專利名稱：一種透皮促進(jìn)劑及其在促透中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及中藥制劑領(lǐng)域，具體涉及一種透皮促進(jìn)劑及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
經(jīng)皮給藥系統(tǒng)(transdermaldrug delivery systems,簡稱 TDDs)是目前最受親睞的一類新型制劑，具有可維持穩(wěn)定的血藥濃度、避免胃腸道酶解作用和肝臟的“首過效應(yīng)”、降低藥物的毒副作用、給藥方便等優(yōu)點(diǎn)。但由于皮膚的屏障作用及藥物本身的理化性質(zhì)等原因，很多藥物穿透皮膚的通透率很低，經(jīng)皮到達(dá)體內(nèi)的藥物很難達(dá)到有效的治療濃度。應(yīng)用透皮吸收促進(jìn)劑(penetration enhancers,PE)是增加藥物透皮吸收的首選方法。目前常用的透皮吸收促進(jìn)劑有合成促透劑和天然促透劑兩種。目前研究較多的合成PE有氮酮(Asone)、二甲基亞砜(DMS0)、丙二醇(PG)、油酸(OA)和亞油酸等。這些合成的化學(xué)PE的專屬性不強(qiáng)，且對(duì)人體黏膜刺激作用較大。而天然促透劑包括揮發(fā)油、萜類、生物堿等，具有良好的促透作用，刺激性小，不良反應(yīng)少，具有開發(fā)利用的價(jià)值，成為近年來促透劑研究的熱點(diǎn)。由于天然透皮促進(jìn)劑都有其相應(yīng)的生理活性，因此，在天然促透劑的應(yīng)用應(yīng)注意促透劑的選擇，考慮促透劑自身和主藥的生物活性，不同的天然促透劑有不同的應(yīng)用范圍。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)中的缺陷，提供了一種透皮作用良好，無刺激無毒性的透皮促進(jìn)劑。為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供的技術(shù)方案為:一種透皮促進(jìn)劑，所述透皮促進(jìn)劑的有效成分為天然提取物。進(jìn)一步的，上述的一種透皮促進(jìn)劑，所述天然提取物為:吳茱萸總生物堿、芥子堿硫氰酸鹽、鹽酸小檗堿、吳 茱萸揮發(fā)油、芥子油或大黃總蒽醌。進(jìn)一步的，上述的一種透皮促進(jìn)劑，所述天然提取物為:含量為40%_90%的吳茱萸總生物堿、70%-95%的大黃總蒽醌、70%-96%的芥子堿硫氰酸鹽或90%以上的鹽酸小檗堿。本發(fā)明的第二個(gè)目的是提供了上述的一種透皮促進(jìn)劑在促透中的應(yīng)用。進(jìn)一步的，上述的應(yīng)用，所述被促透物為小分子有機(jī)酸及其衍生物。進(jìn)一步的，上述的應(yīng)用，所述被促透物為肉桂酸衍生物。進(jìn)一步的，上述的應(yīng)用，所述被促透物為阿魏酸或以阿魏酸為有效成分的藥物組合物。進(jìn)一步的，上述的應(yīng)用，所述被促透物為當(dāng)歸或羌活。進(jìn)一步的，上述的應(yīng)用，所述被促透物為含有阿魏酸的用于治療心腦血管疾病及白細(xì)胞減少癥的藥劑或含有阿魏酸的用于活血止痛、祛風(fēng)通絡(luò)的外用透皮吸收制劑。進(jìn)一步的，上述的應(yīng)用，所述天然提取物的有效濃度為按照質(zhì)量百分濃度計(jì)1%-5%。本發(fā)明的有益效果為:本發(fā)明提供的透皮促進(jìn)劑及應(yīng)用，促透效果良好，由于采用的是天然提取物，故其毒副作用低，刺激性，市場(chǎng)前景良好。
圖1表示不同天然促進(jìn)劑對(duì)阿魏酸的促透作用。圖2表示吳茱萸揮發(fā)油對(duì)阿魏酸的促透作用。圖3表示芥子油對(duì)阿魏酸的促透作用。圖4表示小檗堿對(duì)阿魏酸的促透作用。
圖5表示吳茱萸生物堿對(duì)阿魏酸的促透作用。圖6表示芥子堿對(duì)阿魏酸的促透作用。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1:
一、天然透皮促進(jìn)劑的制備:
1、吳茱萸生物堿的提取純化:
分別稱取吳茱萸藥材三份，每份500g，每份加入6倍量70%乙醇，加熱回流提取2次，每次3h，濾過，合并濾液，回收乙醇，濃縮，干燥，得干膏452g?；蛘呦葘⑺幉奶崛]發(fā)油后，殘?jiān)稍铮^續(xù)用70%乙醇提取，提取液濃縮干燥得干膏。取干膏40g，研細(xì)，置于IOOOmL圓底燒瓶，加丙酮250mL置水浴鍋60°C加熱回流lh，濾過，濾液回收丙酮，濃縮近干，得約5.0g稠膏，加入適量的中性氧化鋁攪拌，研成細(xì)粉狀，上中性氧化鋁(100 200目)柱。柱一:用5BV乙酸乙酯-二氯甲烷(70:30)洗脫；流速為1.0ml !!!!^1,點(diǎn)樣收集濾液，將濾液回收溶劑得純化后的吳茱萸生物堿。柱二:以乙酸乙酯為洗脫劑。采用HPLC法測(cè)定含量，純化后的吳茱萸總生物堿以吳茱萸堿和吳茱萸次堿之和計(jì)，四批樣品的含量分別為86.6%，71.3%, 41.5%, 64.32%。2.芥子堿硫氰酸鹽的提取和純化:
稱取白芥子藥材三份，每份100g，粉碎，置于2000mL圓底燒瓶，用石油醚脫脂兩次(500mLX2)，每次2h，殘?jiān)鼡]干石油醚，分別使用80%乙醇回流提取兩次(500mLX2)，每次2h，過濾，合并濾液，濃縮呈糖漿狀，加蒸餾水60 mL稀釋后，加入20%KSCN溶液15mL(蒸餾水和20%硫氰酸鉀溶液比例為4:1)，置4°C冰箱，隔夜放置，析出結(jié)晶，抽濾，收集結(jié)晶，濾液再加蒸餾水，重復(fù)上述操作，如此反復(fù)，共重結(jié)晶三次，得到黃色結(jié)晶共0.45g，得率為0.51%。采用HPLC法測(cè)定含量。結(jié)果純化后的芥子堿以芥子堿硫氰酸鹽計(jì)，三批樣品的含量分別為:96.1%、83.5%,75.6%。3.鹽酸小檗堿的提取和純化:
取1500g黃連粗粉，分3份，每份加22倍量70%乙醇回流提取3次，每次I小時(shí)，提取液回收乙醇，將稠膏水浴濃縮，得干膏419.2g,出膏率為27.9%。取黃連醇提取物100.4g，置IOOOmL燒杯內(nèi)，加10倍量0.5%H 2S04溶解，靜置，過濾，酸水液加石灰乳調(diào)pH至10 12，過濾，濾液加濃鹽酸調(diào)pH至I 2，加入藥液量8%NaCL鹽析，放置，抽濾，將沉淀溶于IOOOmL熱水，調(diào)pH至8.5 9，趁熱過濾，濾液加鹽酸調(diào)pH2 3，放置，抽濾，將沉淀水洗至中性，得鹽酸小檗堿粗品，將其再次溶于熱水，加鹽酸調(diào)PH2 3，放置，抽濾，將沉淀水洗至中性，進(jìn)一步純化，得純化后的鹽酸小檗堿15.Sg，采用紫外-可見分光光度法測(cè)定含量，純化后的鹽酸小檗堿以鹽酸小檗堿計(jì)，三批樣品含量分別為93.45%,92.23%,92.85%。4、吳茱萸揮發(fā)油的制備:
稱取吳茱萸藥材1.5kg，平均分成三份，每份500g，每份加6倍量蒸餾水于IOOOOmL圓底燒瓶，回流提取5h，總得5.7mL揮發(fā)油，含量為0.38%。5、芥子油的制備:
稱取白芥子藥材三份，每份100g，粉碎，置于2000mL圓底燒瓶，用石油醚(60_90°C )浸泡過夜，再用石油醚(60-90°C)提取兩次(500mLX2)，石油醚提取液低溫?fù)]去溶劑，即得芥子油21.0mL，含量7.0%。6、大黃總蒽醌的提取和純化:
(I)提取:
分別稱取大黃飲片三份，每份500g，粉碎，置于IOOOOmL圓底燒瓶中，每份分別加8倍量75%的乙醇回流提取3次，每次2h。將提取液回收乙醇，得到的稠膏水浴干燥，得到干浸膏575g。取上述干膏50g置于2000mL圓底燒瓶中，加入500mL 8%的HC1，超聲lOmin，再加入氯仿IOOOmL回流提取2h，將提取液回收溶劑，干燥，得到粗大黃總蒽醌2.6g。按照此方法再處理IOOg大黃干膏，共得大黃總蒽醌粗品8.6g。(2)大孔樹脂純化:
D301大孔樹脂的處理:稱取D301大孔樹脂150g，在水中浸泡一晝夜，然后進(jìn)行反洗和正洗，洗至出水清亮，再以樹脂體積2-3倍的3-4% HCl和NaOH交替處理，在酸堿之間應(yīng)以水淋洗，交替處理以“酸一7K—堿一7K”為一個(gè)循環(huán)，至少處理三個(gè)循環(huán)，預(yù)處理后經(jīng)再生處理即可投入使用。 裝柱:將樹脂采用濕法裝柱，使其致密均勻無空隙，打開活塞至蒸餾水液面剛淹沒樹脂為止，測(cè)得柱體積為60mL。上樣:將大黃總蒽醌粗品用20倍量75%乙醇溶解，過濾，用氨水調(diào)節(jié)PH9，搖勻后上柱。上柱后打開活塞，讓藥液液面下降至剛好淹沒樹脂，關(guān)閉活塞，靜置4-6h進(jìn)行動(dòng)態(tài)交換吸附。洗脫:待蒽醌被完全吸附后，打開活塞，先用5倍量的蒸餾水洗至出水澄清，再用120mL 0.lmol/L的HCl進(jìn)行洗脫，棄去酸洗液，最后用75%乙醇洗脫，流速為0.75mL/min,洗至洗脫液顏色淡黃為止。洗脫液的處理:將洗脫液回收乙醇，干燥，得到黃色粉末，即為純度較高的大黃總蒽醌，稱重0.Sg,采用UV法測(cè)定含量。純化后，兩批樣品含大黃總蒽醌以大黃素計(jì)，為77.2%, 94.6%ο二、透皮促進(jìn)實(shí)驗(yàn):
1、離體小鼠皮膚制備:
取體重18 22 g的雄性昆明種小鼠(甘肅中醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心)，實(shí)驗(yàn)前24h用脫毛膏脫去腹部絨毛，禁食不禁水。實(shí)驗(yàn)時(shí)，將小鼠頸椎脫白處死，小心剝皮，將取下的腹部皮膚平鋪于干凈的玻璃板上，角質(zhì)層朝下。小心剔除皮下的脂肪組織及粘連物，用生理鹽水反復(fù)沖洗干凈，用生理鹽水浸泡，置冰箱保存，一天內(nèi)備用。每次實(shí)驗(yàn)前目視檢查皮膚的完整性，不能有任何破損。2、供給液和接受液的制備:供給液由阿魏酸過飽和溶液和一定濃度透皮促進(jìn)劑組成共lmL。另有I份不加透皮促進(jìn)劑的阿魏酸(aws)飽和溶液作為對(duì)照。供給液分別為:不含促進(jìn)劑(作對(duì)照)，分別含1%、3%、5%吳茱萸揮發(fā)油(wzyy), 1%、3%、5%芥子油(jzy), 1%、3%、5%吳茱萸生物堿(wzyj),1%、3%、5%芥子堿(jzj)，l%、3%、5%鹽酸小檗堿(xbj)，l%、3%、5%大黃總蒽醌(dhzek)的供試液。接受液為生理鹽水。3、體外透皮實(shí)驗(yàn):
采用YB-P6型智能透皮試驗(yàn)儀，有效擴(kuò)散面積為0.785 cm2，接收室體積為10mL。從冰箱中取出離體鼠皮，以生理鹽水洗凈，用濾紙吸干表面水分，然后將處理好的鼠皮自然固定于擴(kuò)散池的供給池與接受池之間，角質(zhì)層面向供給池，皮膚里層與接受液剛好接觸。供給室中加入含(或不含)透皮促進(jìn)劑的阿魏酸過飽和溶液I mL。接受池中加入生理鹽水，水浴恒溫至(32 士 0.1) °C，加攪拌子恒速攪拌(100 r.min—1)，供藥室加入藥液后封閉，分別于實(shí)驗(yàn)開始后2.0，4.0，6.0.8.0，10.0, 12.0h定時(shí)從樣品接受池中取出全部接受液，同時(shí)各補(bǔ)加同體積32°C預(yù)熱的試液。接受液預(yù)先過濾并且超聲除氣泡。將待測(cè)液水浴蒸干，殘?jiān)眉状级ㄈ荩捎肏PLC測(cè)定含量，計(jì)算累積滲透量、透皮速率常數(shù)及增滲倍數(shù)。4、阿魏酸的累積滲透量(Q):
實(shí)驗(yàn)中擴(kuò)散池容積為10.0mL，有效擴(kuò)散面積為0.785cm2,以單位面積累積滲透量(Q)為縱坐標(biāo)，時(shí)間(t)為橫坐標(biāo)作圖，得藥物累積滲透曲線，對(duì)所得曲線進(jìn)行回歸，求出斜率，即為藥物的滲透速率J(yg.CnT2^tT1)。直線與X軸的交點(diǎn)為滯后時(shí)間(Tlag)。增滲比(ER)為加入滲透促進(jìn)劑后與未加入滲透促進(jìn)劑時(shí)藥物在12h內(nèi)的透皮速率常數(shù)之比。結(jié)果阿魏酸12h內(nèi)在各種濃度的促滲劑作用下的累積透過量(μ g/cm2.h)見表1，滲透動(dòng)力學(xué)參數(shù)見表2,滲透速 率見圖1-6。
權(quán)利要求
1.一種透皮促進(jìn)劑，其特征在于，所述透皮促進(jìn)劑的有效成分為天然提取物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種透皮促進(jìn)劑，其特征在于，所述天然提取物為:吳茱萸總生物堿、芥子堿硫氰酸鹽、鹽酸小檗堿、吳茱萸揮發(fā)油、芥子油或大黃總蒽醌。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種透皮促進(jìn)劑，其特征在于，所述天然提取物為:含量為40%-90%的吳茱萸總生物堿、70%-95%的大黃總蒽醌、70%-96%的芥子堿硫氰酸鹽或90%以上的鹽酸小檗堿。
4.按權(quán)利要求1-3任一所述的一種透皮促進(jìn)劑在促透中的應(yīng)用。
5.按權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其特征在于，所述被促透物為小分子有機(jī)酸及其衍生物。
6.按權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其特征在于，所述被促透物為肉桂酸衍生物。
7.按權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征在于，所述被促透物為阿魏酸或以阿魏酸為有效成分的藥物組合物。
8.按權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于，所述被促透物為當(dāng)歸或羌活。
9.按權(quán)利要求8所述的 應(yīng)用，其特征在于，所述被促透物為含有阿魏酸的用于治療心腦血管疾病及白細(xì)胞減少癥的藥劑或含有阿魏酸的用于活血止痛、祛風(fēng)通絡(luò)的外用透皮吸收制劑。
10.按權(quán)利要求4-9任一所述的應(yīng)用，其特征在于，所述天然提取物的有效濃度為按照質(zhì)量百分濃度計(jì)1%_5%。
全文摘要
本發(fā)明公開了透皮促進(jìn)劑，所述透皮促進(jìn)劑的有效成分為天然提取物，并提供了在促透中的應(yīng)用。本發(fā)明的有益效果為本發(fā)明提供的透皮促進(jìn)劑及應(yīng)用，促透效果良好，由于采用的是天然提取物，故其毒副作用低，刺激性，市場(chǎng)前景良好。
文檔編號(hào)A61K47/44GK103083677SQ201210502658
公開日2013年5月8日 申請(qǐng)日期2012年11月30日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月30日
發(fā)明者劉永琦, 李蕓, 魏舒暢 申請(qǐng)人:甘肅中醫(yī)學(xué)院