一種治療或輔助治療艾滋病的藥物組合物及其制備方法和用途的制作方法

            文檔序號:819567閱讀:343來源:國知局
            專利名稱:一種治療或輔助治療艾滋病的藥物組合物及其制備方法和用途的制作方法
            技術領域
            本發明涉及一種復方中藥制劑,特別是一種治療或輔助治療艾滋病的藥物組合物及其制備方法和用途。
            背景技術
            艾滋病(AIDS)是一種嚴重威脅人們健康的傳染性疾病,其病死率極高,目前既無有效疫苗預防,又無治愈的藥物,并且傳播廣泛,流行迅速,不但造成巨大的經濟損失,還嚴重阻礙社會發展,已成為各國政府十分關注的社會問題。正如我國衛生部、國家計委、科技部、財政部聯合制訂的《中國預防與控制艾滋病中長期規劃》(1998-2010)所說“預防與控 制艾滋病是一項刻不容緩、復雜而長期的艱巨任務”,并且認為目前“缺少有效的艾滋病、性病防治經驗和方法,大多數醫療衛生機構的醫護人員尚不能提供規范的艾滋病、性病診療服務。”提出要加速艾滋病治療藥物的研究,力爭有一部分項目達到同期國際先進水平,并且有一部分成果用于防治實踐。因此探索中醫藥防治療艾滋病的有效方法和藥物,具有重要的現實意義。目前AIDS的防治暫無特異性疫苗,高效抗逆轉錄病毒治療(簡稱HAART)是目前AIDS治療的主要方法。合理的抗病毒治療對抑制HIV病毒的復制,提高患者的生活質量和存活率有一定作用。但西醫抗病毒治療存在以下問題(I)不能從根本上消除HIV,即使HIV被長期抑制至血漿中不可檢測的水平,HIV仍在低水平地復制;(2)HIV的抗藥性及藥物的不良反應=HAART臨床應用4 5年后耐藥性可高達70%,同時由于大多數化療藥物有較大的毒副作用,導致患者的依從性下降,25%的患者會停止HAART ; (3)適應癥局限對⑶4+T細胞> 400/ μ 1,血漿HIVRNA < 30000的HIV感染者,不主張抗病毒治療,而未經治療者3年內發展至AIDS的機率> 30% ; (4)價格昂貴用HAART的患者每年需要約8 10萬元,目前能夠自費接受HAART的患者,每年僅400 500人,我國絕大多數貧困的艾滋病患者處于無藥可用的狀態。由于HAART治療需終身服藥,出于縮短用藥時間考慮,治療多是感染中后期開始,而事實上,HIV感染所形成的免疫缺陷是一個HIV病毒和免疫系統互相作用的慢性進展的過程,早、中期即出現免疫組織的進行性破壞。如果能及時進行免疫調節等方面的治療,保護感染者的免疫系統,有可能大大推遲進行HAART治療的時間,起到良好的治療作用。因此,尋找具有安全有效的調節免疫功能,同時又有抗病毒的天然藥物已成為防治AIDS的重要研究方向。

            發明內容
            本發明的目的是提供一種用于治療艾滋病的中藥組合物,同時提供該中藥組合物的制備方法及其用途。本發明目的是通過如下技術方案實現的。—種治療或輔助治療艾滋病的藥物組合物,該藥物組合物是由包含如下原料藥制成的黃芩、當歸、金銀花、兩面針、虎杖、冰片。—種治療或輔助治療艾滋病的藥物組合物,是由如下原料藥制成的黃芩140-180重量份、金銀花140-180重量份、雷公藤140-180重量份、兩面針70-90重量份、秦皮60-70重量份、虎杖140-180重量份 、制附子35-55重量份、當歸70-90重量份、白胡椒25-40重量份、大黃25-40重量份、五倍子55-85重量份、冰片15-35重量份和甘草50-80重量份。一種治療或輔助治療艾滋病的藥物組合物,是由如下原料藥制成的黃芩150-170重量份、金銀花150-170重量份、雷公藤150-170重量份、兩面針75-85重量份、秦皮60-70重量份、虎杖150-170重量份、制附子40-50重量份、當歸75-85重量份、白胡椒30-35重量份、大黃30-35重量份、五倍子65-75重量份、冰片20-30重量份和甘草60-70重量份。一種治療或輔助治療艾滋病的藥物組合物,是由如下原料藥制成的黃芩163重量份、金銀花163重量份、雷公藤163重量份、兩面針82重量份、秦皮65重量份、虎杖163重量份、制附子49重量份、當歸82重量份、白胡椒33重量份、大黃33重量份、五倍子73重量份、冰片25重量份、甘草65重量份。上述的藥物組合物是以提取物和精制物加入常規輔料或賦形劑,制成臨床可接受的口服劑型或非腸道給藥劑型。上述藥物組合物是以提取物和精制物加入常規輔料或賦形劑,制成片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、滴丸、口服液,或注射劑、霧化劑。上述藥物組合物的制備方法,包括如下步驟稱取相應重量配比的原料藥,取制附子先煎1-4小時后,加入金銀花、雷公藤、兩面針、秦皮、虎杖、制附子、當歸、白胡椒、大黃、五倍子和甘草,加水煎煮,待沸騰后加入黃芩,煎煮2-5次,每次加水6-12倍量,每次1-3小時,合并煎液,濾過,濾液濃縮至50°C時相對密度為I. 10-1. 40的清膏,在50-70°C下減壓干燥,粉碎成細粉;取倍他環糊精加入20%乙醇1-5倍量,攪拌調成糊狀;另取冰片用7-12倍量80-95 %乙醇溶解,按冰片倍他環糊精=1 2-5的比例,在攪拌狀態下將冰片溶液緩緩加入上述倍他環糊精糊狀物中,用膠體磨反復研磨I 5-40分鐘,并逐漸調整研磨間隙至5 μ m,取研磨后的糊狀物,冷風吹至近干,在35°C -40°C的溫度下干燥,粉碎制干膏細粉;取冰片一倍他環糊精包合物與上述干膏細粉及適量羧甲淀粉鈉,混勻,即得。上述藥物組合物的制備方法,包括如下步驟稱取相應重量配比的原料藥,取制附子先煎2小時后,加入金銀花、雷公藤、兩面針、秦皮、虎杖、制附子、當歸、白胡椒、大黃、五倍子和甘草,加水煎煮,待沸騰后加入黃芩,煎煮3次,每次加水10倍量,每次I. 5小時,合并煎液,濾過,濾液濃縮至5 (TC時相對密度為I. 28-1. 32的清膏,在60-65°C下減壓干燥,粉碎成細粉;取倍他環糊精加入20%乙醇3倍量,攪拌調成糊狀;另取冰片用10倍量95%乙醇溶解,按冰片倍他環糊精=I 4的比例,在攪拌狀態下將冰片溶液緩緩加入上述倍他環糊精糊狀物中,用膠體磨反復研磨30分鐘,并逐漸調整研磨間隙至5 μ m,取研磨后的糊狀物,冷風吹至近干,在35°C -40°C的溫度下干燥,粉碎制干膏細粉;取冰片一倍他環糊精包合物與上述干膏細粉及適量羧甲淀粉鈉,混勻,即得。
            上述藥物組合物在制備治療或輔助治療艾滋病的藥物或保健品中的用途,它能明顯提高HIV / AIDS患者的⑶4+細胞數量及⑶4+ /⑶8+比值,提高或穩定艾滋病患者的免疫功能。有益效果本發明藥物組合物中藥配方組方合理,契合艾滋病疫毒稽留、耗傷氣血所導致的脾腎兩虛、寒熱錯雜、虛實兼見的復雜病機,并且在藥物的提取制備工藝上采取了最優的提取工藝、并采用了環糊精包合的先進制劑工藝,最大限度的保留了藥物提取物的有效成分的活性,并且保證了藥物的質量控制均一一致,因此臨床治療效果優良。本發明藥物組合物具有清熱解毒、健脾溫腎、活血止痛及免疫調節的功能,用于輔助治療艾滋病,改善各種并發癥狀,能明顯提高HIV / AIDS患者的⑶4+細胞數量及⑶4+/⑶8+比值,提高或穩定艾滋病患者的免疫功能。經多例HIV/AIDS患者的臨床實驗證明,病人服用本發明藥物組合物后,乏力、納呆、腹瀉、皮膚瘙癢、皮疹/皰疹、口瘡、淋巴結腫大等 體征緩解或消失。患者感覺體力恢復、感冒次數減少、可以干活。此外申請人還對本發明藥物進行了主要藥效學(體外抗病毒實驗、免疫抑制小鼠的免疫增強實驗、猴艾滋病病毒抑制和免疫增強實驗)和毒理學的基礎研究,本發明實施例4的中藥組合物(實驗中命名為艾復康膠囊)的功效研究結果如下實驗例I :艾復康膠囊的體外抗病毒實驗研究艾復康膠囊在體外細胞培養中對HIV-I I I I B株無抗病毒活性。陽性對照藥物AZT 對 HIV-IIIIB 株的 IC50 值為 5. 75± I. 14nM,治療指數是 17548。實驗例2 :艾復康膠囊的免疫抑制小鼠的免疫增強實驗研究艾復康膠囊高、中、低劑量均能明顯提高csA誘導小鼠⑶3+、⑶4+細胞在外周血的表達,同時明顯提高CD8+細胞數,對免疫受抑動物的免疫功能恢復有較好的藥效作用。說明中藥能夠明顯對抗由CsA誘導的免疫抑制逆轉免疫抑制狀態,具有顯著提高實驗動物免疫功能和促進免疫調節作用。實驗例3 :艾復康膠囊對猴免疫缺陷猴病毒SIV慢性感染模型治療的影響實驗結果顯示,SIV感染后治療組與SIV對照組比較,病毒載量的變化在統計學上無顯著性差異,但治療8周后到停藥8周的這段時間內,仍可看出血中病毒載量下降的一種趨勢。猴淋巴結活檢顯示,對照組猴隨著病程的延長,其淋巴結結構逐漸轉壞,符合SIV感染模型的自然病理變化規律;治療組的低劑量組的效果較好,淋巴結組織結構并未隨病程延長而變壞,而是朝著穩定甚至轉好的方向發展;高劑量組停藥時檢查淋巴結,其結構略轉差,但是停藥后繼續觀察其淋巴結的變化,發現其結構逐步恢復、轉好。提示艾復康膠囊以低劑量組的效果最佳,該藥對免疫系統具有一定的保護和重建作用。實驗例4 :艾復康膠囊的毒理學實驗研究由于艾滋病患者需長期服藥,因而藥物本身的安全性也至關重要。發明人根據中藥研究指導原則的方法,進行了動物急毒長毒試驗。(一 )急性毒性試驗研究資料急性毒性試驗選用昆明種小白鼠40只,雌雄各半,體重20±2g,給藥組灌胃給予動物25%艾復康膠囊混懸液(艾復康膠囊干膏粉每克粉含生藥I. 588克),每日O. 4ml /IOg (兩次給藥間隔6小時),給藥劑量為31. 67克生藥/ kg,相當于臨床給藥劑量741倍,對照組給等量蒸懼水。動物給藥后,活動減少,安靜,3小時候恢復正常,4小時候后,動物陸續有藥便排出。所有動物繼續正常飼養二周,動物無一死亡,且對動物進食、活動及體重增長無明顯不良影響,說明該藥毒性很低,按臨床劑量服用安全可靠。 (二)長期毒性試驗研究資料艾復康膠囊大、中、小劑量組分別灌胃給予5. 955g生藥/kg、2. 978g生藥/ kg和I. 489g生藥/ kg的艾復康膠囊干膏粉,其分別相當于成人臨床用量的138. 8倍、69.4倍和34. 7倍。一個月后一天給藥兩次,間隔6小時,連續給藥六個月。結果顯示①在不同實驗期間,各給藥組動物白細胞及白細胞分類、紅細胞及紅細胞壓積、血紅蛋白含量、血小板、網質紅細胞和全血凝血時間與空白對照組比較均無顯著差異,且均在正常范圍內,提示艾復康膠囊長期服用對血液系統無明顯不良影響。②給藥三個月、六個月及恢復期所有動物血液生化檢查均未見明顯不良反應。給藥大、中、小劑量組動物肝腎功能及糖脂代謝與空白對照組比較也未見不良影響,提示艾復康膠囊對肝腎功能及糖脂代謝無明顯不良影響。③給藥三個月時,給藥各劑量組動物肝和腎臟器指數較明顯高于空白對照組,由于藥物主要在肝臟代謝,本實驗給藥劑量很大,可能刺激肝臟代償性的生長;大鼠主要臟器的臟器系數與對照組比較無顯著差異;對心、主動脈、肺、氣管、肝、脾、腎、膀胱、胸腺、腸系膜淋巴結、食管、胃、十二指腸、回腸、結腸、胰腺、唾液腺、垂體、甲狀腺、甲狀旁腺、腎上腺、腦(大腦、小腦、腦干)、脊髓(頸、胸、腰段)、視神經、坐骨神經、睪丸、附睪、前列腺、卵巢、子宮、乳腺等臟器進行病理檢查,均為見由藥物引起的病理形態學損傷。結論艾復康膠囊長期給藥對動物外觀體征、行為活動、體重增長、進食以及各主要臟器組織等均未見明顯不良影響;血液學常規檢查及血液生化檢查結果顯示,該藥對血液系統、肝腎功能及糖脂代謝無明顯不良影響。實驗例5 :隨機雙盲、安慰劑對照、多中心臨床研究評價“艾復康膠囊”治療艾滋病(HIV/AIDS)的有效性和安全性臨床試驗總結報告試驗人群根據中華醫學會《艾滋病診療南(草案)》,診斷為HIV/AIDS患者200名,均為臨床確診HIV/AIDS患者且愿意參加臨床試驗者,年齡18-60歲,排除標準⑴孕婦或哺乳期婦女;(2)合并有他嚴重原發性疾病及精神病患者。分組艾復康膠囊給藥組132例,安慰劑組66例。表1病例分布
            權利要求
            1.一種治療或輔助治療艾滋病的藥物組合物,其特征在于該藥物組合物是由包含如下原料藥制成的黃芩、當歸、金銀花、兩面針、虎杖、冰片。
            2.如權利要求I所述的一種藥物組合物,其特征在于該藥物組合物是由如下原料藥制成的黃芩140-180重量份、金銀花140-180重量份、雷公藤140-180重量份、兩面針70-90 重量份、秦皮60-70重量份、虎杖140-180重量份、制附子35-55重量份、當歸70-90重量份、 白胡椒25-40重量份、大黃25-40重量份、五倍子55-85重量份、冰片15-35重量份和甘草 50-80重量份。
            3.如權利要求2所述的一種藥物組合物,其特征在于該藥物組合物是由如下原料藥制成的黃芩150-170重量份、金銀花150-170重量份、雷公藤150-170重量份、兩面針75-85 重量份、秦皮60-70重量份、虎杖150-170重量份、制附子40-50重量份、當歸75-85重量份、 白胡椒30-35重量份、大黃30-35重量份、五倍子65-75重量份、冰片20-30重量份和甘草 60-70重量份。
            4.如權利要求3所述的一種藥物組合物,其特征在于該藥物組合物是由如下原料藥制成的黃芩163重量份、金銀花163重量份、雷公藤163重量份、兩面針82重量份、秦皮65 重量份、虎杖163重量份、制附子49重量份、當歸82重量份、白胡椒33重量份、大黃33重量份、五倍子73重量份、冰片25重量份、甘草65重量份。
            5.如權利要求1-4任一項所述的藥物組合物,其特征在于該藥物組合物是以提取物和精制物加入常規輔料或賦形劑,制成臨床可接受的口服劑型或非腸道給藥劑型。
            6.如權利要求1-4任一項所述的藥物組合物,其特征在于該藥物組合物是以提取物和精制物加入常規輔料或賦形劑,制成片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、滴丸、口服液,或注射劑、 霧化劑。
            7.如權利要求1-4任一項所述的藥物組合物的制備方法,其特征在于該方法包括如下步驟稱取相應重量配比的原料藥,取制附子先煎1-4小時后,加入金銀花、雷公藤、兩面針、 秦皮、虎杖、制附子、當歸、白胡椒、大黃、五倍子和甘草,加水煎煮,待沸騰后加入黃芩,煎煮 2-5次,每次加水6-12倍量,每次1-3小時,合并煎液,濾過,濾液濃縮至50°C時相對密度為I. 10-1. 40的清膏,在50-70°C下減壓干燥,粉碎成千膏細粉;取倍他環糊精加入20% 乙醇1-5倍量,攪拌調成糊狀;另取冰片用7-12倍量80-95 %乙醇溶解,按冰片倍他環糊精1 2-5的比例,在攪拌狀態下將冰片溶液緩緩加入上述倍他環糊精糊狀物中,用膠體磨反復研磨15-40分鐘,并逐漸調整研磨間隙至5 μ m,取研磨后的糊狀物,冷風吹至近干, 在35°C -40°C的溫度下干燥,粉碎制細粉;取冰片一倍他環糊精包合物與上述干膏細粉及適量羧甲淀粉鈉,混勻,即得。
            8.如權利要求7所述的藥物組合物的制備方法,其特征在于該方法包括如下步驟稱取相應重量配比的原料藥,取制附子先煎2小時后,加入金銀花、雷公藤、兩面針、秦皮、虎杖、制附子、當歸、白胡椒、大黃、五倍子和甘草,加水煎煮,待沸騰后加入黃芩,煎煮3次,每次加水10倍量,每次I. 5小時,合并煎液,濾過,濾液濃縮至5 (TC時相對密度為 I. 28-1. 32的清膏,在60-65°C下減壓干燥,粉碎成細粉;取倍他環糊精加入20%乙醇3倍量,攪拌調成糊狀;另取冰片用10倍量95%乙醇溶解,按冰片倍他環糊精=1 4的比例, 在攪拌狀態下將冰片溶液緩緩加入上述倍他環糊精糊狀物中,用膠體磨反復研磨30分鐘,并逐漸調整研磨間隙至5 μ m,取研磨后的糊狀物,冷風吹至近干,在35°C -40°C的溫度下干燥,粉碎制干膏細粉;取冰片一倍他環糊精包合物與上述干膏細粉及適量羧甲淀粉鈉,混勻,即得。
            9.如權利要求7或8的制備方法制備的藥物組合物。
            10.如權利要求1-4任一項所述的藥物組合物在制備治療或輔助治療艾滋病的藥物或保健品中的用途,其特征在于它能明顯提高HIV / AIDS患者的⑶4+細胞數量及⑶4+ /CD8+比值,提高或穩定艾滋病患者的免疫功能。
            全文摘要
            本發明公開了一種由如下原料藥制成的藥物組合物黃芩、金銀花、雷公藤、兩面針、秦皮、虎杖、制附子、當歸、白胡椒、大黃、五倍子、冰片和甘草,上述藥物組合物以及提取物和精制物可以加入常規輔料或賦形劑,制成臨床可接受的注射劑、霧化劑、片劑、膠囊劑、口服液等制劑。本發明藥物組合物具有清熱解毒、健脾溫腎、活血止痛及免疫調節的功能,用于治療或輔助治療艾滋病,能明顯提高HIV/AIDS患者的CD4+細胞數量及CD4+/CD8+比值,提高或穩定艾滋病患者的免疫功能。
            文檔編號A61K31/045GK102908443SQ201210458619
            公開日2013年2月6日 申請日期2012年11月15日 優先權日2012年11月15日
            發明者宋福德, 周國泰 申請人:宋福德, 周國泰
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