一種新型聚原酸酯藥用輔料及其緩釋藥物新制劑的制作方法
【專利摘要】本發明涉及一種表面浸濁聚原酸酯-聚酰胺共聚物(POEAd)的合成方法，及其該遞送載體和包含活性劑的控釋藥物組合物，屬于聚合物載體與緩控釋材料【技術領域】。該藥物組合物可以是用于該活性劑的局部可控遞送或者可注射的劑型。
【專利說明】一種新型聚原酸酯藥用輔料及其緩釋藥物新制劑
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種表面浸濁聚原酸酯-聚酰胺共聚物的合成方法，及其該遞送載體和包含活性劑的控釋藥物組合物。該藥物組合物可以是用于該活性劑的局部可控遞送或者可注射的劑型。屬于聚合物載體與緩控釋材料【技術領域】。
【背景技術】
[0002]生物可降解的材料的侵蝕主要有兩種:整體侵蝕和表面侵蝕。整體侵蝕發生在材料的整體，不僅材料表面發生降解，內部也同時發生，載入的藥物通過擴散釋放出來，釋放速率不可控。表面侵蝕的降解只發生在材料表面，藥物的釋放符合一級動力學過程，藥物的釋放速率控制好。聚原酸酯主鏈結構高度疏水，含有的原酸酯鍵在弱酸性條件下易水解，是符合表面侵蝕的一種可生物降解材料，傳統的合成工藝有酯交換法和加成加聚法，采用聚合產生原酸酯鍵。這兩種方法反應條件苛刻，酯交換法需要在高溫高壓下長時間反應(美國專利4079038 ;美國專利4108646)，加成加聚法合成需要的單體對光，濕氣敏感，制備和存儲困難，聚合物進一步功能化較差(中國專利101052376A ;中國專利1726043A ;美國專利4304767;美國專利4957998)雖然加成聚合法取得了較大的成功，但需要一種二(烯酮縮二醇)單體(DETOSU)(中國專利1726177A ;美國專利4513143 ;美國專利4532335)，這種單體對光和濕氣非常敏感，制備、存儲及使用需要苛刻的條件。
[0003]發明人前期已經本發明人前期已經報道了一種二氨基原酸酯單體的合成方法及其作為藥物載體應用于緩釋藥物新制劑領域的研發工作(Rupei Tang,et al.，Biomacromolecules 2009，10，722-727 ;中國專利申請號:201010195605.2、201010195627.9)，有效克服了聚原酸酯材料的加成聚合的DETOSU單體制備困難及穩定性差等缺點，并應用于活性劑的表面浸濁可控釋放，取得了較好的藥物緩控釋效果。
【發明內容】
[0004]本發明的目的是提供一種簡單、經濟，高效的新一代表面浸濁聚原酸酯-聚酰胺共聚物(POEAd)的合成方法。
[0005]本發明合成的聚原酸酯-聚酰胺共聚物(POEAd)結構如下化學式I所示:
[0006]
【權利要求】
1.一種合成化學式I的聚原酸酯-聚酰胺共聚物藥用輔料(POEAd)的方法:
2.—種權利要求1的聚原酸酯-聚酰胺聚合物藥用輔料的合成方法，其特征是: 在氮氣氣氛下，將一種二氨基原酸酯單體及有機堿溶于有機溶劑中，然后加入脂肪族二酸活性酯或者脂肪族二酰氯，攪拌反應8-24小時；反應結束后,將反應液滴加入乙醚中沉淀，過濾，乙醚洗三次后，真空干燥得到純凈的聚原酸酯-聚酰胺共聚物。
3.根據權利要求1或2所述的聚原酸酯-聚酰胺共聚物的合成方法，其特征在于:所用的二氨基原酸酯單體是化學式II的4，4’- 二亞甲基氧-二 - (2-氨基乙氧基-1，3- 二氧戍燒):
4.根據權利要求1或2所述的聚原酸酯-聚酰胺共聚物的合成方法，其特征在于:所用的有機溶劑是乙氰、二氧六環、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、N，N_ 二甲基甲酰胺或者二甲基亞砜；所用的脂肪族二酸活性酯是琥珀酰重胺基丁二酸酯、琥珀酰重胺基辛二酸酯、或者琥珀酰重胺基十二二酸酯；所用的脂肪族二酰氯是丁二酰氯、辛二酰氯、或者十二二酰氯，有機喊是二乙胺、N, N- 二異丙基乙胺或者吡卩定，反應溫度是-70_25°C。
5.一種緩釋藥物新制劑，包括一種活性劑以及作為載體的權利要求1或2所述的聚原酸酯-聚酰胺共聚物，聚合物的數均分子量是1000-50000，所述活性藥劑分數占所述組合物重量的1%至30%，聚合物載體重量含量是10-80% ;其緩釋藥物新制劑的制備方法包括使用乙醇、氯仿等有機溶劑溶解所敘聚合物載體和活性物質，并減壓揮發去溶劑；或者在沒有溶劑的情況下，在溫度40-100°C范圍和氮氣氛下，將所述活性劑溶解在所述聚合物載體中，以獲得所述組分的均勻分布；將上述聚合物-藥物組合物經模具壓片成型。
6.根據權利要求5所述的緩釋藥物新制劑，其中所述活性劑選自抗感染藥、殺菌劑、類固醇、治療性多肽或者蛋白、抗炎藥、癌癥化療藥物、麻醉藥、止吐藥，其中所述組合物是局部或可注射形式。
7.—種通過活性劑的控釋局部給藥來治療疾病的方法，包括以權利要求5所述的緩釋藥物組合物形式局部給藥治療有效量的所述活性劑；一種預防或緩解哺乳動物局部疼痛的方法，包括以權利要求5所述的藥物組合物的形式給藥所述部位治療有效量的局部麻醉劑，所述麻醉劑選自由布比卡因、利多卡因、甲呱卡因、吡咯卡因河丙胺卡因組成的組；其中所述活性劑是選自由5-HT3拮抗劑、多巴胺拮抗劑、抗膽堿藥、GABAb受體激動劑、NK1受體拮抗劑、以及GABAa a 2和/或a 3受體激動劑組成的組；其中5_HT3拮抗劑選自由昂丹司瓊、格拉司瓊和托烷司瓊組成的組。
8.—種眼部治療的方法，包括權利要求5所述的任何一種共聚物和治療量的用于眼部治療的活性劑，其中所述活性劑包括治療有效量的cAMP調節劑、福斯高林、腺苷酸環化酶激活劑、刺激cAMP的巨噬細胞衍生因子、巨噬細胞激活劑、鈣離子載體、膜去極化劑、磷酸二酯酶抑制劑、特異磷酸二酯酶IV抑制劑、3 2-腎上腺素受體抑制劑或血管活性腸肽和神經營養因子。
9.根據權利要求8所述的藥物組合物，其中所述活性劑是癌癥化療藥物，其中所述癌癥化療藥物是紫杉醇、多西他賽阿霉素、環孢霉素、卡莫司汀、卡培他濱、5-氟尿嘧啶、喜樹堿、羥基喜樹堿等一線抗癌藥物。
10.根據權利要求5所述的藥物組合物，其中所述活性劑是抗生素、抗炎藥、抗血管增生劑，還可進一步包括一種或多種維生素。
【文檔編號】A61P27/02GK103804684SQ201210436124
【公開日】2014年5月21日 申請日期:2012年11月6日 優先權日:2012年11月6日
【發明者】唐汝培, 陶揚洋 申請人:唐汝培