含有齊墩果酸的藥物組合物及其醫藥用途
【專利摘要】本發明涉及制藥領域，具體涉及含有齊墩果酸的藥物組合物，該藥物組合物除了含有齊墩果酸或其藥學上可接受的鹽外，還至少含有他汀類藥物和依折麥布這兩種降血脂藥物當中的一種藥物作為有效成分。本發明還提供了所述藥物組合物在制備預防和/或治療高血脂癥和動脈粥樣硬化藥物方面的用途。此外，本發明還提供將含有齊墩果酸的藥物組合物用于預防和/或治療高血脂癥和動脈粥樣硬化的方法，尤其是降低他汀類藥物和/或依折麥布的毒副作用的方法。
【專利說明】含有齊墩果酸的藥物組合物及其醫藥用途
【技術領域】
[0001]本發明涉及制藥領域，具體涉及含有齊墩果酸的藥物組合物，該藥物組合物除了含有齊墩果酸或其藥學上可接受的鹽外，還至少含有他汀類藥物和依折麥布這兩種降血脂藥物當中的一種藥物作為有效成分。本發明還提供了所述藥物組合物在制備預防和/或治療高血脂癥和動脈粥樣硬化藥物方面的用途。此外，本發明還提供將含有齊墩果酸的藥物組合物用于預防和/或治療高血脂癥和動脈粥樣硬化的方法，尤其是降低他汀類藥物和/或依折麥布的毒副作用的方法。
【背景技術】
[0002]高血脂癥是指血清脂質濃度異常升高的狀態。血清脂質包括膽固醇、磷脂和甘油三酯等。流行病學研究表明，高血脂癥(尤其是高膽固醇血癥)是動脈粥樣硬化疾病的三種危險因素之一。因此，控制血清脂質(尤其是膽固醇)水平對于預防和治療動脈粥樣硬化相關的心腦血管疾病是非常重要的。所述動脈粥樣硬化相關的心腦血管疾病包括心肌梗死、心絞痛和腦梗塞等。
[0003]自1987年第一個他汀類藥物-洛伐他汀被批準應用于臨床治療高膽固醇血癥以來，他汀類藥物不斷被證實可以顯著降低各種類型動脈粥樣硬化性疾病(特別是冠心病及腦卒中)的發病率及病死率。目前，最強效的他汀類藥物在最大應用劑量下可使患者低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平平均下降約64%。由于其突出的有效性及安全性，他汀類藥物已經成為有史以來臨床應用最為廣泛的藥物之一。然而，有相當數量的患者因為出現較為嚴重的肝損害、肌痛、肌病甚至是致命性的橫紋肌溶解而不能耐受他汀類藥物治療。此外，對于一些特殊人群，如純合子型家族性高膽固醇血癥(HoHl)患者，現有的藥物治療仍極難使LDL-C水平達標。
[0004]依折麥布(Ezetimibe)是一類新型的選擇性膽固醇吸收抑制劑,通過與小腸刷狀緣膜小囊泡上膜蛋白結合，抑制小腸對飲食中和經膽汁輸送到腸道中的膽固醇的吸收，降低血清和肝臟中的膽固醇含量。臨床研究證明`，依折麥布可以與他汀類或貝特類(如非諾貝特)合用獲得更佳的臨床療效，且藥物合用的耐受性和安全性良好。藥動學方面，依澤替米貝對辛伐他汀和阿托伐他汀的代謝沒有顯著性影響。由于依折麥布不引起高甘油三酯血癥患者的病情惡化，臨床上可以單獨用于不能耐受其他降脂藥的患者，也可以與他汀類組合用于不能耐受大劑量他汀類藥物的患者。臨床上報道的較常見的依折麥布的不良反應包括過敏反應、面部和舌咽部水腫、呼吸和吞咽困難、皮疹和偶見消化道不適和疲倦感。
[0005]齊墩果酸是一個天然的五環三萜化合物，具有廣泛的生物活性，其降血脂和抗動脈粥樣硬化作用已有文獻報道。例如，馬伯良等證明了齊墩果酸對實驗性高血脂癥大鼠和實驗性高血脂癥兔有血脂降低作用，同時升高HDL-C水平，并能減少脂質在家兔主要臟器的沉積(中藥藥理與臨床1986，2，38-39)。武繼彪等在高血脂鵪鶉的動脈粥樣硬化模型上進一步證明了齊墩果酸具有降膽固醇(TC、LDL-C和VLDL-C)和升高HDL-C的功效，并能預防動脈粥樣硬化斑塊的形成(中藥藥理與臨床1991，7，24-26)。本發明人在2007年報道了齊墩果酸對高血脂大鼠具有降膽固醇(TC^PLDL-C)作用(Drug Dev.Res.2007,68,261-266)。
[0006]盡管臨床上現有的降血脂藥物(如他汀類和依折麥布等降膽固醇藥物、貝特類降甘油三酯藥物)已基本上可以滿足一般的臨床需要，但是，開發新的降血脂藥物仍然是臨床上迫切需求的，原因在于:(I)許多臨床研究均提示，較目前更為積極的降低LDL-C的治療可能會進一步降低心血管疾病的發生風險；(2)對于很多高血脂患者而言，尤其是對中國人群來說，單方面的降膽固醇或單方面的降甘油三酯是遠遠不夠的，迫切地需求對兩種血脂都有顯著降低療效的藥物；(3)有相當部分的服用他汀類藥物或依折麥布的患者出現較為嚴重的劑量相關的藥物不良反應，包括肝損害和過敏反應等；(4)由于動脈粥樣硬化是一個炎癥性疾病，臨床上迫切地需求兼具降血脂和抗炎雙重作用的藥物。
[0007]通過全面的文獻調研發現，迄今未見任何文獻報道將齊墩果酸與他汀類藥物和/或依折麥布組合起來的藥物組合物。
【發明內容】
[0008]在研究齊墩果酸的降血脂和抗動脈粥樣硬化作用時，本發明人出乎意料地發現，與單獨給予他汀類藥物或依折麥布相比，當齊墩果酸與他汀類藥物和/或依折麥布組合時，能夠同時顯著地降低膽固醇和甘油三酯的水平，并呈現顯著的抗炎作用和抗動脈粥樣硬化作用，尤其重要的是，所述藥物組合產生了意想不到的協同作用，且這種協同作用在我們對其各個單個組分的知識基礎上是不可預見的。此外，所述藥物組合還可以降低單獨服用他汀類藥物和/或依折麥布所導致的肝毒副作用等藥物不良反應。據此，本發明提供:
[0009](I)含有齊墩果酸的 藥物組合物，所述藥物組合物除了含有齊墩果酸或其藥學上可接受的鹽外，還至少含有他汀類藥物和依折麥布這兩種降血脂藥物當中的一種藥物作為有效成分。
[0010](2)所述含有齊墩果酸的藥物組合物在制備預防和/或治療高血脂癥和動脈粥樣硬化藥物方面的用途。
[0011](3)將所述含有齊墩果酸的藥物組合物用于預防和/或治療高血脂癥和動脈粥樣硬化的方法，該方法是利用將齊墩果酸或其藥學上可接受的鹽與他汀類藥物和/或依折麥布組合使用所導致的協同作用來系統性地達到降血脂(包括膽固醇和甘油三酯)和抗炎療效，進而預防和/或治療動脈粥樣硬化相關的心腦血管疾病。
[0012](4)將所述含有齊墩果酸的藥物組合物用于降低他汀類藥物和/或依折麥布的毒副作用的方法，其包括對給予批準劑量的他汀類藥物和/或依折麥布的高血脂癥患者再給予有效劑量的齊墩果酸或其藥學上可接受的鹽，或對給予低于批準劑量的他汀類藥物和/或依折麥布的高血脂癥患者再給予有效劑量的齊墩果酸或其藥學上可接受的鹽，以抑制由于給予他汀類藥物和/或依折麥布所引起的毒副作用。
[0013]根據(I)所述的藥物組合物，所述齊墩果酸是天然提取物，其純度范圍為80%~> 98%，優選的純度范圍為95%~> 98% ;所述齊墩果酸藥學上可接受的鹽是齊墩果酸的鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋅鹽、乙胺鹽、乙二胺鹽、乙醇胺鹽、氨丁三醇鹽或哌嗪鹽。
[0014]所述他汀類藥物是阿托伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、瑞舒伐他汀、西立伐他汀或任意一種上述他汀的藥學上可接受的鹽。[0015]根據(2)、(3)和(4)所述的用途與方法，包括將含有齊墩果酸或其藥學上可接受的鹽、他汀類藥物和/或依折麥布的藥物組合物進行配制或包裝以便相繼或同時給予高血脂癥患者。
[0016]根據(2)、(3)和(4)所述的用途與方法，所述高血脂癥患者是他汀類藥物不耐受的病人。
[0017]根據(2)、(3)和(4)所述的用途與方法，所述高血脂癥患者是患有缺血性心臟病的聞危病人。
[0018]根據(2)、(3)和(4)所述的用途與方法，所述高血脂癥患者是患有家族性高膽固醇血癥的病人。
[0019]根據(I)所述的藥物組合物，所述藥物組合物為片劑、膠囊、顆粒劑、散劑、糖漿劑、口服液或注射劑。
[0020]在本發明中，用于他汀類藥物或依折麥布的術語“批準劑量”是指市售藥物的所有批準劑量。目前，市售他汀類藥物和依折麥布的批準劑量如下:
[0021]阿托伐他汀:10、20、40、80mg/人 / 天；
[0022]洛伐他汀:10、20、40mg/人 / 天；
[0023]辛伐他汀:5、10、20、40、80mg/人/ 天；
[0024]普伐他汀:10、20、40、80mg/人 / 天；
[0025]氟伐他汀:20、40、80mg/人 / 天；
[0026]匹伐他汀:l、2mg/人/`天；
[0027]瑞舒伐他汀:5、10、20、40mg/人 / 天；
[0028]依折麥布:10mg/人/天。
[0029]在研究聯合使用齊墩果酸或其藥學上可接受的鹽、他汀類藥物和/或依折麥布的降血脂作用時，本發明人發現與單獨給藥相比，組合給藥能明顯提高對高血脂模型動物的作用和療效，并且顯示了意想不到的協同作用(詳見實施例的藥理試驗結果)，而上述結果是不能從常規的認知推測出的。此外，本發明人還首次發現通過使用齊墩果酸或其藥學上可接受的鹽、他汀類藥物和/或依折麥布的組合，可以抑制他汀類藥物的肝毒性等副作用。
[0030]基于上述動物試驗研究，本發明人獲得了本發明成果，即可通過聯合使用齊墩果酸或其藥學上可接受的鹽、他汀類藥物和/或依折麥布來實現預防和/或治療高血脂癥的醫療效果。本發明的藥物組合物的優勢在于:(a)比現有藥物能更有效地降低膽固醇(TC和LDL-C)和甘油三酯水平，且這種療效不能通過分別單獨給予齊墩果酸或其藥學上可接受的鹽、他汀類藥物或依折麥布而實現；(b)除了降血脂作用外，還具有抗炎和預防動脈粥樣硬化斑塊形成的療效，進而更有效地預防和/或治療動脈粥樣硬化相關的心腦血管疾病；(C)可以抑制他汀類藥物的肝毒性等副作用，并通過降低他汀類藥物或依折麥布的有效劑量，進而降低其他劑量相關的副作用。
[0031]通過本發明的藥物組合物及其用途及使用方法，可以提供新穎的預防和/或治療高血脂癥的方法，即通過發揮上述藥物組合物的協同作用，實現更加安全、有效的降血脂藥物治療，進而預防和/或治療動脈粥樣硬化相關的心腦血管疾病。
[0032]到目前為止，還沒有任何關于齊墩果酸或其藥學上可接受的鹽與他汀類藥物和/或依折麥布的任何組藥物合物及其用途及用法的報道。因此，本發明提供了齊墩果酸的新穎藥物組合物及其用途。
[0033]本發明的藥物組合物可以與下述添加劑按照眾所周知的方法制備成藥物制劑:賦形劑(例如:乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、α淀粉、糊精、結晶纖維素、阿拉伯膠、葡聚糖、普魯蘭、輕質硅酸酐、合成硅酸鋁、硅酸鈣、硅鋁酸鎂、磷酸氫鈣、碳酸鈣、硫酸鈣)、潤滑劑(例如:硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、滑石粉、蜂蠟、鯨蠟、硼酸、己二酸、硫酸鈉、乙二醇、富馬酸、苯甲酸鈉、DL亮氨酸、十二烷基硫酸鈉、十二烷基硫酸鎂、硅酸酐、硅酸水合物)、粘合劑(例如:羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、以及與上述賦形劑相同的化合物)、崩解劑(例如:低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、內部交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉、羧甲基淀粉鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮，或上述淀粉衍生物)、乳化劑(例如:膨潤土、V字膠等膠性粘土、氫氧化鎂、氫氧化鋁、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸鈣、氯化芐烷銨、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯)、穩定劑(例如:對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、氯代丁醇、苯甲醇、苯乙醇、氯化芐烷銨、苯酚、甲酚、硫柳汞、脫氫乙酸、山梨酸)、矯味劑(例如:甜味劑、酸味劑、香料)和稀釋劑等。
[0034]所述含有齊墩果酸的藥物組合可以按照以下幾種方式進行給藥:
[0035](I)給予通過同時配制齊墩果酸或其藥學上可接受的鹽、他汀類藥物和/或依折麥布得到的單一制劑。
[0036](2)同時通過相同給藥途徑給予通過分別配制齊墩果酸或其藥學上可接受的鹽、他汀類藥物和/或依折麥布得到的制劑。
[0037](3)分別間隔通過相同給藥途徑給予通過分別配制齊墩果酸或其藥學上可接受的鹽、他汀類藥物和/或依折麥布得到的制劑。
[0038](4)同時通過不同給藥途徑給予通過分別配制齊墩果酸或其藥學上可接受的鹽、他汀類藥物和/或依折麥布得到的制劑。
`[0039](5)分別間隔通過不同給藥途徑給予通過分別配制齊墩果酸或其藥學上可接受的鹽、他汀類藥物和/或依折麥布得到的制劑。
[0040]本發明的藥物組合物中使用的齊墩果酸或其藥學上可接受的鹽、他汀類藥物和/或依折麥布的劑量范圍和給藥比例是根據試驗研究所確定的，也可根據各藥劑的活性、患者的癥狀、年齡、體重等各種條件而變化。
[0041]一般而言，在本發明的藥物組合物中，齊墩果酸或其藥學上可接受的鹽的劑量范圍為I~1000mg/人/天，他汀類藥物的劑量范圍為I~200mg/人/天，依折麥布的劑量范圍為I~IOOmg/人/天。
[0042]優選地，在本發明的藥物組合物中，齊墩果酸或其藥學上可接受的鹽的劑量范圍為10~500mg/人/天，他汀類藥物的劑量范圍為I~IOOmg/人/天，依折麥布的劑量范圍為I~50mg/人/天。
[0043]更優選地，在本發明的藥物組合物中，齊墩果酸或其藥學上可接受的鹽的劑量范圍為40~480mg/人/天，他汀類藥物的劑量范圍為5~80mg/人/天，依折麥布的劑量范圍為5~20mg/人/天。
【專利附圖】
【附圖說明】[0044]圖1是電鏡觀察受試藥物對大鼠高脂血癥性脂肪肝的降脂滴作用，其中，a為空白對照組；b為高脂飼料模型組；c為高脂飼料+阿托伐他汀鈣(5mg/kg)組；d為高脂飼料+齊墩果酸(30mg/kg)組；e為高脂飼料+齊墩果酸(30mg/kg) +阿托伐他汀韓(5mg/kg)組合組；
[0045]圖2是受試藥物對兔動脈粥樣硬化模型頸動脈壁形態學的影響，其中，a為空白對照組；b為兔動脈粥樣硬化模型組；c為阿托伐他汀鈣(2.5mg/kg)組；d為齊墩果酸(IOmg/kg) +阿托伐他汀鈣(2.5mg/kg)組合組；e為齊墩果酸(10mg/kg)組。
【具體實施方式】
[0046]下面通過具體實施例說明本發明的內容。在本發明中，以下所述的實施例是為了更好的闡述本發明，并不是用來限制本發明的范圍。
[0047]在本發明的實際應用中，當使用含有齊墩果酸或其藥學上可接受的鹽、他汀類藥物和/或依折麥布的固體制劑(即所謂的固定劑量組合)時，可采用下列制備方法制備。
[0048](I)將齊墩果酸或其藥學上可接受的鹽、他汀類藥物和/或依折麥布與添加劑(如賦形劑等)混合后，將混合物制粒，同時用添加劑的分散劑或溶液(如在水中的粘合劑)噴霧。將所得顆粒與添加劑(如崩解劑和潤滑劑)混合，然后，視需要壓片以制備固體制劑。
[0049](2)將齊墩果酸或其藥學上可接受的鹽與添加劑如賦形劑混合后，將混合物制粒，同時用他汀類藥物和/或依折麥布的分散劑或溶液噴霧。將所得顆粒與添加劑(如崩解劑和潤滑劑)混合，然后，視需要壓片以制備固體制劑。
[0050](3)將齊墩 果酸或其藥學上可接受的鹽與添加劑如賦形劑混合后，將混合物制粒，同時用添加劑的分散劑或溶液(如在水中的粘合劑)噴霧。另一方面，將他汀類藥物和/或依折麥布與添加劑(如賦形劑)混合后，將混合物制粒，同時用添加劑的分散劑或溶液(如在水中的粘合劑)噴霧。將由此得到的含有齊墩果酸或其藥學上可接受的鹽的顆粒和含有他汀類藥物和/或依折麥布的顆粒與添加劑(如崩解劑和潤滑劑)混合，然后，視需要壓片以制備固體制劑。
[0051](4)將齊墩果酸或其藥學上可接受的鹽與添加劑如賦形劑混合后，將混合物制粒，同時用添加劑的分散劑或溶液(如在水中的粘合劑)噴霧。另一方面，將他汀類藥物和/或依折麥布與添加劑的分散劑或溶液(如在水中的粘合劑)噴霧以造粒。將由此得到的含有齊墩果酸或其藥學上可接受的鹽的顆粒和含有他汀類藥物和/或依折麥布的顆粒與添加劑(如崩解劑和潤滑劑)混合，然后，視需要壓片以制備固體制劑。
[0052](5)將齊墩果酸或其藥學上可接受的鹽與添加劑如賦形劑混合后，將混合物制粒，同時用添加劑的分散劑或溶液(如在水中的粘合劑)噴霧。將所得到的顆粒與添加劑(如崩解劑和潤滑劑)混合以得到混合的粉末。另一方面，將他汀類藥物和/或依折麥布與添加劑的分散劑或溶液(如在水中的粘合劑)噴霧以造粒。將所得到的顆粒與添加劑(如崩解劑和潤滑劑)混合以得到混合的粉末。將由此得到的含有齊墩果酸或其藥學上可接受的鹽的混合粉末和含有他汀類藥物和/或依折麥布的混合粉末分層，然后壓縮以制備固體制劑(兩層片劑)。
[0053](6)將齊墩果酸或其藥學上可接受的鹽與添加劑如賦形劑混合后，將混合物制粒，同時用添加劑的分散劑或溶液(如在水中的粘合劑)噴霧。將所得到的顆粒與添加劑(如崩解劑和潤滑劑)混合，然后壓成片芯。另一方面，將他汀類藥物和/或依折麥布與添加劑的分散劑或溶液(如在水中的粘合劑)噴霧以造粒。將所得到的顆粒與添加劑(如崩解劑和潤滑劑)混合以得到混合的粉末。將所得到的含有他汀類藥物和/或依折麥布的混合粉末壓為上述片芯的外層以制備固體制劑(干包衣片)。
[0054](7)將齊墩果酸或其藥學上可接受的鹽與添加劑如賦形劑混合后，將混合物制粒，同時用添加劑的分散劑或溶液(如在水中的粘合劑)噴霧。將所得到的顆粒與添加劑(如崩解劑和潤滑劑)混合，然后壓成片。用他汀類藥物和/或依折麥布、包衣基質與添加劑(如避光劑)的薄膜溶液包衣該片以制備固體制劑(膜包衣片劑)。
[0055]實施例1
[0056]使用齊墩果酸和阿托伐他汀鈣的組合對高血脂癥大鼠的血脂降低效果
[0057]方法:對SD大鼠(200_220g，雄性，η = 8)用高脂飼料(2%膽固醇，0.5%膽酸鈉，3%豬油，0.2%丙基硫氧嘧啶，94.3%基礎粉末飼料)喂飼2周造成高脂模型后，將溶媒、阿托伐他汀韓(5mg/kg)、齊墩果酸(30mg/kg)或阿托伐他汀韓(5mg/kg) +齊墩果酸(30mg/kg)組合等供試藥物(溶媒為0.5% CMC鈉溶液)經口灌胃給藥，10ml/kg,每天上午給藥I次，每周給藥7天，連續給藥8周。高脂喂飼及給藥8周后，最后I次給藥后24小時，禁食過夜，取血，取血適量，常規制備血清，觀察血脂相關指標:血清總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)。此外，取出肝臟病進行病理學評價。各組數據均以±s表示，組間比較采用t檢驗考察顯著性，以P < 0.05作為顯著性指標。組織形態學結果比較用參比差值法進行顯著性檢驗。
[0058]結果:受試藥物對高血脂癥大鼠的降血脂實驗結果見表1 ;對大鼠高脂血癥性脂肪肝的降脂滴作用結果見附圖1。
[0059]表1.齊墩果酸和阿托伐他汀鈣的組合對高血脂癥大鼠的血脂降低效果
[0060]
【權利要求】
1.含有齊墩果酸的藥物組合物，所述藥物組合物除了含有齊墩果酸或其藥學上可接受的鹽外，還至少含有他汀類藥物和依折麥布這兩種降血脂藥物當中的一種藥物作為有效成分。
2.權利要求1的藥物組合物在制備預防和/或治療高血脂癥和動脈粥樣硬化藥物方面的用途。
3.將權利要求1的藥物組合物用于預防和/或治療高血脂癥和動脈粥樣硬化的方法，該方法是利用將齊墩果酸或其藥學上可接受的鹽與他汀類藥物和/或依折麥布組合使用所導致的協同作用來系統性地達到降血脂(包括膽固醇和甘油三酯)和抗炎療效，進而預防和/或治療動脈粥樣硬化相關的心腦血管疾病。
4.將權利要求1的藥物組合物用于降低他汀類藥物和/或依折麥布的毒副作用的方法，其包括對給予批準劑量的他汀類藥物和/或依折麥布的高血脂癥患者再給予有效劑量的齊墩果酸或其藥學上可接受的鹽，或對給予低于批準劑量的他汀類藥物和/或依折麥布的高血脂癥患者再給予有效劑量的齊墩果酸或其藥學上可接受的鹽，以抑制由于給予他汀類藥物和/或依折麥布所引起的毒副作用。
5.權利要求1的藥物組合物，其中所述齊墩果酸藥學上可接受的鹽是齊墩果酸的鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋅鹽、乙胺鹽、乙二胺鹽、乙醇胺鹽、氨丁三醇鹽或哌嗪鹽。
6.權利要求1的藥物組合物，其中所述他汀類藥物是阿托伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、瑞舒伐他汀、西立伐他汀或任意一種上述他汀的藥學上可接受的鹽。
7.權利要求2、3或4的用途或方法，其中患有高血脂癥的患者是他汀類藥物不耐受的病人。
8.權利要求2、3 或4的用途或方法，其中患有高血脂癥的患者是家族性高膽固醇血癥病人。
9.權利要求2、3或4的用途或方法，其中所述藥物為同時給與藥用藥物的形式。
10.權利要求2、3或4的用途或方法，其中所述藥物為先后相繼給與藥用藥物的形式。
11.權利要求1的藥物組合物，其中齊墩果酸或其藥學上可接受的鹽的劑量范圍為I~1000mg/人/天,他汀類藥物的劑量范圍為I~200mg/人/天,依折麥布的劑量范圍為I~IOOmg/ 人 / 天。
12.權利要求11的藥物組合物，其中齊墩果酸或其藥學上可接受的鹽的劑量范圍為40~480mg/人/天，他汀類藥物的劑量范圍為5~80mg/人/天，依折麥布的劑量范圍為5~20mg/人/天。
13.權利要求1的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物為片劑、膠囊、顆粒劑、散劑、糖漿劑、口服液或注射劑。
【文檔編號】A61K45/00GK103800902SQ201210454865
【公開日】2014年5月21日 申請日期:2012年11月14日 優先權日:2012年11月14日
【發明者】孫宏斌, 柳軍, 張陸勇 申請人:中國藥科大學