大黃素凍干粉針及其制備方法
【專利摘要】本發明提供了大黃素凍干粉針，特征在于含有PH調節劑、增溶劑或其組合。
【專利說明】大黃素凍干粉針及其制備方法
[0001]摘要
本發明提供了大黃素凍干粉針，特征在于含有PH調節劑、增溶劑或其組合。
【技術領域】
[0002]本發明涉及一種凍干粉針制劑及其制備方法，具體涉及一種大黃素的凍干粉針及其制備方法。
【背景技術】
[0003]大黃素為為寥科植物虎杖的干燥根莖和根，幾乎不溶于水，溶于乙醇及堿溶液。大黃素具有抗腫瘤、抗微生物生長、免疫抑制、解痙止咳、降壓利尿等作用。但因為大黃素不溶于水，口服生物利用度較低，通常為20%~30%，個體差異較大。另外對一些急重癥患者在治療時，口服給藥吸收的速度較慢，往往延誤治療時機，給患者造成不必要的損失。[0004]大黃素在制備凍干劑時，首先需要配制成水溶液，而大黃素本身幾乎不溶于水，因此本專利提出了三條解決此問題的方法，一是添加增溶劑，二是調節PH值，三是既添加增溶劑又調節PH ;從而保證配制的溶液在4小時內澄清透明，滿足了生產對時間的要求，同時，凍干劑配伍生理鹽水后符合臨床使用要求；另外，本專利涉及的工藝采用了冷凍干燥，生產過程在較底的溫度下完成，并真空壓塞，使得藥物的穩定性大大提高。本專利不僅創造性地解決了大黃素不溶于水，無法生產凍干劑的問題，而且制備的凍干劑具備明顯的優勢，符合市場需求。
[0005]本發明提供了適于工業化生產、質量穩定、便于運輸儲存且能速溶的大黃素凍干劑。
【發明內容】
[0006]本發明提供了大黃素凍干粉針。
[0007]本發明還提供了制備大黃素凍干粉針的制備方法。
[0008]本發明提供的大黃素凍干粉針含有PH調節劑、增溶劑或其組。PH調節劑選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、葡甲胺、碳酸鈉、碳酸鉀中的一種或幾種；增溶劑選自2-羥丙基-β-環糊精、β -環糊精、磺丁醚-β -環糊精、α -環糊精、Y -環糊精、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇中的一種或幾種。本發明提供的凍干粉針加水至與凍干粉等體積時，其水溶液的PH值為7—12，優選為9一 11。本發明提供的凍干粉針還可以含有賦型劑、抗氧劑、金屬離子絡合劑中的一種或幾種。賦型劑選自甘露醇、蔗糖、乳糖、精氨酸、賴氨酸、甘氨酸、山梨醇、低分子右旋糖酐中的一種或幾種；抗氧劑選自硫代硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫脲、維生素C中的一種或幾種；金屬離子絡合劑選自EDTA-4Na、EDTA-2Na、EDTA中的一種或幾種。
[0009]本發明提供的凍干粉針的制備方法為:按比例配制含有增溶劑的水溶液；按比例大黃素置于上述增溶劑的水溶液中，攪拌使溶解；用PH調節劑調節pH值為7 —12 ;按注射劑的要求滅菌、除熱原，微孔濾膜過濾、分裝；冷凍干燥。冷凍干燥分三期；第一期，快速冷凍期；以每分鐘1-10°C的速度降溫，直至溶液溫度降到-30至-50°c，維持2-5小時；第二期，升華期(除自由水);抽真空，使真空度在50-500 μ bas之間，溫度在-30至_10°C之間，維持5-20小時；第三期，二次干燥期(除結合水)。真空度保持在50-500 μ bas，溫度保持在0-50°C，此過程維持2至10小時；真空壓塞，即得。
[0010]本發明提供的凍干粉針的制備方法為:按比例取大黃素置于含有增溶劑的水溶液中，用pH調節劑調節pH值為10 —12 ;按注射劑的要求滅菌、除熱原，微孔濾膜過濾、分裝；冷凍干燥。冷凍干燥分三期。第一期，快速冷凍期。以每分鐘1-1o°c的速度降溫，直至溶液溫度降到-30至_50°C，維持2-5小時；第二期，升華期(除自由水)。抽真空，使真空度在50-500 μ bas之間，溫度在-30至_10°C之間，維持5_20小時；第三期，二次干燥期(除結合水)。真空度保持在50-500 μ bas，溫度保持在0-50°C，此過程維持2至10小時。
[0011]本發明所涉及的大黃素凍干劑在含量、熱原、細菌、PH值、澄明度等項的檢驗中均符合有關規定。
【具體實施方式】
[0012]實施例1: 配液:稱取大黃素500.0Og,置于容器中，加入甘露醇100g，亞硫酸氫鈉10g，EDTA-2Na0.5g，加水適量使溶解，用氫氧化鈉溶液調pH至10.5，加水至10000ml，攪拌均勻；
過濾、分裝:采用0.22μ微孔濾膜過濾，濾液按每只2.0 ml分裝；冷凍干燥:以每分鐘5°C的速度降溫，直至產品降溫至_40°C，維持3小時；開始抽真空，控制真空度在100±50 μ bas，產品溫度控制在-20°C，維持15小時；然后，逐步升溫至20°C，控制真空度在200±50ybas，達到20°C后，繼續維持3小時，真空壓塞，即得。
[0013]實施例2:
配液:稱取2-羥丙基-β -環糊精100.0Og,加水使溶解，稱取大黃素100.0Og,置于上述溶液中，攪拌均勻；再加入乳糖400g，硫代硫酸鈉3.0g, EDTA-2Na0.5g，攪拌使溶解，用氫氧化鈉溶液調PH至9，加水至10000ml，攪拌均勻；過濾、分裝:采用0.22 μ微孔濾膜過濾，濾液按每只1.0 ml分裝；冷凍干燥:以每分鐘5°C的速度降溫，直至產品降溫至_40°C，維持3小時；開始抽真空，控制真空度在100±50μ bas，產品溫度控制在_20°C，維持15小時；然后，逐步升溫至20°C，控制真空度在200±50 μ bas,達到20°C后，繼續維持3小時，真空壓塞，即得。
[0014]實施例3:
配液:稱取2-羥丙基-β -環糊精50.0Og,加水使溶解，稱取大黃素100.0Og,置于上述溶液中，攪拌均勻；再加入甘露醇400g，硫代硫酸鈉5.0g, EDTA-2Na0.5g，攪拌使溶解，用氫氧化鈉溶液調PH至9.5，加水至10000ml，攪拌均勻；過濾、分裝:采用0.22 μ微孔濾膜過濾，濾液按每只2.0 ml分裝；冷凍干燥:以每分鐘5°C的速度降溫，直至產品降溫至_40°C，維持3小時；開始抽真空，控制真空度在100±50 μ bas，產品溫度控制在_20°C，維持15小時；然后，逐步升溫至20°C，控制真空度在200±50 μ bas,達到20°C后，繼續維持3小時，真空壓塞，即得。
【權利要求】
1.大黃素凍干粉針，特征在于含有PH調節劑、增溶劑或其組合。
2.根據權利要求1所述的凍干粉針，PH調節劑選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、葡甲胺、碳酸鈉、碳酸鉀中的一種或幾種；增溶劑選自2-羥丙基-β-環糊精、β-環糊精、磺丁醚-β-環糊精、α-環糊精、Y-環糊精、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇中的一種或幾種。
3.根據權利要求1所述的凍干粉針，特征在于將凍干粉針加水至與凍干粉等體積時，其水溶液的PH值為7—12。
4.根據權利要求1-3任一所述的凍干粉針，其還可以含有賦型劑、抗氧劑、金屬離子絡合劑中的一種或幾種。
5.根據權利要求4所述的凍干粉針，賦型劑選自甘露醇、蔗糖、乳糖、精氨酸、賴氨酸、甘氨酸、山梨醇、低分子右旋糖酐中的一種或幾種；抗氧劑選自硫代硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫脲、維生素C中的一種或幾種；金屬離子絡合劑選自EDTA-4Na、EDTA-2Na、EDTA中的一種或幾種。
6.權利要求1-5任一所述的凍干粉針的制備方法，由以下步驟組成: (O按比例配制含有增溶劑的水溶液； (2)按比例取大黃素置于上述增溶劑的水溶液中，攪拌使溶解； (3)用pH調節劑調節pH值為7—12 ； (4)按注射劑的要求滅菌、除熱原，微孔濾膜過濾、分裝； (5)冷凍干燥分三期:第一期，快速冷凍期，以每分鐘1-10°C的速度降溫，直至溶液溫度降到-30至-50°C，維持2-5小時；第二期，升華期(除自由水)，抽真空，使真空度在50-500μ bas之間，溫度在-30至 _10°C之間，維持5_20小時；第三期，二次干燥期(除結合水)，真空度保持在50-500 μ bas，溫度保持在0-50°C，此過程維持2至10小時； (6)真空壓塞，即得。
【文檔編號】A61K31/122GK103830188SQ201210486054
【公開日】2014年6月4日 申請日期:2012年11月26日 優先權日:2012年11月26日
【發明者】畢玉軒 申請人:青島百草匯中草藥研究所