專利名稱：卡左雙多巴緩釋滴丸及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種治療帕金森氏病的藥物卡左雙多巴緩釋制劑及其制備方法。
背景技術：
卡左雙多巴是一種含有卡比多巴(C10H14N204. H20)和左旋多巴(C9H11N04)的化合物，分子量分別為244. 25和197. 2，其化學名為，卡比多巴(-)-左旋-α-肼基-α-甲基-β -3，4- 二羥基苯丙酸一水合物；左旋多巴(_)-左旋-α -氨基-β -3，4- 二羥基苯丙酸。 卡比多巴原料藥為白色或類白色絨毛狀結晶，幾乎無臭。本品在水或甲醇中微溶，在乙醇或三氯甲烷中幾乎不溶，在稀鹽酸中易溶。左旋多巴原料藥為白色或類白色的結晶性粉末；無臭，無味。在水中微溶，在乙醇、三氯甲烷或乙醚中不溶；在稀酸中易溶。卡左雙多巴是治療帕金森病主要藥物，隨著社會的發展，人口老齡化速度正在加快，帕金森患病率增高。目前，全世界60歲以上人口有5. 9億人，到2020年可能突破10億人大關。全球60歲以上老人的發病率為1%，且隨年齡增長而發病率增加。近幾年研究顯示65歲以上的中國人帕金森患病率男性為1.7%，女性為1.6%。而以美國2000年人口標準換算進行國際間比較，這一患病率則達到2. 1%。卡左雙多巴(息寧sinemet)制齊U，是左旋多巴加周圍脫羧酶抑制劑卡比多巴的混合物。息寧(卡左雙多巴)中卡比多巴和左旋多巴之比例為I : 4，而控釋片50/200每片含每片含50mg卡比多巴及200mg左旋多巴，控釋片25/100為半含量劑型，每片含25mg卡比多巴及IOOmg左旋多巴。卡左雙多巴于1991年5月通過美國FDA，商品名息寧(Sinemet)，2000年在全球領先的500種藥物中息寧(卡左雙多巴)排名269位，銷售額為I. 7億美元，在2003年世界處方藥市場上，百時美施貴寶制藥的息寧(卡左雙多巴)銷售額為I. 08億美元，同比上一年增長了 11. 3%。息寧(卡左雙多巴)治療帕金森機理，臨床研究證明卡比多巴與左旋多巴合并可阻止外周多巴胺的形成，后者可阻止左旋多巴在血液循環的脫羧從而減少左旋多巴的用量，加強其療效并減少惡心和嘔吐等外周不良反應。這些癥狀是因為多巴胺刺激了不受血腦屏障保護的pastrema區多巴胺受體所致。相關研究表明息寧(卡左雙多巴)中的卡比多巴的劑量每天至少75mg才能抑制脫羧酶的活性。高濃度左旋多巴對培養的多巴胺能神經元具有毒性，使存活的多巴胺神經元減少。所以從安全性、有效性及制備工藝方面考慮采用卡左雙多巴25mg/100mg的規格。左旋多巴是治療帕金森病最有效的藥物，作為抗震顫麻痹藥已被2010版中國藥典所收載。卡比多巴作為脫羧酶抑制藥已被2010版中國藥典所收載。利用現有技術得到的卡左雙多巴口服制劑，雖然1995年南通制藥總廠開發的卡左雙多巴獲得生產批文，商品名“西萊美”。但是目前在國內卡左雙多巴市場上，主要是默沙東意大利公司的進口藥品和杭州默沙東的控釋片(息寧)為主，占據了 90%以上。市場上占據全部江出的進口藥物加劇了患者的經濟負擔。同時息寧為控釋片，劑型單一，作用時間短，每天服藥次數多，急需開發緩釋等其他劑型和品種，以滿足國內用藥需求。
發明內容
本發明的目的在于解決上述制劑之不足，提供一種具有生物利用度高，奏效迅速，作用時間長，服藥次數少，服用方便，毒、副作用少，便于貯存及運輸，可口服用藥的卡左雙多巴緩釋滴丸及其制備方法。本發明所涉及的卡左雙多巴緩釋滴丸，以卡比多巴和左旋多巴為原料，與作為基質的可藥用載體一起制備而成。采用以下技術方案進行制備，即可得到本發明所涉及的卡左雙多巴緩釋滴丸[制備方法]
I 處方I. I原料卡比多巴、左旋多巴I. I. I 化學名卡比多巴(-)_左旋-α-肼基-α -甲基-β-3，4_ 二羥基苯丙酸一水合物；左旋多巴(-)_左旋-α-氨基-β-3，4_ 二羥基苯丙酸。I. I. 2 漢語拼音名kazuoshuangduoba huanshi diwanI. 2基質包括親水性骨架材料和疏水性骨架材料1.2. I親水性骨架材料由聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、羧甲基
淀粉鈉中的兩種或三種混合而成.I. 2. 2疏水性骨架材料由單硬脂酸甘油酯或硬脂酸或它們的混合物組成。2.組分構成按照重量百分比計算，本發明所涉及的卡左雙多巴緩釋滴丸由10-30%卡比多巴和左旋多巴(I 4)和40-90%的基質組成，基質包括30-70%親水性骨架材料和10-25%疏水性骨架材料。3.制備方法先稱取所述的親水性骨架材料和疏水性骨架材料，置于加熱容器內加熱并攪拌使之熔融，加入相應比例的卡比多巴、左旋多巴，充分攪拌均勻后，使用滴丸機，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有上下不同溫度冷凝液的冷凝柱中，成型后取出，即得。4.上述制備方法中，所述加熱熔融時的溫度為55°C 85°C。5.上述制備方法中，所述冷凝液是大于或等于100#的二甲基硅油或液體石蠟或植物油。6.上述制備方法中，所述冷凝液上部的溫度為20°C 35°C，底部的溫度為_4°C 10。。。[有益效果]隨著社會的發展，人口老齡化速度正在加快，帕金森患病率增高。目前，全世界60歲以上人口有5. 9億人，到2020年可能突破10億人大關。全球60歲以上老人的發病率為1%，且隨年齡增長而發病率增加。近幾年研究顯示65歲以上的中國人帕金森患病率男性為1.7%，女性為1.6%。而以美國2000年人口標準換算進行國際間比較，這一患病率則達到2. I %。卡左雙多巴是臨床上治療帕金森病的主要藥物，臨床研究證明卡比多巴與左旋多巴合并可阻止外周多巴胺的形成，后者可阻止左旋多巴在血液循環的脫羧從而減少左旋多巴的用量，加強其療效并減少惡心和嘔吐等外周不良反應。目前利用現有技術得到的卡左雙多巴口服制劑，主要為單一劑型意大利默沙東生產的卡左雙多巴控釋片，雖然1995年南通制藥總廠開發的卡左雙多巴獲得生產批文，商品名“西萊美”。但是目前在國內卡左雙多巴市場上，默沙東意大利公司的進口藥品和杭州默沙東的控釋片(息寧)占據了 90%以上。市場上占據全部江山的進口藥物加劇了患者的經濟負擔。由于制備技術等原因，片劑服用后存在著溶散時限長、溶出度低、吸收較差、服藥次數多，血藥濃度不平穩，肝腸首過效應和生物利用度較低等問題，從而影響藥效的發揮，也直接影響著治療的效果。本發明提供一種具有生物利用度高，奏效迅速，作用時間長，服藥次數少，服用方便，毒、副作用少，便于貯存及運輸，可口服用藥的卡左雙多巴緩釋滴丸及其制備方法。另外，與片劑給藥方式相比，存在著本質區別。用固體分散技術制備的滴丸，可采 用口服和舌下給藥，能使藥物有效成分與粘膜表面充分接觸，通過粘膜上皮細胞吸收，直接進入循環系統。尤其舌下含化給藥，可不經胃腸道和肝臟而直接進入循環系統，有效地避免了首過效應，從而具有起效迅速，生物利用度高，副作用小，用藥方便等特點。I.本滴丸制劑體積小、重量輕，更適用于隨身攜帶。含入口腔后，與唾液接觸即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，而且不受進食的影響，即飯前飯后均可含化服用。2.本制劑每個滴丸所含的藥物劑量準確、分散均勻，釋藥平穩、具有長效作用，以減少患者的用藥次數，適于不同疾病、不同病情、不同年齡的患者更靈活準確地掌握用藥劑量。3.制備本制劑-緩釋滴丸的生產工藝設備簡單、操作方便；工序少、生產周期短、自動化程度高、勞動強度低、生產效率高；生產車間無粉塵、有利于勞動保護和環保；制備滴丸需要采用高科技手段和設備，主藥在基質中分散均勻，劑量準確，丸重差異較片劑小；生產成本低于同品種片劑的50%以下。4.本制劑是由固體藥物與基質加熱、熔融成液態后，滴入不相混溶的冷凝液中制成的。操作是在液態下進行，無粉塵污染，不易受晶型的影響，從而保證了藥品的質量，增加了穩定性。
具體實施例方式實施例I :以總重量IOOg 計，稱取基質 PEG4000 37%, PEG6000 30%, PEG10000 5%，硬脂
酸8 %，單硬脂酸甘油酯10 %，原料卡比多巴2 %，左旋多巴8 % ;將基質置于加熱容器內加熱并攪拌使之熔融，加入相應比例的卡左雙多巴，充分攪拌均勻后，使用滴丸機，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加熱熔融時的溫度為90°C，冷凝液上部的溫度為20°C，底部的溫度為_3°C ;成形后取出，所得產品，2小時累積釋放百分率為41% _52%，6小時累積釋放百分率為55% -77%, 10小時累積釋放百分率為79% 100%，釋放度合格，圓整度較好。實施例2
以總重量IOOg 計，稱取基質 PEG4000 35%, PEG6000 20%, PEG10000 10%，硬脂
酸10 %，但硬脂酸甘油酯5 %，原料卡比多巴4%，左旋多巴16 % ;將基質于置于加熱容器內加熱并攪拌使之熔融，加入相應比例的卡左雙多巴，充分攪拌均勻后，使用滴丸機，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加熱熔融時的溫度為85°C，冷凝液上部的溫度為25°C，底部的溫度為_1°C ;成型后取出，所得產品，2小時累積釋放百分率為45^-55^,6小時累積釋放百分率為56% -76%, 10小時累積釋放百分率為78% -99%，釋放度合格，圓整度較好。實施例3 以總重量IOOg計，稱取基質PEG4000 35%,PEG6000 25%，硬脂酸20%，單硬脂酸甘油酯5%，原料卡比多巴3%，左旋多巴12% ;將基質于置于加熱容器內加熱并攪拌使之熔融，加入相應比例的卡左雙多巴，充分攪拌均勻后，使用滴丸機，在保溫條件下，將熔融或 混融的藥液滴入盛有液體石蠟的冷凝柱中，其中，加熱熔融時的溫度為80°C，冷凝液上部的溫度為25°C，底部的溫度為3°C ;成型后取出，所得產品，2小時累積釋放百分率為46% _66%，6小時累積釋放百分率為69% -80%, 10小時累積釋放百分率為861% -100%，釋放度合格，圓整度較好。實施例4 以總重量IOOg計，稱取基質PEG6000 25%,PEG10000 30%，羧甲基淀粉鈉5%，硬脂酸10 %，單硬脂酸甘油酯5 %，原料卡比多巴5 %，左旋多巴20 % ;將基質于置于加熱容器內加熱并攪拌使之熔融，加入相應比例的卡左雙多巴，充分攪拌均勻后，使用滴丸機，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有液體石蠟的冷凝柱中，其中，加熱熔融時的溫度為75°C，冷凝液上部的溫度為35°C，底部的溫度為5°C ;成型后取出。所得產品，2h累積釋放百分率為49% -57%,6h累積釋放百分率為59% -84%,IOh累積釋放百分率為85% -98%，釋放度合格，圓整度較好。實施例5 以總重量IOOg 計，稱取基質 PEG4000 35%,PEG6000 20%,PEG10000 5%，羧甲基淀粉鈉15%，單硬脂酸甘油酯10 %，原料卡比多巴3%，左旋多巴12% ;將基質于置于加熱容器內加熱并攪拌使之熔融，加入相應比例的卡左雙多巴，充分攪拌均勻后，使用滴丸機，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加熱熔融時的溫度為85°C，冷凝液上部的溫度為30°C，底部的溫度為0°C ;成型后取出。所得產品，2h累積釋放百分率為55% _76%，6h累積釋放百分率為78% -89%,IOh累積釋放百分率為90% -100%，釋放度合格，圓整度較好。
權利要求
1.本發明涉及一種治療帕金森氏病的藥物卡左雙多巴緩釋制劑及其制備方法。以卡比多巴和左旋多巴(I 4)為原料，按一定組分構成，與作為基質的親水性骨架材料和疏水性骨架材料的可藥用載體一起制備而成，其特征在于 I.I所述親水性骨架材料由聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、羧甲基淀粉鈉中的兩種或三種混合而成； I.2所述疏水性骨架材料由單硬脂酸甘油酯或硬脂酸或它們的混合物組成； 1.3所述組分構成按照重量百分比計算，本發明所涉及的卡左雙多巴緩釋滴丸由10-30% ;卡比多巴和左旋多巴(I 4) 50-90%的基質組成，基質包括35-45%親水性骨架材料和30-60 %疏水性骨架材料。
2.根據權利要求I所述的卡左雙多巴緩釋滴丸由下述方法制備而成 2.I按重量百分比計算，先稱取所述的親水性骨架材料和疏水性骨架材料，置于加熱容器內加熱并攪拌使之溶融，加入相應比例的卡比多巴和左旋多巴(I 4)，充分攪拌，使用滴丸機，在保溫條件下，使成熔融液和/或乳濁液和/或混懸液備用； 2.2調整滴丸機的溫度控制系統，使滴丸機的滴頭溫度加熱并保持在55°C 85°C，冷凝劑冷卻并使底部溫度保持在-4-10°C，頂部溫度保持在20-35°C ； 2.3待滴丸機的溫度分別穩定達到所要求的數值時，將含有卡比多巴和左旋多巴(I 4)和基質的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液，置于滴丸機的滴頭罐內，滴入冷凝劑中，收縮成型，成型后取出，擦去滴丸表面的冷凝液，即得。
3.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于所述加熱熔融時的溫度為55°C 85。。。
4.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于所述冷凝液是大于100#二甲基硅油或液體石蠟或植物油。
全文摘要
本發明涉及一種治療帕金森氏病的藥物卡左雙多巴緩釋滴丸及其制備方法。本發明的目的在于解決口服制劑之不足，提供一種具有生物利用度高，奏效迅速，作用時間長，服藥次數少，服用方便，毒、副作用少，便于貯存及運輸，可口服用藥的卡左雙多巴緩釋滴丸及其制備方法。
文檔編號A61K9/22GK102961350SQ20121042594
公開日2013年3月13日 申請日期2012年10月31日 優先權日2012年10月31日
發明者曲韻智, 王金, 強振君 申請人:北京正大綠洲醫藥科技有限公司