專利名稱：膨脹陰道栓劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種輸送藥物成分的膨脹陰道栓劑，特別涉及一種可以按預定膨脹值膨脹的陰道栓劑。
背景技術：
陰道栓劑是指藥物與適宜基質制成供陰道給藥的固體制劑。陰道栓一般為鴨嘴形、球形或卵形等，可以制成普通栓或持續釋藥的緩釋栓。常用水溶性或水能混溶的基質制備陰道栓。栓劑中的藥物與基質應混合均勻，栓劑外形要完整光滑；塞入腔道后應無刺激性，應能融化、軟化或溶化，并與分泌液混合，逐漸釋放出藥物，產生局部或全身作用；應有適宜的硬度，以免在包裝或貯存時變形。陰道栓劑多年來其制法和特性等并未有重大改進，需要注意的是，類似中國專利CN87206030公開的由藥、棉栓和拉線組成的婦女藥用棉栓，一直為研究熱點，還包括如下技術:中國專利CN01812514.X涉及加藥棉塞裝置、中國專利CN98800870.X涉及一種特殊結構的棉栓；中國專利CN200410030518.6涉及一種腔道給藥的載體栓劑、中國專利CN00817952公開了月經棉栓、中國專利CN02254487公開了帶有推管和拉線的陰道栓，設計了獨特的環形栓頭托和外管環塞等結構、中國專利CN93206392還公開了婦科腔道用藥工具，包括定管、拉繩、動管等結構。上述陰道栓劑都致力于解決更加準確的提供藥物到疾患部位和藥液污染衣物的問題，但總體來說還存在如下不足:1、活性成分`與陰道上皮和粘膜壁接觸不充分，更不能選擇性接觸；2、陰道為一個敞開器官，藥物在陰道內融化或溶解后極易滑脫或流出藥液，造成污染衣物，而現有技術解決的方法都是采用堵截的辦法，但效果并不理想，不易清潔的問題未得到徹底的解決。3、使用者依從性差，不舒適感強烈。4、沒有良好的質量控制方法。5、重量差異不好控制，含量均勻度更無法滿足藥典要求。6、某些活性成分的療效還低于全身給藥。7、棉條膨脹不規律，沒有能夠解決棉條即遇水迅速膨脹，又不能過多吸收藥液的矛盾。
發明內容
本發明提供一種可按預定膨脹值與陰道接觸，清潔徹底、使用舒適、重量差異或含量均勻度符合要求的膨脹陰道栓劑。本發明的一種膨脹陰道栓劑，包括活性成分和基質，還包括第一膨脹載體，活性成分和基質組成的藥栓層至少覆蓋所述第一膨脹載體的一個端部，陰道膨脹栓劑在PH值3.0-8.0的水溶液中按預定膨脹值膨脹，第一膨脹載體在飽和吸水時的膨脹值為1-30。本發明的“膨脹陰道栓劑”是在普通栓劑的基礎上改進而得到的新的劑型。優選的該劑型應用于女性陰道，但在符合本發明構思的情況下，將該膨脹栓應用于其他領域，仍在本發明的保護范圍之內。
本發明的“基質”包括但不限于半合成脂肪酸甘油酯、羊毛脂、聚乙二醇、泊洛沙姆、石蠟、甘油、明膠一種或兩種以上的混合。本發明的“活性成分”包括:記載在《中國藥典》、各冊《藥品轉正標準》、藥品部頒標準中的品種，或被國家食品藥品監督管理局網站WWW.sfda.gov.cn所記載的常規栓劑(非膨脹陰道栓)的活性成分，按照藥品的類別上述常規栓劑分別包括:包括化學藥物為活性成分的栓劑:奧硝唑陰道栓、特康唑陰道栓、奧硝唑栓、扁桃酸栓、復方次沒食子酸鉍栓、復方醋酸氯己定栓、復方莪術油栓、復方甲硝唑陰道栓、復方氯霉素栓、復方沙棘籽油栓、紅霉素栓、化瘀止痛栓、環陰道栓、黃藤素栓、黃體酮栓、甲硝唑呋喃唑酮栓、甲硝唑栓 、聚甲酚磺醛栓、聚甲酚磺醛陰道栓、聚維酮碘栓、卡前列甲酯栓、康復靈栓、克林霉素磷酸酯栓、克霉唑栓、苦參堿栓、聯苯芐唑栓、硫酸嗎啡栓、柳氮磺吡啶栓、美辛唑酮栓、滅滴栓、萘普生栓、盆炎清栓、前列閉爾通栓、雙氯芬酸鉀栓、雙羥萘酸噻嘧啶栓、雙唑泰栓、替加氟栓、替硝唑栓、酮康唑栓、硝酸益康唑栓、小兒布洛芬栓、鹽酸克侖特羅栓、鹽酸左旋咪唑栓、氧氟沙星栓、吲哚美辛呋喃唑酮栓、吲哚美辛三七冰片栓、吲哚美辛沙丁胺醇栓、吲哚美辛栓、右旋布洛芬栓、魚腥草素鈉栓、制霉素陰道栓、治糜靈栓、硝呋泰爾栓、硝呋泰爾制霉菌素栓、鹽酸曲馬多栓、硝呋太爾-制霉菌素陰道栓、硝酸咪康唑栓、硝酸咪康唑陰道栓、壬苯醇醚栓、前列腺素E2栓、美洛昔康栓、美沙拉秦栓、環吡酮胺陰道栓、復方角菜酸酯栓、地諾前列酮栓、雌三醇栓。包括中藥為活性成分的栓劑:熊膽栓、消糜栓、熊膽痔靈栓、瓦松栓、坤凈栓、祛腐二香栓、三味痔瘡栓、麝香痔瘡栓、腎康栓、舒安衛生栓、裸花紫珠栓、百草婦炎清栓、百仙婦炎清栓、腸舒通栓、復方大青葉栓、復方芙蓉泡騰栓、宮頸癌栓、化痔栓、解毒活血栓、康婦消炎栓、牛黃痔清栓、普濟痔瘡栓、前列安栓、前列通栓、小兒消炎栓、銀翹雙解栓、參芪溫陽栓、婦寧栓、野菊花栓、苦參栓、婦炎靈栓、婦炎平栓、保婦康栓、婦康栓、雙黃連栓。包括生物制品為活性成分的栓劑:重組人干擾素a 2 a栓。活性成分還包括:抗真菌藥有布康唑、氟康唑、芬替康唑、噻康唑、制真菌素、伊曲康唑；抗菌藥物有氯林可霉素、四環素、紅霉素、多西環素、洛美沙星、氟哌酸、環丙沙星、阿齊霉素、cefltoxime。本發明的“第一膨脹載體”的材質選自棉、纖維、樹脂、聚氨酯海綿、纖維素纖維、紙、無紡織物、高分子吸水材料、泡沫材料、超吸收劑、水凝膠。可以呈圓柱形，圓柱表面可以制成圓頭六槽、圓頭八槽等多種形狀。纖維素纖維，包括木漿柏、棉、人造絲、粘膠纖維、Lyocell纖維(即溶解性纖維)。纖維包括合成纖維或天然纖維，但需具有吸收和/或可粘合特征。合成纖維包括聚烯烴、聚酯、聚酰胺、人造絲、高吸收性纖維、聚丙烯腈系纖維、粘膠纖維、再生纖維素纖維；天然纖維可包括羊毛、棉、亞麻、大麻、黃麻、苧麻和木漿柏。本發明的“預定膨脹值”是通過對制備第一膨脹載體的材料的選擇和配比，來實現預先設定好第一膨脹載體的膨脹值的目的。預先設定好的膨脹值，可以使活性成分與陰道上皮和粘膜壁可以充分接觸，實現選擇性接觸。例如，一種較好的具有預定膨脹值的材料和配比為:制備第一膨脹載體至少包括一種溶解性纖維和一種天然纖維和一種合成纖維，三者比例為4-7:1-3:1，最優選的是5.5:2:1。優選的是,制備第一膨脹載體的拉出端包括一種纖維素纖維和一種天然纖維和一種合成纖維，三者比例為7:1:1，制備進入端包括一種纖維素纖維和一種天然纖維和一種合成纖維，三者比例為4:3:1。本發明的“進入端”是指栓劑首先進入陰道的一端；本發明的“拉出端”是指從陰道中拉出栓劑時，與拉繩連接的一端。上述技術方案保證了棉條膨脹按規律進行，既能夠使棉條即遇水迅速膨脹，又沒有吸收較多的藥液。不同方向的“第一膨脹載體在飽和吸水時的膨脹值”的測得方法相同，下面僅舉例徑向膨脹值的測定方法為:參照中國藥典2010年版二部附錄融變時限測定法，取3枚膨脹式載體，在室溫放置I小時后，分別測其尾部棉條直徑Dl ;將3枚膨脹式載體分別放在3個金屬架的下層圓板上，裝入各自的套管內，并用掛勾固定。將上述裝置分別垂直浸入盛有不少于4L的37.(TC ±0.5°C水的容器中，其上端位置應在水面下90mm處，容器中裝一轉動器，每隔10分鐘在溶液中翻轉該裝置一次。60分鐘后，從融變時限儀取出時，立即分別測膨脹式載體膨脹后尾部棉條直徑D2，飽和吸水時的徑向膨脹值(S1)的計算公式為:SPD2/D1其中，S1為3枚膨脹式載體測定結果的均值。本發明的第一膨脹載體膨脹值的不同可以通過選用不同材質來實現，也可以通過防護層來實現。防護層是可限定膨脹載體的膨脹幅度，即其擴張到一定程度時，容積不在增力口。例如，當膨脹載體為棉條時，防護層為兩塊不同容積的無紡布，未膨脹前分別套貼在膨脹載體的拉出端和進入 端，膨脹后，兩塊無紡布可以限制膨脹載體的膨脹幅度。令人意外的是，膨脹陰道栓劑在pH值3.8-4.4的水溶液中具有最佳的按預定值膨脹效果，即本發明的膨脹載體在PH值3.8-4.4的條件下，更容易達到“預定膨脹值”，當使用棉條時，最佳的預定膨脹值為2-4。優選地，本發明的膨脹陰道栓劑的膨脹載體橫向與徑向的膨脹值是不同的，上述橫向和徑向應做廣義的理解，即當橫向與徑向膨脹值不同時，其他各個方向的膨脹值也可是不同的。上述膨脹值不同，可以使本發明膨脹陰道栓劑能夠更好的適應陰道內的獨特結構，根據不同藥物的最佳釋放部位，來調整栓劑的哪些部位該膨脹到何種程度。也是優選地，膨脹載體的不同部位的膨脹值也可以相同但膨脹順序不同，最優的是膨脹載體的外端(拉出端)先膨脹。當活性組分為抗真菌藥和抗菌藥時，本發明的膨脹載體的徑向膨脹值是軸向膨脹值的1-3倍的效果較好。當活性組分包括中藥提取物時，膨脹載體的徑向膨脹值是軸向膨脹值的2-3倍的效果較好。本發明的膨脹陰道栓劑，其栓劑膨脹幅度是可控制的，也可是定時膨脹的。為了實現膨脹幅度的可控，方法之一是選擇具有預定膨脹值的材料，如纖維素纖維；必要時，還要通過防護層預定膨脹幅度。定時膨脹是在膨脹載體內部設置第二膨脹載體，在第一膨脹載體發揮膨脹作用后，第二膨脹載體再膨脹，達到定時給藥的目的。本發明的膨脹陰道栓劑，其基質、藥物和膨脹載體的重量比例為1: 5: 5 I: 50: 50。膨脹載體與第二膨脹載體的重量比為3:1 1:1。進一步詳細說明本發明的膨脹陰道栓劑，其陰道栓劑自內向外依次包括膨脹載體、膨脹載體外周的防護層，以及防護層外部的含藥層。膨脹載體內部還有第二膨脹載體。本發明的膨脹陰道栓劑，第一膨脹載體的表面或表面及其內部被制備栓劑常用的基質飽和，并且所述的基質為水溶性、親水性或脂溶性基質的一種；包括半合成脂肪酸甘油酯、氫化植物油、可可豆脂、羊毛脂、聚乙二醇、泊洛沙姆、石蠟、甘油、明膠、聚氧乙烯硬脂酸酯的一種或一種以上的組合。本發明的有益效果在于，膨脹陰道栓劑可充分并且選擇的與陰道上皮和粘膜壁充分接觸，活性藥物的生物利用度平均提高20-40%，因而可以使用相對于全身給藥更低的藥物濃度；其栓體的不同位可以不同幅度的膨脹使棉條陰道栓劑的不易清潔的問題得到徹底的解決，并且其預定義膨脹值的特點，克服了使用者依從性差，不舒適感強烈。另外，本發明的膨脹陰道栓劑提供了符合中國藥典規定的關于膨脹值的質量控制方法，大幅優于傳統的棉條栓劑的膨脹值不可控的缺陷。特別由于本發明的膨脹載體的可預定膨脹值的特點，從而保障其在重量差異、含量均勻度等項檢查中滿足藥典要求。
圖1、實施例1的膨脹陰道栓劑的局部剖視圖；圖2、實施例1的無菌膨脹棉條；圖3、實施例1的膨脹陰道栓劑膨脹后狀態；圖4、實施例2的膨脹陰道栓劑放入陰道內的膨脹前狀態；圖5、實施例2的膨脹陰道栓劑放入陰道內的膨脹后狀態；圖6、實施例3的帶有防護條預定膨脹值的膨脹前膨脹陰道栓劑；圖7、實施例3的帶有防護條預定膨脹值的膨脹后膨脹陰道栓劑；
圖8、實施例4的定式膨脹的膨脹陰道栓劑。
具體實施例方式實施例1如圖1所示的本發明膨脹陰道栓劑11，含藥的基質層12呈半包圍狀態將無菌膨脹棉條13和將其包裹的通透性藥紗布14包圍。結合圖2所示，無菌膨脹棉條13表面有軸向的龍骨14，尾部為拉線15。當膨脹陰道栓劑11在陰道16膨脹后，拉出端17先膨脹，結合圖3所示，為膨脹后膨脹陰道栓劑11的狀態。實施例2如圖4所示，為本發明膨脹陰道栓劑21放入陰道22膨脹前的狀態，當遇到陰道22內液體后，可以迅速膨脹為如圖5所示的膨脹后狀態，可以看出，膨脹陰道栓劑21的拉出端23的膨脹幅度大于進入端，若干個環狀凸起24緊貼陰道壁，既有利于藥物的吸收，也避免了藥液流出，多個環狀凸起分別吸附，不是被動的堵截在陰道內融化或溶解后極易滑脫或流出藥液，而是將藥物被第一膨脹載體31的不同膨脹部位分割吸附攔截，清潔徹底。實施例3如圖6所示的膨脹陰道栓劑31，防護層為三塊不同容積的無紡布32，未膨脹前分別套貼在膨脹載體的拉出端 和進入端，膨脹后，如圖7所示，無紡布32可以限制膨脹載體33的膨脹幅度。
實施例4如圖8所示的定時膨脹的栓劑41，第一膨脹載體42內部設置第二膨脹載體43，第一膨脹載體42和第二膨脹載體43均有無紡布44包裹在第一膨脹載體42發揮膨脹作用后，第二膨脹載體43再膨脹，達到定時給藥的目的。以上所述實施例僅僅是本發明的優選實施方式進行描述，并非對本發明的范圍進行限定，在不脫離本發明設計精神的前提下，本領域普通技術人員對本發明的技術方案作出的各種變形和改進， 均應落入本發明的權利要求書確定的保護范圍內。
權利要求
1.一種膨脹陰道栓劑，包括活性成分和基質，其特征在于，所述膨脹陰道栓劑還包括第一膨脹載體，所述活性成分和基質組成的藥栓層至少覆蓋所述第一膨脹載體的一個端部，所述陰道栓劑在PH值3.0-8.0的水溶液中按預定膨脹值膨脹，第一膨脹載體在飽和吸水時的膨脹值為1-30。
2.如權利要求1所述的膨脹陰道栓劑，其特征在于，所述第一膨脹載體的不同部位膨脹值是不同的，優選的是拉出端大于進入端。
3.如權利要求1所述的膨脹陰道栓劑，其特征在于，所述第一膨脹載體的不同部位膨脹值相同但膨脹順序不同，優選的是拉出端先于進入端膨脹。
4.如權利要求1所述的膨脹陰道栓劑，其特征在于，所述膨脹陰道栓劑可在pH值3.8-4.4的水溶液中按預定值膨脹。
5.如權利要求1所述的膨脹陰道栓劑，其特征在于，所述基質、藥物和第一膨脹載體的重量比例為1: 5: 5 1: 50: 50。
6.如權利要求1所述的膨脹陰道栓劑，其特征在于，所述的基質為水溶性、親水性或脂溶性基質的一種；包括半合成脂肪酸甘油酯、氫化植物油、可可豆脂、羊毛脂、聚乙二醇、泊洛沙姆、石蠟、甘油、明膠、聚氧乙烯硬脂酸酯的一種或一種以上的組合。
7.如權利要求1所述的膨脹陰道栓劑，其特征在于，所述的活性成分包括:奧硝唑、特康唑、扁桃酸、沒食子酸鉍、醋酸氯己定、莪術油、甲硝唑、氯霉素、沙棘籽油、紅霉素、黃藤素、黃體酮、呋喃唑酮、聚甲酚磺醛、聚甲酚磺醛、聚維酮碘、卡前列甲酯、康復靈、克林霉素磷酸酯、克霉唑、苦參堿、聯苯芐唑、硫酸嗎啡、柳氮磺吡啶、裸花紫珠、美辛唑酮、萘普生、雙氯芬酸鉀、雙羥萘酸噻嘧啶、替加氟、替硝唑、酮康唑、硝酸益康唑、布洛芬、鹽酸克侖特羅、鹽酸左旋咪唑、氧氟沙星、制霉素、鹽酸曲馬多、硝酸咪康、壬苯醇醚、前列腺素E2、美洛昔康、美沙拉秦、環吡酮胺、角菜酸酯、地諾前列酮、雌三醇、重組人干擾素a2a栓、布康唑、氟康唑、芬替康唑、噻康唑、制真菌素、伊曲康唑、氯林可霉素、四環素、紅霉素、多西環素、洛美沙星、氟哌酸、環丙沙星、阿齊霉素、cefltoxime。
8.如權利要求1所述的膨脹陰道栓劑，其特征在于，所述第一膨脹載體選自棉、纖維、樹脂、聚氨酯海綿、纖維素纖維、紙、無紡織物、高分子吸水材料、泡沫材料、超吸收劑、水凝膠；所述纖維素纖維包括木漿柏、棉、人造絲、粘膠纖維、Lyocell纖維；所述纖維包括合成纖維或天然纖維，合成纖維包括聚烯烴、聚酯、聚酰胺、人造絲、高吸收性纖維、聚丙烯腈系纖維、粘膠纖維、再生纖維素纖維；天然纖維包括羊毛、棉、亞麻、大麻、黃麻、苧麻和木漿柏。
9.如權利要求8所述的膨脹陰道栓劑，其特征在于，所述第一膨脹載體至少包括一種溶解性纖維和一種天然纖維和一種合成纖維，三者比例為4-7:1-3:1。
10.如權利要求9所述的膨脹陰道栓劑，其特征在于，制備第一膨脹載體至少包括一種纖維素纖維和一種天然纖維和一種合成纖維，三者比例為5.5:2:1。
11.如權利要求2或3所述的任一膨脹陰道栓劑，其特征在于，制備所述拉出端包括一種纖維素纖維和一種天然纖維和一種合成纖維，三者比例為7:1:1，制備所述進入端包括一種纖維素纖維和一種天然纖維和一種合成纖維，三者比例為4:3:1。
12.如權利要求7所述的膨脹陰道栓劑 ，其特征在于，所述活性成分是抗真菌藥和抗菌藥時，所述第一膨脹載體的徑向膨脹值是軸向膨脹值的1-3倍，所述活性成分是中藥提取物時，所述第一膨脹載體的徑向膨脹值是軸向膨脹值的2-3倍。
13.如權利要求1所述的膨脹陰道栓劑，其特征在于，所述第一膨脹載體的外周包裹有防護層，所述防護層可限定第一膨脹載體的膨脹幅度。
14.如權利要求13所述的膨脹陰道栓劑，其特征在于，所述第一膨脹載體為棉條，所述防護層為無紡布，棉條的尾部設有拉線。
15.如權利要求1所述的膨脹陰道栓劑，其特征在于，所述膨脹陰道栓劑還包括第二膨脹載體，第二膨脹載體設置在第一膨脹載體內部，在第一膨脹載體發揮膨脹作用后，第二膨脹載體再膨 脹。
全文摘要
本發明涉及一種可以膨脹的陰道栓劑，所述膨脹陰道栓還包括第一膨脹載體，活性成分和基質組成的藥栓層至少覆蓋第一膨脹載體的一個端部，陰道栓劑在pH值3.0-8.0的水溶液中按預定膨脹值膨脹，第一膨脹載體在飽和吸水時的膨脹值為1-30。本發明的膨脹陰道栓劑可充分并且選擇的與陰道上皮和粘膜壁充分接觸，活性藥物的生物利用度平均提高20-40%；其栓體的不同位可以不同幅度的膨脹使棉條陰道栓劑的不易清潔的問題得到徹底的解決，克服了使用者依從性差，不舒適感強烈等問題。
文檔編號A61K9/02GK103181889SQ20121049965
公開日2013年7月3日 申請日期2012年11月29日 優先權日2012年11月29日
發明者邱學良, 邱明世 申請人:哈爾濱歐替藥業有限公司, 邱明世