但有時也使用術語“沖洗”導管。在術語“沖洗”的情況下的用法是不明確的，因此需要術語的ー些解釋。關于植入的導管，作者和實施者典型地談到在各使用之間“封閉”導管。在本文中，“封閉”指用一種物質填充導管內腔，所述物質為殺生物的或抗凝劑，但優選兩者，然后將其留在其中直到不得不再次使用所述導管。(典型地，在采用的方法中，用給定的溶液“封閉”導管還包括每逢必須再次使用所述導管時，使用例如注射器從所述導管中吸取所述溶液從而將所述溶液從所述導管中抽出的后續事件。)例如，在過去，作者或實施者已談到肝素作為導管封閉劑(lock)。該詞語的用法是相對明確的。然而，作者和實施者沒有明確地使用術語“沖洗”(“flush”和“flushing”)。大部分情況下，“沖洗”具有非專家所熟知的意思，即，將使流體流經導管或者使流體進入其中并快速地返回作為ー種洗滌。然而，很多作者和實施者也使用術語“沖洗”作為上述定義的“封閉”(“lock”和“locking”)的同義詞，即，指將溶液放在導管中并使其留在其中一段持續期，然后，當實施者想要使用輸注患者或從所述患者中移除流體時，將其取出。在本申請中，通常是指“沖洗”的前一意思。然而，在回顧文獻中，則必須考慮另一用法。抗生素已被用于處理諸如導管的器件以防止感染，但是長期使用抗生素作為預防用藥加速抗生素耐藥性菌株的出現。在科學文獻及其它專利文件中描述的導管封閉劑的進展已包括使用用于常規抗微生物用途的通常稱為牛磺羅定和/或2-氨基乙基磺酰胺(taurinamide)和2-氨基乙基磺酰胺衍生物的物質，特別是在導管中。牛磺羅定及相關化合物為殺生物的，但是已知其不誘導耐藥性菌株的出現。例如,2000年12月26日授權的Sodemann的美國專利6，166，007和2002年7月23日授權的Sodemann的美國專利6，423，706等公開了牛磺羅定及其它2-氨基乙基磺酰胺相關化合物作為導管封閉溶液(lock solution)的一部分的用途。已證實在血管系統中或連接到血管系統的導管內血液的凝固是麻煩的，并且已經嘗試了用于其預防，特別是用于抑制導管堵塞的許多方法，導管堵塞可降低或破壞導管的有效性。標準的操作為從導管沖洗血液，然后用高容量抗凝劑(標準的為肝素封閉溶液)封閉它們。不幸的是，單獨的肝素缺乏殺生物能力，但該缺陷通常被忽視。目前的留置血液導管保持實踐，特別是就血液透析導管而言，已發展到了這樣的點，即目前實際的實踐要求在各使用之間灌輸極高濃度的肝素作為封閉劑。通常，肝素封閉劑的濃度為5000單位/ml。比較而言，在患有其中患者血液趨向于形成凝塊的病癥的患者中防止凝固的血液中的治療水平通常在0.2至0.4單位/ml的范圍內。也已知可通過使用濃度為5單位左右范圍內的肝素將在實驗室實驗中使用的血液保持在流態(即，不凝固的)。 不幸且與良好導管封閉實踐相反的是，有時醫務人員將肝素從導管直接沖洗(流經的意思)進入患者，而不是例如用注射器將其抽出。這種事件可能是偶然的或者甚至在某些情況下當實施者嘗試接通被堵塞的導管時，是故意的。在肝素使用中要考慮的重要因素是如果將太多的肝素推入患者的血管系統，患者可能變得全身抗凝，對患者產生出血的重大危險，即，因無法控制的出血而死亡。此外，一些患者對肝素過敏。由于這兩個原因，因而將肝素的全身給藥減至最低是重要的。上述引用的美國專利6，166，007和6，423，706公開了基于2_氨基乙基磺酰胺衍生物(優選牛磺羅定)與生物學良性的鹽和相應的酸(最優選檸檬酸鹽與檸檬酸)的溶液作為導管封閉溶液和用于保持植入物的溶液，其具有抗微生物和抗凝性質。選擇這些物質的最佳濃度同時還將溶液的PH控制為通常呈略微酸性增加溶液中牛磺羅定的抗微生物功效。其它物質可用作抗凝劑，例如EDTA、依諾肝素鈉、香豆素、茚滿二酮衍生物、茴茚二酮、華法林、硫酸魚精蛋白、鏈激酶、尿激酶等。然而，在適當pH平衡中的檸檬酸鹽和檸檬酸的性質給予所提及的制劑的導管封閉劑特殊的有效性。然而，在實踐上述專利中已經驗性地發現，有時牛磺羅定與導管內患者的紅細胞反應，并改變通常在導管的遠端形成的血塊的特征。在供導管使用的制劑中，這種改變有時導致在抽出封閉溶液后凝塊碎片或核保持附著在導管的內腔表面。即使是附著在導管內側的小的凝塊碎片最終也導致至少部分地阻礙流經導管。在血液透析導管的情況下，這引起對導管中血流的阻力的顯著增加。阻力增加過大可能引起血液破壞，并且也可能達到需要血流速率降低的上限。這樣的流阻干擾透析效率，且延長治療的透析時間。在上面引用的美國專利6，166，007和6，423，706中描述的牛磺羅定與檸檬酸鹽和檸檬酸的制劑在最大程度地減少血液透析患者中導管引起的感染方面作用良好。Sodemann博士進行了這些組合物的初期試驗，包括評價用于使組合物的抗微生物性質最大化的PH值。Sodemann博士和其他人還在歐洲進行了最終組合物的臨床試驗以獲準在那里商業化。來自歐洲的數據證實，與用肝素封閉劑觀察到的比率相比，幾乎完全消除了與導管相關的血流感染，并且同時實現了與肝素封閉溶液的導管開放率類似的導管開放率(由于血液透析過程中的血流阻力所致的并發癥的比率的反轉)。然而，隨后在2001年和2002年，阿拉巴馬大學醫學中心使用Sodemann牛磺羅定封閉制劑進行了血液透析臨床試驗。臨床結果證實了使用牛磺羅定系封閉溶液的低感染率。然而，與肝素封閉劑對照組相比，該試驗經歷了高比率的導管開放并發癥。Allon, M.，“Prophylaxis against dialysis catheter-related bacteremia with a novelantimicrobial lock solution,，，Clinical Infec.Dis.2003 (June) 15; 36 (12): 1539-44。為了校正在血液透析導管中觀察到的高流阻的通常干預為清理導管的凝塊溶解操作。每逢阿拉巴馬大學的實施者發現開放并發癥時，他們就會進行凝塊溶解操作，其為快速的并且是100%成功的。這一結果表明，流阻是由凝塊碎片內部粘附于導管引起的。阿拉巴馬大學研究中導管開放并發癥干預的計算通過獲得在研究期過程中進行的溶解操作的次數，且將其除以患者在試驗中天數總和來確定。接受牛磺羅定系封閉溶液的組的開放并發癥比率為肝素封閉劑組高約4倍。在血液透析中，經由其尖端在主要血液供給中的導管內腔從患者中抽出血液。所述血液進入從所述血液中除去毒素和水的機器中。在美國血液透析實踐中，與歐洲實踐不同，血流速率較高，典型地為約400ml/分鐘。為了在該流速下不破壞血細胞，實施者監測導管中的流阻，如果阻力增加高于警戒線，則操作者必須清理導管或減慢流速。(在這些情況下，較低流速是必需的，因為高流速和阻塞的組合產生渦流及其它非層流條件，其產生破壞血細胞的剪切力。)然而，低流速需要極大地增加透析時間，以獲得相同的毒素除去水平，延長了有效血液透析期間(session)必需的時間。較長的期間降低了患者接受性和臨床生產力。在歐洲試驗和美國試驗的醫療實踐中的某些差異可能促成了結果的差異。尤其重要的是，在美國的透析過程中設置了較高的血流速率，且在美國的臨床試驗中使用不同的導管。此外，仔細的觀察教導在將封閉溶液灌輸入導管后，少量封閉溶液流出導管進入患者的血管系統。在導管的遠端尖端區，丟失的導管封閉劑被血液代替。該現象由Polaschegg在公布的美國專利申請2004/0156908A1，段落
、
中描述。Polaschegg進一步在段落
至
中描述了有關的觀測結果，由肝素封閉溶液的轉移所致的患者中的全身抗凝作用。這一觀測結果也已經在醫學雜志中被報道，如在Polaschegg段落
中所引用的。
盡管在導管中存在高濃度的肝素，但由于與封閉溶液互換而進入導管的遠端尖端部分的血液很快變成不流動的，因此典型地在接近所述遠端尖端的導管內部形成凝塊。在血管系統內的血液透析導管及其它導管中，在開始例如血液透析期間之前的常規準備步驟過程中，在所述遠端尖端部分形成的凝塊被抽出。這些準備步驟為抽出封閉溶液，然后用少量鹽水反洗，以清除在導管中的任何殘余血液或封閉劑。將所抽出的物質(封閉溶液、凝塊及一些血液)吸入注射器中并棄去。然而，抽出腔內凝塊的努力并不總是有效的。即使在目前的實踐中，甚至用高濃度的肝素，開放并發癥也仍然以相對高的比率存在。粘附在導管的內腔表面的任何血塊或凝塊碎片都增加治療過程中的血流阻力，尤其是在美國透析典型的高血流下。在血液透析臨床中的慣例為設置血流通路中最大可允許的流阻，其推斷自增加的壓力和減小的流速，不能超過所述流阻，因為這可能引起紅細胞的損傷并可能活化血小板，引發凝固反應。因此，將警報引入血液透析機中，以在例如壓力水平超過時提醒護士。校正行為選擇是有限的，并且主要為減慢血流速率或終止期間并進行導管凝塊溶解操作以打開導管至恢復開放。在任一這兩種情況下，該干預對患者都是較大的不方便，且降低了血液透析臨床的操作效率。Allon博士的試驗結果由研究人員在海軍血液實驗室(Naval Blood Laboratory)和波士頓大學醫學院進行的一組實驗檢驗。這些實驗確定，與高濃度的牛磺羅定溶液接觸的血液(如在導管中的血液和牛磺羅定封閉溶液之間的界面處發生的)經歷變化，包括僅接觸肝素不發生的紅細胞形態改變。然而，研究人員不能精確地確定它們的結果怎樣與阿拉巴馬大學臨床試驗中的發現相關。進行另外的實驗以試圖科學地確定產生不同結果的原因。該工作包括對牛磺羅定系封閉制劑進行修飾的體外實驗。使用在美國血液透析實踐中通常使用的硅橡膠導管用新鮮人血進行測試。幾種導管封閉制劑和隨后的血液測試制品經受盡可能模擬在體內血液透析中出現的環境的條件。同時測試幾個導管。將測試導管垂直定向安裝，且用多種封閉溶液制劑填充。將遠端尖端置于含有新鮮血液的燒杯中，并將血液吸入導管中約3厘米的距離。將每個導管的遠端尖端和近端尖端夾緊關閉。將導管的遠端部 分浸入、9 T的鹽水中，持續3天。這一周期與真實血液透析期間之間的最長靜止周期相當。試樣包括常規肝素封閉劑、在各種PH條件下的牛磺羅定系封閉劑和有或沒有PVP添加劑的牛磺羅定封閉劑。在三天周期的過程中，目測觀察導管的內容物。導管本身是半透明的，并且保持鹽水和導管的材料使得容易目測觀察。第一測試序列使用在歐洲商業使用的牛磺羅定封閉劑和5000單位/毫升的常規肝素封閉劑。觀察到與牛磺羅定制劑相比，高濃度的肝素封閉劑在凝固方面的表現極為不同。至于肝素封閉劑，血液在導管中的凝固開始于遠離血液導管封閉劑界面的血液段的末端。用牛磺羅定系導管封閉劑，血液在血液-導管封閉劑界面開始凝固。此外，遠端凝塊的顏色不同。用肝素封閉劑形成的凝塊為紅棕色，但是用牛磺羅定系封閉溶液形成的凝塊為黑色，表明形成了高鐵血紅蛋白。高鐵血紅蛋白的存在表明一些試劑破壞了紅細胞。還進行了測試以模擬在用于血液透析期間的制劑中發生的操作。在血液透析臨床中，護士用注射器從導管中抽出封閉溶液，并用IOml鹽水沖洗導管，然后將其安裝在血液透析機上。在上述提及的體外研究中，在3天的靜止期結束時，將注射器連接到導管的近端，并除去在遠端的夾鉗。然后將遠端尖端浸入鹽水中。使用注射器抽出導管內容物。
注意到在肝素系封閉溶液中的凝塊可以容易地從導管中完整地除去，而在牛磺羅定系實驗中的凝塊容易變成碎片并破裂。(其中牛磺羅定系封閉溶液的PH升高至6的一個測試導致遠端凝塊中較少的高鐵血紅蛋白，但沒有完全地解決該問題。)通過用小桿壓緊它們來定性地比較凝塊的硬度(solidity)和機械強度。觀察到肝素凝塊為有彈性的并類似于軟橡膠的性能，而在牛磺羅定系封閉溶液中形成的凝塊沒有任何彈性并易于分裂。而且，在含有牛磺羅定系封閉溶液的導管中，該操作通常不完全除去遠端的凝塊。當凝塊破碎時，碎片保持粘附在導管的內腔表面上。隨后，以與真實的臨床情況同樣的方式，用IOml鹽溶液強力地沖洗導管以確定凝塊碎片附著是否可以脫離。這一沖洗作用通常不移除粘附的碎片。總之，在含有肝素封閉溶液的導管中的凝塊容易且完全地脫離，而在含有牛磺羅定系封閉溶液的導管中的凝塊變成碎片，即使在沖洗操作后，仍有部分粘著在導管內腔上。這些比較肝素封閉溶液和牛磺羅定系封閉溶液的測試表明，在阿拉巴馬大學進行的美國臨床試驗中經歷的開放問題通過在含不同封閉溶液的導管的遠端形成的凝塊的性質不同得到解釋。在上述提及的海軍血液實驗室/波士頓大學醫學院實驗過程中，確定了(有一個例外)對牛磺羅定制劑的修飾不影響遠端尖端凝塊的特性。確定了向牛磺羅定制劑中加入極低濃度的肝素(最終濃度為約100單位/ml)最大程度地減少或者消除了明顯是牛磺羅定誘導的對凝塊特性的改變。基于這一結果，還將低濃度的肝素加入到標準牛磺羅定制劑試樣中而進行了體外實驗。這種溶液制劑也經受模擬的在靜止期過程中的模擬條件。得到的觀測結果為遠端尖端凝塊能被完全地完整除去，恰如已經使用了高濃度的肝素一樣，且其機械性能和外觀類似于高肝素濃度樣品。然而，肝素為需要注意的 危險物質。其通常全身給予患有涉及凝固的危險病癥的患者，所述病癥如急性血栓栓塞、不穩定型心絞痛和active thombosis,它們威脅生命或引起嚴重的傷害。肝素給藥的常見并發癥為內出血和肝素過敏，其可表現為嚴重的全身性凝固。在任何患者中，太高水平的肝素都將引起出血。然而，對于血液透析患者，出血是特別的問題，因為許多這樣的患者都具有凝固減少的傾向。本發明的目的是提供將一定水平的肝素加入到牛磺羅定系導管封閉溶液中，其將消除或最大程度地減小輸注到患者中的肝素引起不受控制的出血的危險。
發明內容
本發明提供對牛磺羅定系抗微生物和抗凝封閉溶液的改善，其通過減少由牛磺羅定與紅細胞反應和在導管的遠端部分形成的凝塊的特征引起的導管開放并發癥來獲得。在牛磺羅定的存在下形成的凝塊具有粘附到血液透析導管內腔的內表面的傾向，從而在某些情況下產生干擾血液透析治療的高流阻。這些封閉溶液包含藥用有效量或濃度的:至少一種2-氨基乙基磺酰胺衍生物、至少一種選自生物學可接受的酸及其生物學可接受的鹽的化合物和少量肝素，肝素的濃度為單獨不足以提供對血液透析導管針對開放喪失的保護，但足以防止凝塊碎片的形成，所述凝塊碎片粘附到所述血液透析導管的內腔表面且抗除去。總之，研究者解決了首先在保護以免于導管感染的新的有效預防藥的商品化過程中發現的問題。眾所周知，在某些情況下，牛磺羅定及其它2-氨基乙基磺酰胺衍生物可以與血液反應，最終引起血液透析導管中的開放并發癥。在試驗臺上和在臨床試驗中進彳丁實驗以闡明該問題的本質，并揭示了一種意想不到的溶液，即，將低濃度的肝素加入到牛磺羅定制劑中。將肝素加入，其量如此小以至于實際上不能保護血液透析導管免于大量凝固，但在低量下其能夠保護血液，使得正常凝固過程不產生具有粘著在導管壁上的傾向的凝塊。
具體實施例方式本發明最優選的實施方案為牛磺羅定或taurultam系抗菌劑溶液及抗凝劑和/或鈣螯合物質如同樣在溶液(所述溶液具有增強牛磺羅定的抗微生物活性的PH)中的檸檬酸鹽與低濃度的肝素的組合，所述濃度如此低以至于患者的全身性抗凝作用的威脅被最大程度地減少或消除。即使是在有嚴重凝固傾向的患者中，在體循環中的治療性肝素的濃度在整個血流中也很少超過I單位/ml。更典型地，濃度保持在0.2單位/ml血液至0.4單位/ml血液的范圍內。另一方面，血液透析患者更典型地具有低血小板數及抑制凝固而不是促進凝固的其它血液缺陷。因此，血液濃度的上限應當是保守的。本發明假定在總血液供給中每ml血液0.5單位肝素對于預防因將肝素輸注入患者血流中所致的不利后果而言是安全的上限。然而，優選的上限會基于關于抗血栓形成效應所述典型的最小值，即0.2單位/ml血液，如上所述。存在用于估計患者總血量的各種方法。在本文中，本發明人使用下式:對于男性:VB=0.3669x (H) 3+0.03219xff+0.604對于女性:Vb=0.356Ix (H) 3+0.03308xff+0.1833其中H為患者身高(米)且W為患者總體重(千克)。得到的血量為升(乘以1000，獲得以ml計的血量)。對于典型患者，使用測試值，獲得了對于男性而言5000至6000ml的血量范圍，對于女性而言4000至5000ml的血量范圍。在隨后的計算中使用5000ml的中間值，但是應當記住性別與性別之間及患者與患者之間的寬的變異性。
典型的血液透析導管容積為約3ml。典型的不可避免的溢出進入患者的導管封閉溶液為該值的約1/3,或者1ml。如果肝素在導管封閉溶液中的濃度為Lifts,則進入患者的那么多肝素損失將產生如下的血管濃度:(L濃度)(溢出的導管容積)=(血液濃度)X (血量)(其中，在最常規的情況下，溢出的導管容積=Iml而血容量=5000ml)。使用上述的安全上限(即0.5單位/ml)和典型的5000ml的血量，獲得了在導管封閉溶液中2500單位肝素/ml的標稱上限。然而，四個因素有利于更低的界限。第一，患者血量范圍低至3500ml。第二，有時實施者疏忽地將全部導管容積的導管封閉溶液推入患者中。第三，如前所述，血液透析患者具有不足凝固的傾向。第四，在有形成凝塊的傾向的患者中，對于治療性抗血栓形成效應而言的最小肝素濃度為0.2單位/ml。因此，本發明的一個優選的實施方案的肝素濃度上限為1750單位肝素/ml。另一個優選的實施方案的肝素濃度上限為1000單位肝素/ml。第三個優選的實施方案的上限為833單位肝素/ml。第四個優選的實施方案的上限為583單位/ml。高度優選的實施方案的上限為500單位/ml。組合因素產生了最高度優選的實施方案，為150單位/ml。如本領域技術人員會理解的,對于特定的患者,上達2500單位/ml的多種濃度的肝素都可能是安全的。在完成上述測試后一段時間，在德國對包含牛磺羅定制劑與低濃度的肝素(最終濃度為約125單位肝素/ml)的另外的試樣進行了臨床評價。在Sodemann博士的診所進行工作以評價該牛磺羅定制劑改進，確定它們是否可能影響流阻。對牛磺羅定封閉溶液的改進包括PH提高、向牛磺羅定中加入PVP和向牛磺羅定系導管封閉溶液中引入最小量的肝素(例如125單位/ml)。Sodemann博士未能觀察到關于流阻或任何其它臨床參數的任何不同。然而,首先，這一觀察的背景是Sodemann博士從來沒有發現與高濃度肝素系封閉劑相比，使用牛磺羅定系封閉劑使導管開放有減少。然后，在法國診所中對之前經歷流阻問題的患者進行臨床測試。在該組患者中，力口入低濃度的肝素將對流阻干預(即溶解)的需求降低至低比率，其與用高濃度肝素封閉溶液所經歷的類似。隨后，用加入低濃度的肝素的牛磺羅定加檸檬酸鹽封閉溶液測試了芬蘭和奧地利的有開放并發癥的其它患者。在這些病例中，同樣注意到比原始牛磺羅定制劑有所改善，并實現了與用單獨的高濃度肝素封閉其導管的患者的開放比率類似的開放比率。在各種試驗情況下，發現低至50單位肝素/ml導管封閉溶液的肝素濃度具有本發明的有益效果。提及的2-氨基乙基磺酰胺衍 生物為已在上述較早申請中在化學上描述的抗微生物化合物，所述較早申請被引入本文作為參考。在該族中最優選的物質為牛磺羅定。這些化合物，2-氨基乙基磺酰胺和甲醛的縮合產物，不僅對格蘭氏陽性和革蘭氏陰性菌都有活性，而且對外毒素和內毒素也有活性。為本申請的目的，將這些化合物總稱為牛磺羅定。牛磺羅定在這種溶液中的濃度優選在約0.4至約5重量％的范圍內，其取決于該化合物的溶解度。最近的實驗已經顯示，將檸檬酸鹽和檸檬酸組合加入，或者加入檸檬酸并用氫氧化鈉調節PH，使得最終溶液的pH為5.2至6.5附近，大大增加牛磺羅定溶液的殺生物有效性。該方法通過使用氫氧化鈉調節PH而產生檸檬酸/檸檬酸鈉緩沖系統。該緩沖系統也抵抗由于甲醛氧化為甲酸導致的PH變化。此外，檸檬酸為已知的抗氧劑。因此，在該組合中使用檸檬酸和檸檬酸鈉增加牛磺羅定在溶液中的穩定性和溶解度，并防止或嚴重減慢通常在用PVP制備的牛磺羅定溶液中看到的固體牛磺羅定和反應產物從中沉淀出。長期穩定性測試已經驗證了這一結果。在本發明的實踐中所采用的組合物優選地還含有藥理學可接受的載體溶液如水、林格液或鹽水。其它生物學可接受的酸及其生物學可接受的鹽可與牛磺羅定組合。其它可能的這些酸為乙酸、二氫乙酸、苯甲酸、檸檬酸、山梨酸、丙酸、草酸、富馬酸、馬來酸、鹽酸、蘋果酸、磷酸、亞硫酸、香草酸、酒石酸、抗壞血酸、硼酸、乳酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、乙二醇-雙{ β -氨基乙醚}-N，N, N’，N’ -四乙酸和二乙三胺五乙酸、對羥基苯甲酸的酯(Parabens)等，及上述酸的生物學可接受的鹽，如磷酸銨、檸檬酸鉀、偏磷酸鉀、乙酸鈉、檸檬酸鈉、乳酸鈉、磷酸鈉等。血液抗凝量的選自下述的酸及其生物學可接受的鹽為優選的:檸檬酸、磷酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、乙二醇-雙{0-氨基乙醚}_隊隊^，N’ -四乙酸和二乙三胺五乙酸。優選地，在本發明的實踐中所采用的酸為有機酸，尤其是具有至少一個羧基的酸，特別是檸檬酸或EDTA。更優選所述酸為檸檬酸，最優選其與檸檬酸鹽如檸檬酸鈉組合使用，因為除了其降低PH和抗凝能力外，還已知其在3%的水平為防腐劑。因為I丐是一種已知在血液凝固中具有作用的因素，因而相信有可能至少部分EDTA在抗凝活性中的功效可能通過這種方法產生。由于檸檬酸鈉具有產生不溶性檸檬酸鈣的能力，因此相信其也具有抗凝性質。所述酸和/或鹽會以有效產生預期量的抗凝效應并且同時產生或有助于產生對殺生物效應而言適當的PH的濃度使用。肝素以低濃度加入，優選為50單位/ml至150單位/ml。典型地，本發明的組合的抗微生物劑、肝素和抗凝劑組合物會具有在約3.0至約7范圍內，優選約3.5至約6.5范圍內，最優選約4.5至約6.5范圍內的pH。可采用本領域技術人員熟知的用于調節PH的方法。其中，優選的是，在本發明的實踐中采用檸檬酸三鈉和檸檬酸，檸檬酸三鈉會典型地以約5至約50克/升的濃度范圍使用。然后，加入足量的檸檬酸以使pH達到期望的水平。優選的實施方案的制劑包含約1.35%牛磺羅定、4%檸檬酸鹽和通常在5至6范圍內的酸性pH。盡管本發明的方法主要和優選地涉及保持植入的血液透析導管的開放和無菌，在將所述方法用于其它類似的器件如中央靜脈導管、外周靜脈內導管、動脈插管、斯-甘導管、臍導管、經皮非隧道硅酮導 管、套囊隧道中央靜脈導管以及皮下中央靜脈端口中也可獲得有益效果。本發明的各種特征和方面在隨后的實施例中進一步說明。雖然提供這些實施例以顯示本領域技術人員在本發明的范圍內如何操作，但它們并不意味著以任何方式限制本發明的范圍。
權利要求
1.關于治療和預防血液導管內的感染和流動減少的封閉溶液組合物，其包含下述成分的溶液: a.至少ー種2-氨基こ基磺酰胺衍生物； b.生物學可接受的酸和所述酸的生物學可接受的鹽的組合，所述組合使所述組合的PH達到增強所述2-氨基こ基磺酰胺衍生物的抗微生物活性的范圍；和 c.低濃度的肝素，其中該肝素濃度足夠防止所述2-氨基こ基磺酰胺衍生物與不流動的血液反應，但是足夠低以使所述溶液排出和/或溢出進入患者的血流帶有低的患者出血的危險。
2.權利要求1的組合物，其中所述生物學可接受的酸選自檸檬酸和乳酸，且所述生物學可接受的鹽選自檸檬酸鹽和乳酸鹽。
3.權利要求1的組合物， 其中所述2-氨基こ基磺酰胺衍生物為牛磺羅定，所述生物學可接受的酸為檸檬酸，所述生物學可接受的鹽為檸檬酸鹽，且所述PH范圍為5.2至6.5。
4.權利要求3的組合物，其中低濃度的肝素為在50至2500單位/ml的范圍內。
5.權利要求4的組合物，其中低濃度的肝素為在50至1750單位/ml的范圍內。
6.權利要求4的組合物，其中低濃度的肝素為在50至500單位/ml的范圍內。
7.權利要求4的組合物，其中所述低濃度的肝素為在50至150単位/ml的范圍內。
8.強包含牛磺羅定和檸檬酸鹽及檸檬酸的導管封閉溶液產生的抗微生物活性和對流動減少的抵抗和保護導管免于牛磺羅定與其中的血液反應的方法，所述增強通過將PH保持在5.2至6.5的范圍內來實現，而所述保護通過加入低濃度的肝素來實現。
9.權利要求8的方法，其中低濃度的肝素為在50至2500單位/ml的范圍內。
10.權利要求8的方法，其中所述低濃度的肝素為在50単位/ml至1750単位/ml的范圍內。
11.權利要求8的方法，其中所述低濃度的肝素為在50単位/ml至500単位/ml的范圍內。
12.權利要求8的方法，其中所述低濃度的肝素為在50単位/ml至150単位/ml的范圍內。
13.關于治療和預防血液透析導管內的感染和開放喪失的組合物，其包含封閉溶液，所述封閉溶液包含: a.至少ー種2-氨基こ基磺酰胺衍生物；和 b.低濃度的肝素，其中肝素濃度足夠防止所述2-氨基こ基磺酰胺衍生物與不流動的血液反應，但是足夠低以使得所述溶液排出和/或溢出進入患者的血流帶有低的患者出血的危險。
14.權利要求13的組合物，其中所述2-氨基こ基磺酰胺衍生物為牛磺羅定。
15.權利要求13的組合物，其中加入的肝素的濃度在50至2500單位/ml的范圍內。
16.權利要求13的組合物，其中低濃度的肝素為在50至1750單位/ml的范圍內。
17.權利要求13的組合物，其中低濃度的肝素為在50至500單位/ml的范圍內。
18.權利要求13的組合物，其中所述低濃度的肝素為在50至150單位/ml的范圍內。
19.關于治療和預防導管內的感染和流動減少的封閉溶液組合物，其包含下述成分的溶液:a.至少ー種2-氨基こ基磺酰胺衍生物； b.生物學可接受的酸，其濃度足以使所述組合物的PH達到增強所述2-氨基こ基磺酰胺衍生物的抗微生物活性的范圍；和 c.低濃度的肝素，其中肝素濃度足夠防止所述2-氨基こ基磺酰胺衍生物的反應，但是足夠低以使得所述溶液排出和/或溢出進入患者的血流帶有低的患者出血的危險。
20.權利要求19的組合物，其中所述2-氨基こ基磺酰胺衍生物為牛磺羅定。
21.權利要求19的組合物，其中加入的肝素的濃度在50至2500單位/ml的范圍內。
22.權利要求19的組合物，其中低濃度的肝素為在50至1750單位/ml的范圍內。
23.權利要求19的組合物，其中所述低濃度的肝素為在50至500單位/ml的范圍內。
24.權利要求19的組合物，其中所述低濃度的肝素為在50至150單位/ml的范圍內。
全文摘要
本發明涉及含2-氨基乙基磺酰胺衍生物和生物學可接受的鹽和酸及低濃度肝素的抗微生物封閉溶液。具體而言，本發明涉及在將血液導管插入患者中后抑制或預防感染并保護其免于開放并發癥，其包括向該器件給藥藥學有效量的包含下述成分的組合物(A)至少一種2-氨基乙基磺酰胺衍生物，(B)至少一種選自生物學可接受的酸及其生物學可接受的鹽的化合物，和(C)低濃度的肝素。
文檔編號A61K31/727GK103083353SQ20121051300
公開日2013年5月8日 申請日期2005年10月12日 優先權日2004年11月2日
發明者F·R·普羅西 申請人:Nd合伙人股份有限公司