專利名稱：注射用單磷酸阿糖腺苷凍干粉針劑的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種藥物的制備方法，特別是涉及一種注射用單磷酸阿糖腺苷凍干粉針劑的制備方法。
背景技術：
單磷酸阿糖腺苷是阿糖腺苷的單磷酸化合物，是通過人工合成的嘌呤核苷化合物。單磷酸阿糖腺苷能夠抑制病毒DNA的合成，具體而言，單磷酸阿糖腺苷進入細胞后，經過磷酸化生成阿糖腺苷二磷酸(Ara-ADP)、阿糖腺苷三磷酸(Ara-ATP)，其抗病毒活性主要由阿糖腺苷三磷酸(Ara-ATP)所引起，阿糖腺苷三磷酸(Ara-ATP)與脫氧腺苷三磷酸(dATP)競爭地結合到病毒DNAP上，從而抑制了酶的活性和病毒DNA的合成。同時抑制病毒核苷酸還原酶的活性，而抑制病毒DNA的合成，它還能夠抑制病毒DNA末端脫氧核苷酰轉移酶的活性，使阿糖腺苷滲入病毒的DNA中，并連接在DNA鏈3’-OH位置的末端，從而抑制了 病毒DNA的繼續合成。所以單磷酸阿糖腺苷既是病毒DNA聚合酶活性的抑制劑，又是病毒DNA合成的終止劑，能夠雙重抑制病毒的復制，有效達到抗病毒的作用。目前，臨床使用的單磷酸阿糖腺苷劑型大都為注射劑型。其中，由于水針劑具有其效快，易于制備的特點，因此被廣泛采用，如申請號為CN200410021225. 1，該專利公開了一種單磷酸阿糖腺苷劑及其制備方法，然而相比于水針劑，凍干粉針劑不僅具有良好的療效，而且在運輸、儲藏等方面更具有優勢，而且現有技術雖有一些相對于單磷酸阿糖腺苷凍干工藝和配方的研究，但現有技術中凍干粉針劑的配方和制備方法普遍存在生產周期長、產量低、操作工藝復雜、技術含量要求高等問題；并且，單磷酸阿糖腺苷凍干粉針劑現有制備技術中，均采用賦形劑或氫氧化鈉等強堿，在操作過程中腐蝕性較強。現有制備技術中采用各種賦形劑和強堿對藥品質量產生不良影響，從而增加藥品的毒副作用。目前，關于單磷酸阿糖腺苷及其制備方面有較多的文獻進行報道。例如1、200910042356. O、名稱為“注射用單磷酸阿糖腺苷凍干粉針劑及其制備方法”的發明專利，該凍干粉針劑由單磷酸阿糖腺苷藥物溶液凍干而成，單磷酸阿糖腺苷藥物溶液由單磷酸阿糖腺苷、甘露醇、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、乙二胺四二酸二鈉和注射用水配制而成。2、申請號為201110362805. 7、名稱為“一種單磷酸阿糖腺苷凍干粉針劑及其制備方法”的發明專利，該單磷酸阿糖腺苷凍干粉針劑由單磷酸阿糖腺苷、氫氧化鈉溶液和注射用水經冷凍干燥制備而成。
發明內容
本發明要解決的技術問題是提供一種注射用單磷酸阿糖腺苷凍干粉針劑的制備方法。本發明技術方案采用的單磷酸阿糖腺苷藥物溶液配比中沒有采用賦形劑或者氫氧化鈉強堿溶液，從而避免了現有技術中賦形劑或類似氫氧化鈉強堿溶液對產品質量的影響，有效地減少了賦形劑或類似氫氧化鈉強堿溶液對產品質量的影響，更好的保證了藥品的質量。另外，采用本發明技術方案中冷凍干燥的凍干曲線進行處理藥品，即根據本發明凍干曲線進行凍干，藥物成型較好，同時又能保證藥物的穩定性。為了解決上述問題，本發明采用的技術方案是
本發明提供一種注射用單磷酸阿糖腺苷凍干粉針劑的制備方法，包括單磷酸阿糖腺苷藥物溶液的配方，單磷酸阿糖腺苷藥物溶液的配制，藥物溶液的罐裝、半壓塞，冷凍干燥，壓塞，復壓和出箱，其中所述冷凍干燥的具體過程為
將罐裝、半壓塞后的所得產品置于凍干機中，在-35 -40°C的條件下預凍I. 8 2. 2小時；當冷凝器制冷至-50 _63°C時，抽真空至真空度達10 13Pa，設定程序升溫；當前隔板溫度以3小時的時間升溫至0°C，維持隔板溫度，至產品冰晶消失后保持I. 8 2. 2小時；設定程序升溫，當前隔板溫度以2. 5小時的時間由0°C升溫至36°C，保持產品在溫度25 30°C條件下3個小時，然后依次進行壓塞，復壓，出箱，制備成1000瓶注射用單磷酸阿糖腺苷凍干粉針劑。根據上述的注射用單磷酸阿糖腺苷凍干粉針劑的制備方法，所述單磷酸阿糖腺苷藥物溶液的配方為投料按理論量1000支計算，需要單磷酸阿糖腺苷100g，碳酸氫鈉適量，補加注射用水至配制全量1500g而成。根據上述的注射用單磷酸阿糖腺苷凍干粉針劑的制備方法，所述投料按理論量1000支計算，每支的規格為O. Ig/支。根據上述的注射用單磷酸阿糖腺苷凍干粉針劑的制備方法，所述注射用水的溫度為 25 35°C。根據上述的注射用單磷酸阿糖腺苷凍干粉針劑的制備方法，所述單磷酸阿糖腺苷藥物溶液的配制為按照單磷酸阿糖腺苷藥物溶液的配方稱取各種原料，將稱取的單磷酸阿糖腺苷加入到占配制全量78 82%的注射用水中，在攪拌的條件下將配制好的質量百分濃度為20%的碳酸氫鈉溶液加入單磷酸阿糖腺苷溶液中，調pH值至7. O 7. 5并使之溶解；然后補加注射用水至配制全量即1500g，得到單磷酸阿糖腺苷藥物溶液。根據上述的注射用單磷酸阿糖腺苷凍干粉針劑的制備方法，所述藥物溶液的罐裝、半壓塞過程為在得到的單磷酸阿糖腺苷藥物溶液中加入質量百分濃度為O. 2%的藥用炭3g，攪拌吸附18 22分鐘，然后用O. 45um微孔過濾器過濾除藥用炭，過濾后所得濾液以
O.22um微孔濾膜進行精濾，精濾后所得濾液進行灌裝、半壓塞。本發明的積極有益效果
I、本發明技術方案采用的單磷酸阿糖腺苷藥物溶液配比中沒有采用賦形劑或者類似氫氧化鈉強堿溶液，從而避免了現有技術中賦形劑或類似氫氧化鈉強堿溶液對產品質量的影響，有效地減少了賦形劑或類似氫氧化鈉強堿溶液對產品的影響，更好的保證了藥品的質量。2、采用本發明技術方案中冷凍干燥的凍干曲線進行處理藥品，即根據本發明凍干曲線進行凍干，藥物成型較好，同時又能保證藥物的穩定性。3、利用本發明技術方案制備的單磷酸阿糖腺苷凍干粉針劑復溶性較好，成形性好，外觀好(產品疏松，塊狀物比較好)，飽滿、有光澤(本發明制備所得產品注射用單磷酸阿糖腺苷凍干粉針劑部分檢測數據詳見表I)。表I本發明所得產品注射用單磷酸阿糖腺苷凍干粉針劑的檢測數據
權利要求
1.一種注射用單磷酸阿糖腺苷凍干粉針劑的制備方法，包括單磷酸阿糖腺苷藥物溶液的配方，單磷酸阿糖腺苷藥物溶液的配制，藥物溶液的罐裝、半壓塞，冷凍干燥，壓塞，復壓和出箱，其特征在于，所述冷凍干燥的具體過程為 將罐裝、半壓塞后的所得產品置于凍干機中，在-35 -40°c的條件下預凍I. 8 2. 2小時；當冷凝器制冷至-50 _63°C時，抽真空至真空度達10 13Pa，設定程序升溫；當前隔板溫度以3小時的時間升溫至0°C，維持隔板溫度，至產品冰晶消失后保持I. 8 2. 2小時；設定程序升溫，當前隔板溫度以2. 5小時的時間由0°C升溫至36°C，保持產品溫度25 30°C條件下3個小時，然后依次進行壓塞，復壓，出箱，制備成1000瓶注射用單磷酸阿糖腺苷凍干粉針劑。
2.根據權利要求I所述的注射用單磷酸阿糖腺苷凍干粉針劑的制備方法，其特征在于，所述單磷酸阿糖腺苷藥物溶液的配方為投料按理論量1000支計算，需要單磷酸阿糖腺苷IOOg,碳酸氫鈉適量,補加注射用水至配制全量1500g而成。
3.根據權利要求2所述的注射用單磷酸阿糖腺苷凍干粉針劑的制備方法，其特征在于所述投料按理論量1000支計算，每支的規格為O. Ig/支。
4.根據權利要求2所述的注射用單磷酸阿糖腺苷凍干粉針劑的制備方法，其特征在于所述注射用水的溫度為25 35°C。
5.根據權利要求I所述的注射用單磷酸阿糖腺苷凍干粉針劑的制備方法，其特征在于，所述單磷酸阿糖腺苷藥物溶液的配制為按照單磷酸阿糖腺苷藥物溶液的配方稱取各種原料，將稱取的單磷酸阿糖腺苷加入到占配制全量78 82%的注射用水中，在攪拌的條件下將配制好的質量百分濃度為20%的碳酸氫鈉溶液加入單磷酸阿糖腺苷溶液中，調pH值至7. O 7. 5并使之溶解；然后補加注射用水至配制全量即1500g，得到單磷酸阿糖腺苷藥物溶液。
6.根據權利要求I所述的注射用單磷酸阿糖腺苷凍干粉針劑的制備方法，其特征在于，所述藥物溶液的罐裝、半壓塞過程為在得到的單磷酸阿糖腺苷藥物溶液中加入質量百分濃度為O. 2%的藥用炭3g，攪拌吸附18 22分鐘，然后用O. 45um微孔過濾器過濾除藥用炭，過濾后所得濾液以O. 22um微孔濾膜進行精濾，精濾后所得濾液進行灌裝、半壓塞。
全文摘要
本發明公開了一種注射用單磷酸阿糖腺苷凍干粉針劑的制備方法。該制備方法以單磷酸阿糖腺苷、碳酸氫鈉和注射用水為原料，將各種原料配制成單磷酸阿糖腺苷藥物溶液，將藥物溶液罐裝、半壓塞，冷凍干燥，壓塞，復壓和岀箱，得到產品。本發明采用的單磷酸阿糖腺苷藥物溶液配比中沒有采用賦形劑或者類似氫氧化鈉強堿溶液，從而避免了現有技術中賦形劑或類似氫氧化鈉強堿溶液對產品質量的影響，有效地減少了賦形劑或類似氫氧化鈉強堿溶液對產品的影響，更好的保證了藥品的質量。本發明產品復溶性較好，成形性好，外觀好，飽滿、有光澤。
文檔編號A61P31/20GK102908320SQ20121042607
公開日2013年2月6日 申請日期2012年10月31日 優先權日2012年10月31日
發明者王新房, 王斐, 張寶國, 毛影, 劉向前, 張廣強, 張立峰, 楊曉霞 申請人:開封明仁藥業有限公司