7-取代環己基喹唑啉衍生物及其制備方法和用途
【專利摘要】本發明屬藥物化學【技術領域】，涉及通式Ⅰ的喹唑啉衍生物，其中R1，R2，R3具有在說明書中限定的含義。本發明涉及這些衍生物的制備方法，其與無機或有機的酸或堿所形成的生理上可接受的鹽，含有它們的藥物組合物。所述化合物具有有價值的藥理性質，特別是對酪氨酸激酶所引起的信號傳導有顯著的抑制效果，對預防和治療惡性腫瘤具有顯著效果。本發明還包括其在預防和治療惡性腫瘤的使用用途。通式（Ⅰ）
【專利說明】7-取代環己基喹唑啉衍生物及其制備方法和用途
【技術領域】
[0001]本發明屬于醫藥【技術領域】，具體涉及7-取代環己基喹唑啉衍生物及其制備方法，含有這些衍生物的藥物組合物和它們在制備抗腫瘤藥物中的應用。
【背景技術】
[0002]腫瘤是一系列以異常細胞失控增生和擴散為特征的疾病，嚴重威脅人類生命健康，據統計，全球每年腫瘤死亡總數約790多萬人，我國每年死于腫瘤患者人數約160多萬，并逐漸增加，已成為城市人口第一位死因。近年來，隨著分子生物技術的不斷發展，醫學已經證實，細胞功能活動受到復雜的信號轉導通路(signaling pathway)調控,信號轉導異常易引起腫瘤細胞的生長、增值，因此，特異性針對細胞信號轉導開發抗癌新藥已成為生物醫學研究領域的重要熱點之一。
[0003]酪氨酸激酶是細胞信號轉導過程中的調控因子，對細胞的生長、分化、有絲分裂等過程產生重要的影響。表皮生長因子受體(Epidermal growth factor receptor,EGFR)、血管內皮生長因子(Vascular endothelial growth factor, VEGF)是酪氨酸激酶家族目前研究較多的抗癌靶標，針對EGFR、VEGF為靶標的小分子抑制劑陸續上市，例如吉非替尼、舒尼替尼等，該類抑制劑通過選擇性抑制的作用，能顯著抑制人荷瘤裸鼠的腫瘤生長，在臨床研究中，在非小細胞肺癌、晚期腎癌、晚期肝癌等方面的治療療效顯著。基于新型靶向抑制劑的成功開發，近年來，探求EGFR、VEGF兩種靶標共同抑制的途徑治療腫瘤的方法，已成為分子靶向抗腫瘤藥物新的熱點研究方向，臨床前以及臨床研究實驗證實，聯合抑制EGFR、VEGF具有明顯的協同增效作用，相對單靶標的治療途徑，對多種腫瘤表現出更顯著的抗腫瘤治療效果，且無明顯的交叉毒性作用。基于目前的研究結果，探尋和研究EGFR、VEGF的雙重抑制劑將是未來新藥開發的重要策略。
[0004]ZD6474是由阿斯利康公司開發的喹唑啉衍生物，是首個EGFR、VEGF的雙重抑制劑，于2011年4月在美國批準上 市。WO 97/30035首次公開了 ZD6474相似衍生物及其抗腫瘤的作用用途，W001/32651公開了 ZD6474及其相似化合物的制備方法及制劑組方。文獻數據顯示，ZD6474對EGFR、VEGF均具有顯著的抑制作用，且對VEGF作用更強，IC50值分別約為170nmol和40nmol ;體內抗腫瘤實驗顯示ZD6474可以通過抑制血管生成的途徑對多種荷瘤裸鼠產生顯著的抗腫瘤作用；臨床上ZD6474對非小細胞肺癌、甲狀腺癌等患者的治療具有顯著的治療效果。
[0005]ZD6474具有良好的抗腫瘤作用，并成功上市，但是，本品在臨床上發現，易引起心臟QT時間延長的現象，該癥狀隨劑量的增加，發生的幾率也隨之增加，停藥后自然恢復。該副作用的產生其主要原因是ZD6474能顯著抑制抑制hEGR(the humanether-a-go-go-relatedgene)鉀離子通道的活性，IC5tl約0.5umol,易導致心臟的毒副作用。如何，保留化合物對EGFR、VEGF的抑制活性，有效降低化合物對hEGR的抑制活性，對尋找有效、低毒的新藥是非常有意義的研究工作。
[0006]本發明專利是在ZD6474的結構基礎之上，基于化學結構片段化學結構性質對hEGR離子通道選擇性影響因素的考慮，對ZD6474進行有目的的結構改造，通過喹唑啉4位、7位取代基團的改變，我們篩選獲得7-取代環己基喹唑啉衍生物能顯著抑制EGFR、VEGF，且對hEGR抑制活性較低的新型結構化合物，此類新結構衍生物在腫瘤的治療中將具有較高的研究與實用價值。
【發明內容】
[0007]本發明的目的是提供一類7-取代環己基喹唑啉衍生物，以及該類化合物在惡性腫瘤治療藥物中的用途。
[0008]本發明的另一個目的在于，公開了以7-取代環己基喹唑啉衍生物為主要活性成分的藥物組合物。
[0009]本發明如通式I所示的7-取代環己基喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽:
[0010]
【權利要求】
1.具有通式I結構的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽:
2.如權利要求1所述的具有通式I結構的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中帶有R1取代的苯基選自2-氟-4-溴苯基，2-氟-3-氯苯基，3-氟苯基，3,4- 二氟苯基，2-氣_3_氣_4_漠苯基,2-氣_3，4- 二氣苯基，3-漠-4-甲基苯基,3- 二氣甲基苯基,3-甲氧基苯基。
3.如權利要求1所述的具有通式I結構的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中R2為氫，甲氧基。
4.如權利要求1所述的具有通式I結構的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中R3單取代或多取代的環己基選自3，4-二羥基-環己基，4-甲氧基-3-羥基-環己基，4-甲磺酰氧基-3-羥基-環己基，4-氨基-3-羥基-環己基，4-甲氨基-3-羥基-環己基，4-二甲氨基-3-羥基-環己基。
5.如權利要求1所述的一種具有通式I結構的化合物或其藥學上可接受的鹽，選自: 4- (2-氟-4-溴苯基)-6-甲氧基-7- (3，4- 二羥基-環己基)甲氧基)喹唑啉； 4- (2-氟-3-氯苯基)-6-甲氧基-7- (3，4- 二羥基-環己基)甲氧基)喹唑啉； 4- (3-氟苯基)-6-甲氧基-7- (3，4- 二羥基-環己基)甲氧基)喹唑啉； 4- (3，4-二氟苯基)-6-甲氧基-7- (3，4-二羥基-環己基)甲氧基)喹唑啉； 4- (2-氟-3-氯-4-溴苯基)-6-甲氧基-7- (3，4- 二羥基-環己基)甲氧基)喹唑啉； 4- (2-氟-3，4- 二氯苯基)-6-甲氧基-7- (3，4- 二羥基-環己基)甲氧基)喹唑啉； 4- (3-溴-4-甲基苯基)-6-甲氧基-7- (3，4- 二羥基-環己基)甲氧基)喹唑啉； 4- (3-三氟甲基苯基)-6-甲氧基-7- (3，4-二羥基-環己基)甲氧基)喹唑啉； 4- (3-甲氧基苯基)-6-甲氧基-7- (3，4- 二羥基-環己基)甲氧基)喹唑啉； 4- (2-氟-4-溴苯基)-7- (3，4- 二羥基-環己基)甲氧基)喹唑啉； 4- (2-氟-4-溴苯基)-6-甲氧基-7- (4-甲氧基-3-羥基-環己基)甲氧基)喹唑啉； 4- (2-氟-4-溴苯基)-6-甲氧基-7- (4-甲磺酰氧基-3-羥基-環己基)甲氧基)喹唑啉；4- (2-氟-4-溴苯基)-6-甲氧基-7- (4-氨基-3-羥基-環己基)甲氧基)喹唑啉； 4- (2-氟-4-溴苯基)-6-甲氧基-7- (4-甲氨基-3-羥基-環己基)甲氧基)喹唑啉； 4- (2-氟-4-溴苯基)-6-甲氧基-7- (4-二甲氨基-3-羥基-環己基)甲氧基)喹唑啉。
6.如權利要求1所述的具有通式I結構的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽，其藥學上可接受的鹽為式I化合物與無機酸、有機酸成鹽。
7.如權利要求6所述的具有通式I結構的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽，其藥學上可接受的鹽為:鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽，對甲苯磺酸鹽、馬來酸鹽，苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、富馬酸鹽、牛磺酸鹽。
8.一種如權利要求1所述的具有通式I結構的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽的制備方法，其特征在于: 以(II)和(III)為起始原料，在有機溶煤中，堿性的條件下，于5-100°C，保溫反應2-48h，經酯化反應制備獲得(IV)； (IV)和(V)在DMF中，堿性的 條件下，于10-100°C反應2_48h，制備獲得(VI)； 化合物(VI)在水溶液中，堿性的條件下，pH值為9-12，高錳酸鉀為氧化劑，于0-100°C反應2-48h，制備獲得(1-1)； 化合物(VI)在雙氧水條件下，經環氧化反應，制備獲得(VII);化合物(VII)與單取代或雙取代的有機胺，經氮烷基化反應，制備獲得(1-2-1-10)。
9.如權利要求8所述的制備方法，其特征在于:所述的堿性條件包括有機堿三乙胺、批啶；無機堿碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉。
10.如權利要求1-7任一項所述的一種具有通式I結構的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽在制備抗腫瘤藥物中的用途。
11.一種藥物組合物，其特征在于，含有如權利要求1所述的通式I結構的喹唑啉衍生物或其藥學上可接受的鹽以及適當的載體或賦形劑。
12.如權利要求11所述的藥物組合物，其特征在于，所述組合物包括各種固體口服制劑、液體口服制劑、注射劑。
【文檔編號】A61P35/00GK103804308SQ201210436369
【公開日】2014年5月21日 申請日期:2012年11月6日 優先權日:2012年11月6日
【發明者】李祎亮, 石玉, 張士俊, 商倩, 鄒美香, 徐為人, 湯立達 申請人:天津藥物研究院