專利名稱：2,4-二羥基-5,6-取代-1-鹵代苯衍生物、其合成方法及其應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及多系列5位或6位取代的以及取代5，6-環化的2，4_ 二羥基_1_鹵代苯衍生物、其制備方法及其這些化合物在治療、預防或緩解肥胖引起的并發病等方面的應用，屬藥物化學領域。
背景技術：
隨著全球經濟的快速發展，人們生活水平的日益提高所致的飲食結構的變化和體力勞動的減少，肥胖癥的發病率與日俱增，已成為全球首要健康問題擺在人們面前。據不完全統計，全世界的肥胖癥以每5年翻一番的驚人速度增長，粗略計算發病人數已近5億。每年肥胖癥促成的直接或間接死亡人數已達30萬，并有可能成為21世紀的頭號殺手。肥胖與艾滋病、吸毒、酗酒并列為世界性四大醫學社會問題。據2004年的統計結果，我國成人超重率為22.8%，肥胖率為7.1%,大城市成人超重率和肥胖率分別高達30.0%和12.3%,兒童肥胖率已達8.1%。還有一個不容忽視的現象是:無論是發展中國家還是發達國家，兒童肥胖成為越來越嚴重的問題，因此肥胖已經成為一種世界性流行性疾病。另外隨著我國改革開放以來經濟的高速發展，人們的生活方式及飲食結構都發生了很大的變化，肥胖現象在我國越來越呈上升趨勢。肥胖不是單一的疾病，它還可以通過機體代謝的作用，引起全身多個系統的異常，如循環系統、消化系統、呼吸系統等，嚴重地危害了人類的身體健康和生命，成為多種疾病的“罪魁禍首”。增加了糖尿病、高血壓、脂質異常、缺血性心肌病、腦血管病、膽石癥及某些癌腫、骨關節病、多囊卵巢綜合癥的發生。因此，肥胖已成為我國嚴重的公共衛生問題。
引起肥胖癥的病因學很復雜，總體認為肥胖癥與遺傳和環境因素有密切關系。隨著人類基因組測序的完成，尋找導致肥胖的遺傳因素是目前科學界研究的熱點問題。治療及預防肥胖及肥胖引起的并發病有許多方法，除了體育鍛煉及生活方式飲食結構改變外，還沒有明顯有效的藥物來預防及治療肥胖。FTO是目前科學界找到的第一個確切與廣泛人群肥胖有關的基因。所以，以FTO為靶標尋找新的、臨床上療效更好、毒副反應小的抗肥胖癥及相關癥狀藥物，對維護人類健康仍然是迫切需要的。
發明內容
本發明目的在于提供一類具有治療及預防肥胖及肥胖引起的并發病等活性的2，4- 二羥基-5，6-取代-1-鹵代苯衍生物；另一目的在于提供其制備方法；又目的在于提供其在制備治療及預防肥胖及肥胖引起的并發病藥物方面的應用。為實現本發明目的，合成了 5位或6位取代的以及取代5，6_環化的2，4_ 二羥基-1-鹵代苯衍生物及其異構體，其具有如下結構通式，并且包括其藥學中可以使用的鹽，酯，前藥或其代謝物。
權利要求
1. 2，4-二羥基-5，6-取代-1-鹵代苯衍生物，其特征在于，具有如下結構通式:
2. 權利要求1所述的2，4- 二羥基-5，6-取代-1-鹵代苯衍生物，其特征在于，其為如下化合物之一:
3.按權利要求1所述的2，4- 二羥基-5，6-取代-1-鹵代苯衍生物的合成方法，其特征在于，通過如下步驟合成系列I化合物:(I)將2，4-二甲氧基苯和THF加入燒瓶中，在室溫下加入二溴海因，加完后，在室溫下繼續攪拌，TLC監測，待反應完畢后，真空蒸除溶劑，向燒瓶中加入水，將該混合物萃取，干燥，得無色透明晶體化合物2 ； (2)在燒瓶中，加入化合物2，鹵代試劑和乙腈，加熱回流，TLC跟蹤反應，待反應完成后，冷至室溫，真空蒸除溶劑，將粗產物以硅膠柱層析分離，得到白色晶體化合物3 ； (3)將化合物3和硼酸三甲酯加入圓底燒瓶，以THF溶解，滴加入正丁基鋰，攪拌攪拌反應，TLC監測，待反應完成后，調節溶液PH為2，產物萃取，干燥，蒸干溶劑后得到化合物4 ; (4)將2-溴苯甲酸或2-溴-4-取代苯甲酸和甲苯加入圓底燒瓶中，而后加入二氯亞砜和DMF，在室溫下攪拌，直至固體全部溶解，繼續攪拌，將溶液蒸干，將得到的固體粗產物以THF溶解，在冰浴下向其中滴加二乙胺，滴完后撤去冰浴，將所產生的白色懸濁液在室溫下繼續攪拌，而后萃取，洗滌，干燥，得到固體化合物6 ；(5)在裝有回流冷凝裝置的圓底燒瓶內加入化合物4，化合物6，無水碳酸鈉，無水乙醇，在攪拌下加入Pd(PPh3)4，而后加回流冷凝管，加熱回流，TLC跟蹤反應，待反應結束后，冷至室溫，而后萃取，合并有機相，干燥，蒸干溶劑，用硅膠柱層析分離，得到化合物7 ；(6)在氬氣保護的燒瓶內加入二異丙基胺和無水THF，在冰浴下向其中加入正丁基鋰，滴完后繼續攪拌，在-10° C將化合物7的無水THF溶液滴加至制備好的LDA溶液中，繼續攪拌，TLC監測反應，待反應完成后，萃取，合并有機相，干燥，剩余物以硅膠柱層析分離純化，得到化合物8 ; (7)在裝有回流冷凝裝置的燒瓶內加入化合物8，氫溴酸，冰乙酸，加熱回流，將固體物傾倒入冰水中，萃取，合并有機相，干燥，真空旋干，剩余物以硅膠柱層析分離純化，得到通式所述系列I化合物；步驟(4)所述的2-溴-4-取代苯甲酸為2-溴-4-甲基苯甲酸、2-溴-4-已基苯甲酸、2-溴-4-苯基苯甲酸。
4.按權利要求1所述的2，4- 二羥基-5，6-取代-1-鹵代苯衍生物的合成方法，其特征在于，通過如下步驟合成系列2化合物:(I)將原料對氯苯酚，無水碳酸鉀固體，丙酮加入到燒瓶中，加入碘甲烷，裝上回流冷凝裝置，加熱回流，TLC跟蹤反應，反應完全，然后減壓蒸除溶劑和殘留碘甲烷，所得固體萃取，分離有機相，洗滌，干燥；減壓蒸除溶劑，粗品經過硅膠柱分離提純得化合物2 ; (2)將化合物2，NaH和THF加入圓底燒瓶中，在冰浴下，將丙二酸二乙酯加入反應體系反應，在冰浴下，將二異丙胺基鋰滴加到該反應液中，TLC點板跟蹤，反應完畢，向反應體系滴加鹽酸終止反應；分出有機相，水相萃取，合并有機相，洗滌，干燥，經過硅膠柱分離純化得到化合物3 ；(3)將化合物3和無水二氯甲烷加入到圓底燒瓶中，在冰浴下，將AlBr3加入到反應液中，攪拌，升溫至室溫，加上回流冷凝管，混合物加熱回流反應；而后降至室溫，分次加入AlCl3攪拌反應，TLC點板跟蹤，反應完畢，水相用乙醚萃取，合并有機相，洗滌，干燥，溶液過濾并濃縮得到化合物4 ; (4)將化合物4和無水THF加入到燒瓶中，冷卻然后將磺酰氯滴加到反應體系中，攪拌，TLC跟蹤反應；然后加入飽和氯化銨溶液，升至室溫，分出有機相，水相萃取，合并有機相，洗滌，干燥，溶液過濾并濃縮得到化合物5 ；(5)將化合物5和無水DMF加入燒瓶中，在冰浴下，加入氯甲基甲醚，然后將N，N’ - 二異丙基乙胺滴加到反應體系中，TLC點板跟蹤，反應后加入飽和氯化銨水溶液，水相萃取，合并有機相，洗滌，干燥，溶液過濾，經過硅膠柱分離純化得到化合物6 ; (6)將化合物6，固體NaOH加入到圓底燒瓶中，再加入四 氫呋喃，加熱，TLC跟蹤反應，反應完畢，真空蒸除溶劑，殘余物溶于水中，萃取，棄去有機相，水相用酸酸化至PH=2，然后萃取，合并有機相，洗滌，干燥，溶液過濾并濃縮，得到化合物7 ；(7)將化合物7，乙酸酐和無水甲苯加入到圓底燒瓶中，裝上回流冷凝管，加熱，回流，反應結束后，冷卻，將析出固體加入干燥石油醚，析出沉淀物，通過減壓過濾，洗滌，干燥得到化合物8 ； (8)將干燥乙醇加入到燒瓶中，氬氣保護下，將金屬鈉分次加入到乙醇中，并加熱回流至完全溶解，然后冷卻至室溫，加入丙二酸二乙酯，室溫攪拌，然后將5-溴1-戊烯滴加到反應體系中，加熱回流反應，蒸除溶劑，萃取，合并有機相，洗滌，干燥，溶液過濾并濃縮得到油狀物；將油狀物和乙醇加入到燒瓶中，然后在冰浴條件下，將含有KOH的乙醇溶液滴加到反應體系中，混合物緩慢升至室溫并攪拌反應，反應完畢后蒸除溶劑，萃取，合并有機相，洗滌，干燥，溶液過濾并濃縮，得到無色油狀化合物9 ; (9)將化合物9加入到燒瓶中，再加入二氯亞砜，加熱回流反應完畢，蒸除溶劑，得到油狀物；將1，1,3, 3-四甲基胍和干燥乙腈加入到燒瓶中，在冰浴條件下，滴加化合物8的乙腈溶液，在冰浴條件下反應，再升至室溫反應，而后依次三乙胺和化合物10 ;反應結束后，萃取，合并有機相，洗滌，干燥，溶液過濾并濃縮，經過硅膠柱分離純化得到化合物11 ；
5.按權利要求1所述的2，4-二羥基-5，6-取代-1-鹵代苯衍生物的合成方法，其特征在于，通過如下步驟合成系列3化合物:(I)將間苯二甲醚，η-氯代琥珀酰亞胺溶于乙腈中，該體系加熱回流，蒸除溶劑，萃取，得到化合物2 ;(2)將1-金剛烷醇加入到化合物2和三氟乙酸的混合液中，攪拌反應，萃取，合并有機相，干燥，提純，得化合物3 ； (3)將化合物3溶于無水二氯甲烷中，向該體系中滴加三溴化硼，攪拌反應，反應結束，萃取，合并有機相，干燥，得化合物3a ;將化合物3a合成路線中的合成化合物3步驟中的1-金剛烷醇換成3，5_ 二甲基-1-金剛烷醇得到化合物3b ； (4)將4-氯間苯二酚和鹽酸置于燒瓶中，加熱，攪拌至固體完全溶解，向該溶液中滴加丙酮，攪拌反應，靜置，棄去上層清液，再加入氯仿攪拌，靜置后棄去上層清液，得到油狀物，將該油狀物置于石油醚中，回流后將上層石油醚倒出，待石油醚冷卻后結晶，得化合物3c ； (5)將4-氯間苯二酚，環戊酮和鹽酸置于燒瓶中，加入氯仿，攪拌至固體完全溶解，力口熱回流，冷卻，將析出的固體濾出，重結晶得到化合物3d。
6.按權利要求1所述的2，4-二羥基-5，6-取代-1-鹵代苯衍生物的合成方法，其特征在于，通過如下步驟合成系列4化合物:(I)將對甲苯甲酸和二氯亞砜加入到燒瓶中，加熱回流，反應結束蒸干溶劑，得到油狀物；直接加入無水二氯甲烷，無水三氯化鋁固體，在冰浴下，滴加4-氯間苯二甲醚，冰浴反應，升至室溫反應；然后補加無水三氯化鋁固體，回流反應，蒸出溶劑，萃取，合并有機相，洗滌，干燥，溶液過濾并濃縮，得到化合物4c ；以鄰或間甲苯甲酸為原料合成化合物4a和4b ； (2)將鄰、間或對位鹵代苯甲酸和二氯亞砜加入到燒瓶中，加熱回流，反應結束蒸干溶齊U，得到無色油狀物，加入無水二氯甲烷，無水三氯化鋁固體，在冰浴條件下，滴加4-氯間苯二甲醚，冰浴反應，升至室溫反應結束，然后補加無水三氯化鋁固體，回流反應，蒸出溶齊IJ，萃取，合并有機相，洗滌，干燥，溶液過濾并濃縮，得到化合物4d-4f ;以間甲氧基苯甲酸或間硝基苯甲酸原料采用上述方法分別制得化合物4m和4n。
7.按權利要求1所述的2，4-二羥基-5，6-取代-1-鹵代苯衍生物的合成方法，其特征在于，通過如下步驟合成系列5化合物:(I)將4-氯間苯二酚，無水碳酸鉀和無水丙酮加入燒瓶中，加入碘甲烷，加熱回流反應，反應完畢將溶劑蒸干，固體溶于水中，萃取，合并有機相，洗滌，干燥，溶液過濾并濃縮，得到化合物2 ;(2)將化合物2的冰乙酸溶液加入到燒瓶中，在冰浴下，向反應液中滴加濃硝酸和乙酸的混合液，冰浴反應，攪拌反應，反應結束，萃取，合并有機相，洗滌，干燥，溶液過濾并濃縮得到化合物3 ;(3)將化合物3，無水三氯化鐵和乙醇和加入到燒瓶中，回流條件下，加入水合肼溶液，回流反應，反應結束蒸干溶劑，萃取，合并有機相，洗滌，干燥，溶液濃縮得到化合物4 ； (4)將化合物4，1-苯基-環丙羧酸，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽，4-二甲氨基吡啶和無水二氯甲烷加入到燒瓶中，室溫攪拌反應，反應結束，蒸干溶劑，萃取，合并有機相，洗滌，干燥，溶液濃縮得到化合物4-1 ;(5)將化合物4-1和二氯甲烷加入到燒瓶中，冷卻，滴加三溴化硼，然后升至室溫攪拌，反應結束；蒸干溶劑，萃取，合并有機相，洗滌，干燥，溶液濃縮得到化合物5a ；(6)將化合物4，1-苯基-環丁羧酸，1-乙基-(3- 二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽，4- 二甲氨基吡啶，無水二氯甲烷加入燒瓶中，室溫攪拌反應結束，蒸干溶劑，萃取，合并有機相，洗滌，干燥，溶液濃縮得到化合物4-1I ; (7)將化合物4-1I和二氯甲烷加入到燒瓶中，冷卻，滴加三溴化硼，然后升至室溫攪拌反應，反應結束，蒸干溶劑，萃取，合并有機相，洗滌，干燥，溶液濃縮得到化合物5b ;同樣，分別以氟，溴，碘代替2，4- 二羥基-5，6-取代-1-鹵代苯衍生物中的氯原子得到系列5化合物。
8.按權利要求1或2所述的2，4-二羥基-5，6-取代-1-鹵代苯衍生物的應用，其特征在于，以該類化合物為活性成分，將其應用于制備治療肥胖、預防或緩解肥胖引起的并發病藥物中。
9.按權利要求8所述的2，4-二羥基-5，6-取代-1-鹵代苯衍生物的應用，其特征在于，將其制成口服型制劑或注射型制劑藥物。
10.按權利要求9所述的2，4-二羥基-5，6-取代-1-鹵代苯衍生物的應用，其特征在于，口服型制劑為片劑、丸劑、膠囊、沖劑或糖漿；注射型制劑為注射液或凍干粉針劑型。
全文摘要
本發明公開了2,4-二羥基-5,6-取代-1-鹵代苯衍生物、其合成方法及其應用，屬藥物化學領域。其具有如下結構通式等。以該類化合物為活性成分，將其應用于制備治療、預防或緩解肥胖引起的并發病等藥物中，具有較好的活性。
文檔編號A61K31/365GK103086859SQ201210442700
公開日2013年5月8日 申請日期2012年11月8日 優先權日2011年11月8日
發明者柴繼杰, 常俊標, 韓志富, 宋傳軍 申請人:清華大學, 鄭州大學