專利名稱：一種治療高血壓、前列腺增生的藥物甲磺酸多沙唑嗪緩釋滴丸的制備方法
技術領域：
本發明屬于制藥技術領域，具體涉及一種治療高血壓、前列腺增生的藥物甲磺酸多沙唑嗪緩釋滴丸的制備方法。
背景技術：
甲磺酸多沙唑嗪是長效a-受體阻滯劑。本品選擇性作用于節后S-腎上腺素受體，使周圍血管擴張，周圍血管阻力降低而降低血壓，對心排出量影響不大。與其他的a-受體阻滯劑一樣，多沙唑嗪對立位血壓和心率影響較大。本品作用于前列腺和膀胱頸平滑肌的a -腎上腺素受體，使膀胱頸、前列腺、前列腺包膜平滑肌松弛，尿道和膀胱阻力減低，從而減輕前列腺增生引起的尿道阻塞癥狀。本品能輕度降低總膽固醇(2-3%)、LDL-膽固醇(4% )，并輕度升高HDL-膽固醇(4%)。但這些變化的臨床意義目前還不清楚。致癌、致突變和生殖毒性,大鼠和小鼠分別長期口服(24個月)最大耐受劑量的多沙唑嗪(40mg/kg/天和120mg/kg/天)，未發現有致癌活性。致突變研究沒有顯示本品及其代謝產物對染色體和亞染色體結構的影響。大鼠研究證實，口服本品20mg/kg/天,可降低雄性大鼠的生殖能力；但在停服本品后2周內即可恢復其生殖能力。在口服本品5-10mg/kg/天時未見其對雄鼠生育力的影響。目前尚未見任何本品對人類男性生育力影響的報告。妊娠兔和大鼠每日分別口服本品高達41mg/kg和20mg/kg(相當于人類服用本品12mg/天時Cmax和A⑶的10倍和4倍)時，未發現對胎崽有影響。兔在服用本品達80mg/kg時，可降低胎崽的存活率。放射活性研究顯示本品能通過妊娠大鼠的胎盤。大鼠圍產期的研究表明，每日口服本品40或50mg/kg(相當于人類服用本品12mg/天時ACU的8倍)可延緩幼鼠產后發育。哺乳期大鼠研究發現，母鼠單劑量口服[2-14C]標記的本品lmg/kg時，其乳汁中的最大濃度比母體血漿濃度高出20倍。該藥現市售的有甲磺酸多沙唑嗪片，具有治療高血壓及良性前列腺增生，眾所周知，片劑的生廣工藝繁瑣，成本聞，從而使患者的用藥成本也隨之提聞，不利于提聞廣大患者的就醫能力，也不利于提高社會的總體健康水平。特別是在制備過程中由于有制粒的工藝，因此會產生較大的粉塵污染，一定程度上會對工作人員的身體造成危害，同時也會給環境造成一定污染。
發明內容
本發明的目的，在于補充現有片劑的口服制劑作用時間不持久、血藥濃度不穩定及制備方法之不足，提供一種物質分散狀態好，作用長久、生物利用度高、快速顯效、長效，毒副作用更小，且藥物含量高，服用劑量小，服用劑量準確，服用方便，價格低廉，并便于外出攜帶的藥物，經過對部分工藝進行調整，并配合滴丸制備工藝制備而成。采用以下技術方案進行制備，即可得到本發明所涉及的甲磺酸多沙唑嗪緩釋滴丸及其制備方法I.主要成分甲磺酸多沙唑嗪
2.基質是由親水性骨架材料和疏水性骨架材料組成所述的親水性骨架材料是由PEG4000或PEG6000或它們的混合物組成。所述的疏水性骨架材料是由單硬脂酸甘油酯或硬脂酸或它們的混合物組成。3.組分構成按照重量百分比計算，本發明所涉及的甲磺酸多沙唑嗪緩釋滴丸由10% -20%甲磺酸多沙唑嗪和40% -70%的親水性骨架材料和20% -40%的疏水性骨架材料組成。4.制備方法先稱取所述的親水性骨架材料和疏水性骨架材料，置于加熱容器內加熱并攪拌使熔融，再加入相應比例的甲磺酸多沙唑嗪，充分攪拌，使之混勻后，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有冷凝液的冷凝柱中，成形后取出，即得。5.上述制備方法中，所述加熱熔融時的溫度為80°C -95°c。
6.上述制備方法中，所述冷凝液可以是液體石蠟、甲基硅油、植物油中的任意一種。7.上述制備方法中，所述冷凝液上部的溫度為30°C -50°C，底部的溫度為(TC -15。。。[有益效果]本發明得到的甲磺酸多沙唑嗪緩釋滴丸與現有技術制備的甲磺酸多沙唑嗪片劑相比，具有如下有益效果I、本發明是利用疏水性骨架材料和親水性骨架材料與藥物形成固體分散體系原理，將固體藥物與疏水性骨架材料和親水性骨架材料加熱融化后，滴入不相混溶的冷凝液中，冷凝收縮而制成的制劑。藥物在基質中主要以分子、微晶或膠體狀態存在，藥物總表面積增大，溶解和吸收加快，吸收更完全。從而，提高了機體對藥物的生物利用度，使藥物發揮長效、高效作用；2、本發明與其片劑相比具有用藥持久、方便、生物利用度高、副作用少的特點。用固體分散技術制備的緩釋滴丸，具備口服和舌下含服的雙重途徑，用藥更方便。舌下含服藥物可與粘膜表面充分接觸，通過粘膜上皮細胞吸收，直接進入循環系統。由于不經肝臟而直接進入循環系統，有效地避免了肝腸首過效應，從而提高了生物利用度。減輕藥物對胃腸道的刺激作用，減少了副作用小；3、緩釋滴丸體積小、重量輕，更適用于隨身攜帶。含入口腔后，與唾液接觸即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，不僅起效快，而且不受進食的影響，即飯前飯后均可含化服用；4、緩釋滴丸所含的藥物劑量準確，適于不同疾病、不同病情、不同年齡的患者更準確地掌握用藥劑量和服用，可有效地避免片劑的每次服用半片等模糊概念的缺點；5、制備緩釋滴丸的生產工藝設備簡單、操作方便；工序少、生產周期短、自動化程度高、勞動強度低、生產效率高；生產車間無粉塵、有利于勞動保護；制備緩釋滴丸需要采用高科技手段和設備，主藥在基質中分散均勻，劑量準確，丸重差異較片劑小；生產成本低于同品種片劑的50%以下。
具體實施例下面提供一組具體的實施例，分別用親水性骨架材料和疏水性骨架材料作為混合基質和對甲磺酸多沙唑嗪緩釋滴丸的制備方法做進一步說明
單一基質實驗實施例I以總重量IOOg計，PEG4000 70%，單硬脂酸甘油酯20%，甲磺酸多沙唑嗪10%，將基質于水浴加熱熔融后，加入甲磺酸多沙唑嗪，充分攪拌，使之混勻，在80°C保溫條件下，將料液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，冷凝液上部溫度為40°C，底部溫度為0°C，成形后取出，用吸水紙吸去粘附在表面的二甲基硅油，在自然條件下干燥，即得。所得產品、2小時累積釋放百分率為55-79%，6小時累積釋放百分率為75_83%，10小時累積釋放百分率為79-93%，圓整度較好，硬度較好。實施例2以總重量IOOg計，PEG4000 50%，單硬脂酸甘油酯40%，甲磺酸多沙唑嗪10%，將 基質于水浴加熱熔融后，加入甲磺酸多沙唑嗪，充分攪拌，使之混勻，在80°C保溫條件下，將料液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，冷凝液上部溫度為40°C，底部溫度為5°C，成形后取出，用吸水紙吸去粘附在表面的二甲基硅油，在自然條件下干燥，即得。所得產品、2小時累積釋放百分率為47_65%，6小時累積釋放百分率為67_82%，10小時累積釋放百分率為79-100%，圓整度較好，硬度較好。實施例3以總重量IOOg計，PEG4000 70%，單硬脂酸甘油酯10%，甲磺酸多沙唑嗪20%，將基質于水浴加熱熔融后，加入甲磺酸多沙唑嗪，充分攪拌，使之混勻，在90°C保溫條件下，將料液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，冷凝液上部溫度為50°C，底部溫度為5°C，成形后取出，用吸水紙吸去粘附在表面的二甲基硅油，在自然條件下干燥，即得。所得產品、2小時累積釋放百分率為75_85%，6小時累積釋放百分率為79_89%，10小時累積釋放百分率為95-100% .圓整度較好。實施例4以總重量IOOg計，PEG4000 50%，單硬脂酸甘油酯30%，甲磺酸多沙唑嗪20%，將基質于水浴加熱熔融后，加入甲磺酸多沙唑嗪，充分攪拌，使之混勻，在85°C保溫條件下，將料液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，冷凝液上部溫度為40°C，底部溫度為10°C，成形后取出，用吸水紙吸去粘附在表面的二甲基硅油，在自然條件下干燥，即得。所得產品、2小時累積釋放百分率為47_65%，6小時累積釋放百分率為67_83%，10小時累積釋放百分率為85-100%，圓整度較好，硬度較好。實施例5以總重量IOOg計，PEG4000 60%，單硬脂酸甘油酯10%，甲磺酸多沙唑嗪30%，將基質于水浴加熱熔融后，加入甲磺酸多沙唑嗪，充分攪拌，使之混勻，在95°C保溫條件下，將料液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，冷凝液上部溫度為30°C，底部溫度為7°C，成形后取出，用吸水紙吸去粘附在表面的二甲基硅油，在自然條件下干燥，即得。所得產品、2小時累積釋放百分率為65-77%，6小時累積釋放百分率為71_86%，10小時累積釋放百分率為85-97%，圓整度較好，硬度較好。實施例6以總重量IOOg計，PEG4000 40%，單硬脂酸甘油酯30%，甲磺酸多沙唑嗪30%，將基質于水浴加熱熔融后，加入甲磺酸多沙唑嗪，充分攪拌，使之混勻，在80°C保溫條件下，將料液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，冷凝液上部溫度為40°C，底部溫度為0°C，成形后取出，用吸水紙吸去粘附在表面的二甲基硅油，在自然條件下干燥，即得。所得產品、2小時累積釋放百分率為45_65%，6小時累積釋放百分率為70_83%，10小時累積釋放百分率為82-94%，圓整度較好，硬度較好。實施例7以總重量IOOg計，PEG4000 70%，硬脂酸20%，甲磺酸多 沙唑嗪10%，將基質于水浴加熱熔融后，加入甲磺酸多沙唑嗪，充分攪拌，使之混勻，在85°C保溫條件下，將料液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，冷凝液上部溫度為40°C，底部溫度為0°C，成形后取出，用吸水紙吸去粘附在表面的二甲基硅油，在自然條件下干燥，即得。所得產品、2小時累積釋放百分率為44-67%，6小時累積釋放百分率為71_83%，10小時累積釋放百分率為80-96%，圓整度較好，硬度較好。實施例8以總重量IOOg計，PEG4000 50%，硬脂酸40%，甲磺酸多沙唑嗪10%，將基質于水浴加熱熔融后，加入甲磺酸多沙唑嗪，充分攪拌，使之混勻，在90°C保溫條件下，將料液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，冷凝液上部溫度為40°C，底部溫度為0°C，成形后取出，用吸水紙吸去粘附在表面的二甲基硅油，在自然條件下干燥，即得。所得產品、2小時累積釋放百分率為40-60%，6小時累積釋放百分率為65_83%，10小時累積釋放百分率為80-95%，圓整度較好，硬度較好。實施例9以總重量IOOg計，PEG4000 70%，硬脂酸10%，甲磺酸多沙唑嗪20%，將基質于水浴加熱熔融后，加入甲磺酸多沙唑嗪，充分攪拌，使之混勻，在85°C保溫條件下，將料液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，冷凝液上部溫度為45°C，底部溫度為5°C，成形后取出，用吸水紙吸去粘附在表面的二甲基硅油，在自然條件下干燥，即得。所得產品、2小時累積釋放百分率為50_71%，6小時累積釋放百分率為71_86%，10小時累積釋放百分率為83-97%，圓整度較好，硬度較好。實施例10以總重量IOOg計，PEG4000 50%，硬脂酸30%，甲磺酸多沙唑嗪20%，將基質于水浴加熱熔融后，加入甲磺酸多沙唑嗪，充分攪拌，使之混勻，在95°C保溫條件下，將料液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，冷凝液上部溫度為30°C，底部溫度為0°C，成形后取出，用吸水紙吸去粘附在表面的二甲基硅油，在自然條件下干燥，即得。所得產品、2小時累積釋放百分率為64-73%，6小時累積釋放百分率為71_83%，10小時累積釋放百分率為85-97%，圓整度較好，硬度較好。實施例11以總重量IOOg計，PEG4000 60%，硬脂酸10%，甲磺酸多沙唑嗪30%，將基質于水浴加熱熔融后，加入甲磺酸多沙唑嗪，充分攪拌，使之混勻，在85°C保溫條件下，將料液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，冷凝液上部溫度為35°C，底部溫度為10°C，成形后取出，用吸水紙吸去粘附在表面的二甲基硅油，在自然條件下干燥，即得。所得產品、2小時累積釋放百分率為66-73%，6小時累積釋放百分率為75_86%，10小時累積釋放百分率為82-97%，圓整度較好，硬度較好。
實施例12以總重量IOOg計，PEG4000 40%，硬脂酸30%，甲磺酸多沙唑嗪30%，將基質于水浴加熱熔融后，加入甲磺酸多沙唑嗪，充分攪拌，使之混勻，在80°C保溫條件下，將料液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，冷凝液上部溫度為35°C，底部溫度為5°C，成形后取出，用吸水紙吸去粘附在表面的二甲基硅油，在自然條件下干燥，即得。所得產品、2小時累積釋放百分率為45_65%，6小時累積釋放百分率為74_85%，10小時累積釋放百分率為80-98%，圓整度較好，硬度較好。實施例13
以總重量IOOg計，PEG6000 70%，單硬脂酸甘油酯20%，甲磺酸多沙唑嗪10%，將基質于水浴加熱熔融后，加入甲磺酸多沙唑嗪，充分攪拌，使之混勻，在80°C保溫條件下，將料液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，冷凝液上部溫度為40°C，底部溫度為5°C，成形后取出，用吸水紙吸去粘附在表面的二甲基硅油，在自然條件下干燥，即得。所得產品、2小時累積釋放百分率為55-68%，6小時累積釋放百分率為71_85%，10小時累積釋放百分率為80-95%圓整度較好，硬度較好。混合基質實驗實施例14以總重量IOOg計，PEG4000 40%, PEG6000 30%，硬脂酸11 %，單硬脂酸甘油酯9%,甲磺酸多沙唑嗪10%，將基質于水浴加熱熔融后，加入甲磺酸多沙唑嗪，充分攪拌，使之混勻，在80°C保溫條件下，將料液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，冷凝液上部溫度為40°C，底部溫度為0°C，成形后取出，用吸水紙吸去粘附在表面的二甲基硅油，在自然條件下干燥，即得。所得產品、2小時累積釋放百分率為35-55%，6小時累積釋放百分率為62_82%，10小時累積釋放百分率為75-95%，圓整度較好，硬度較好。實施例15以總重量IOOg計，PEG4000 50 %, PEG6000 10 %，硬脂酸5 %，單硬脂酸甘油酯5%,甲磺酸多沙唑嗪30%，將基質于水浴加熱熔融后，加入甲磺酸多沙唑嗪，充分攪拌，使之混勻，在85°C保溫條件下，將料液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，冷凝液上部溫度為50°C，底部溫度為0°C，成形后取出，用吸水紙吸去粘附在表面的二甲基硅油，在自然條件下干燥，即得。所得產品，2小時累積釋放百分率為48-68%，6小時累積釋放百分率為75_95%，10小時累積釋放百分率為80-100%，圓整度較好，硬度較好。實施例16以總重量IOOg計，PEG4000 35 %, PEG6000 35 %，硬脂酸8 %，單硬脂酸甘油酯7%,甲磺酸多沙唑嗪15%，將基質于水浴加熱熔融后，加入甲磺酸多沙唑嗪，充分攪拌，使之混勻，在80°C保溫條件下，將料液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，冷凝液上部溫度為50°C，底部溫度為0°C，成形后取出，用吸水紙吸去粘附在表面的二甲基硅油，在自然條件下干燥，即得。所得產品、2小時累積釋放百分率為45_60%，6小時累積釋放百分率為70_87%，10小時累積釋放百分率為83-97%，圓整度較好，硬度較好。
實施例17以總重量IOOg計，以PEG4000 45%,PEG 6000 5%，硬脂酸20%，單硬脂酸甘油酯10%，甲磺酸多沙唑嗪20%，將基質于水浴加熱熔融后，加入甲磺酸多沙唑嗪，充分攪拌，使之混勻，在80°C保溫條件下，將料液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，冷凝液上部溫度為30°C，底部溫度為0°C，成形后取出，用吸水紙吸去粘附在表面的二甲基硅油，在自然條件下干燥，即得。所得產品，2h累積釋放百分率為27% -50%,6h累積釋放百分率為53-75%，IOh累積釋放百分率為67-91 %，圓整度不好，硬度較好。實施例18以總重量IOOg計，PEG4000 25%, PEG6000 25%，硬脂酸15 %，單硬脂酸甘油酯10%，甲磺酸多沙唑嗪25%，將基質于水浴加熱熔融后，加入甲磺酸多沙唑嗪，充分攪拌，使 之混勻，在85°C保溫條件下，將料液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，冷凝液上部溫度為50°C，底部溫度為0°C，成形后取出，用吸水紙吸去粘附在表面的二甲基硅油，在自然條件下干燥，即得。所得產品，2h累積釋放百分率為42% -62%,6h累積釋放百分率為69_89%，10h累積釋放百分率為76-96%，圓整度較好，硬度較好。
權利要求
1.本發明涉及一種治療高血壓、前列腺增生的藥物甲磺酸多沙唑嗪緩釋滴丸的制備方法，以甲磺酸多沙唑嗪為原料，按一定組分與作為基質的親水性骨架材料和疏水性骨架材料的可藥用載體一起制備而成，其特征在于 I. I所述的親水性骨架材料是由PEG4000或PEG6000或它們的混合物組成。
I. 2所述的疏水性骨架材料是由單硬脂酸甘油酯或硬脂酸或它們的混合物組成。
1.3.所述按一定組分是按照重量百分比計算，本發明所涉及的甲磺酸多沙唑嗪緩釋滴丸由10% -20%甲磺酸多沙唑嗪和40% -70%的親水性骨架材料和20% -40%的疏水性骨架材料組成。
2.根據權利要求I所述的一種治療高血壓、前列腺增生的藥物甲磺酸多沙唑嗪緩釋滴丸的制備方法先稱取所述的親水性骨架材料和疏水性骨架材料，置于加熱容器內加熱并攪拌使熔融，再加入相應比例的甲磺酸多沙唑嗪，充分攪拌，使之混勻后，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有冷凝液的冷凝柱中，成形后取出，即得。
3.根據權利要求2所述的制備方法其特征在于所述加熱熔融時的溫度為80 0C -95 °C。
4.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于所述冷凝液可以是液體石蠟、甲基硅油、植物油中的任意一種。
5.根據權利要求2所述的制備方法其特征在于所述冷凝液上部的溫度為300C -50°C，底部的溫度為 0°C -15°C。
全文摘要
本發明屬于制藥技術領域，具體涉及一種治療高血壓、前列腺增生的藥物甲磺酸多沙唑嗪緩釋滴丸的制備方法。本發明以甲磺酸多沙唑嗪片劑為基礎，利用現有的滴丸制備技術制備而成，該發明與現有的技術相比在于補充現有劑型生產之不足，提供一種生物利用度高，快速顯效、長效，毒副作用更小，且藥物含量高，服用劑量小，服用劑量準確，服用方便，價格低廉，并便于外出攜帶的藥物。
文檔編號A61K47/34GK102961352SQ201210426009
公開日2013年3月13日 申請日期2012年10月31日 優先權日2012年10月31日
發明者曲韻智, 王金, 強振君 申請人:北京正大綠洲醫藥科技有限公司