一種丁苯酞經皮貼劑及其制備方法
【專利摘要】本發明提了一種丁苯酞的經皮貼劑及其制備方法。該經皮貼劑包括背襯層、防粘層和含有主藥丁苯酞的載藥壓敏膠層。載藥壓敏膠層是由如下重量份的組合物制備而成：丁苯酞20～60份、壓敏膠30～70份、聚乙烯吡咯烷酮1～9份、促滲劑1～9份。本發明的經皮貼劑可以達到較優的外觀和優于現有上市產品的物理和化學穩定性；最大限度減少了毒副作用；增加了藥物的有效利用度；增加了病人用藥的順應性；減少了服藥次數，方便老年人以及重癥患者用藥；本發明良好的制備工藝，降低了生產成本，適合工業化生產。
【專利說明】一種丁苯酞經皮貼劑及其制備方法
【技術領域】
[0001]本發明屬于醫藥【技術領域】，涉及一種藥物制劑，具體涉及丁苯酞經皮貼劑及其制備方法。
【背景技術】
[0002]丁苯酞，全名3- 丁基-1 (H)-異苯并呋喃酮，又名芹菜甲素，是從芹菜籽中提取出來的消旋體，也可人工合成；丁苯酞為淡黃色的澄明油狀液體，揮發性強，有芹菜香氣，沸點約為290°C ;丁苯酞在甲醇中極易溶解，在乙醇、乙醚和氯仿中易溶，水中不溶；臨床上主要用于治療輕中度型缺血性腦卒中、以及用于急性缺血性腦卒中患者神經功能缺損的改善。
[0003]由于丁苯酞是難溶于水的油狀液體，口服利用度較低，難于做成適宜的制劑。為了方便老年人以及重癥患者用藥，減少服藥次數，增加病人用藥的順應性，最大限度減少毒副作用，增加藥物的有效利用度，發明人擬將丁苯酞制成經皮給藥貼劑。
[0004]經皮給藥系統(Transdermal delivery system, TDDS)是一種新型的給藥系統,具有避免口服給藥引起的不良反應和肝臟的首過效應，血藥濃度平穩，使用方便，可隨時中斷給藥，以及緩控釋等諸多優點。
[0005]中國專利CN200310119336.1名稱為“丁苯酞軟膠囊及其制備工藝”公開了將丁苯酞分散于植物油中作為內容物制備軟膠囊，但是在軟膠囊生產中存在滲油、收率低等問題，更嚴重的問題是丁苯酞 軟膠囊口服吸收的利用度較低。
[0006]中國專利CN200510102355.2名稱為“丁苯酞靜脈乳劑及其應用”公開了將丁苯酞制成靜脈乳劑，乳劑雖改善了丁苯酞的水溶性，但制備過程需要全程無菌操作，產業化生產難度大，成本高。
[0007]為了改善丁苯酞的水溶性，中國專利CN02123000.5名稱為“丁苯酞環糊精或環糊精衍生物包合物及其制備方法和用途”中公開了采用環糊精或其衍生物包和丁苯酞的技術，這不僅掩蓋了丁苯酞的不良氣味，而且也增加了其在水中的溶解度，但包合物制備過程所使用主分子的用量必將受到劑型容量的限制，包合物主分子用量不宜太大。
[0008]CN200710062273.9闡述了一種丁苯酞片及其制備方法，由丁苯酞固體粉末與其他片劑可藥用輔料組成，其中丁苯酞固體粉末由丁苯酞、乳化劑和環糊精或環糊精衍生物組成。CN200810054975.7涉及一種丁苯酞緩釋片及其制備方法，可以在規定時間內緩慢、均勻釋放藥物，但不足的仍是丁苯酞口服存在首過效應，生物利用度較低。
[0009]CN201110111024.0公開了一種丁苯酞或其衍生物的微乳透皮凝膠劑及其制備方法，但穩定性上存在一定問題。
[0010]目前，丁苯酞上市的劑型有軟膠囊和注射液。已上市的注射液雖然克服了口服劑型存在的首過效應問題，改善了起效速度，但是注射液的制備工藝復雜，關鍵控制點多，而且注射液劑型患者順應性差。
[0011]綜上所述，臨床上需要開發優于現有上市產品的物理和化學穩定性、方便老年人以及重癥患者用藥、減少服藥次數、增加病人用藥的順應性、最大限度減少毒副作用且能增加藥物的有效利用度的新劑型。
【發明內容】
[0012]本發明所要解決的技術問題是克服現有技術之缺陷、提供一種丁苯酞的經皮貼劑，該制劑能夠滿足腦卒中等心腦血管疾病在最佳治療時間(發病的6小時內)用藥的需求。此外，本發明還進一步提供該制劑的制備方法。
[0013]丁苯酞是一種低熔點藥物，在常溫下呈液態，將其制成經皮貼劑后經常出現的問題有:粘性差、透皮性能差、經放置后出現溢膠、在制備及成品儲藏期間活性成分丁苯酞易揮發，難以制得滿意的經皮貼劑。
[0014]本發明克服了上述現有技術中存在的缺陷，尤其是可使丁苯酞貼劑在有效期間內保持優良的力學性能和透皮性能的同時，有效減緩活性成分的揮發。
[0015]本發明提供的丁苯酞經皮貼劑包括背襯層、防粘層和含有主藥丁苯酞的載藥壓敏膠層。
[0016]本發明的背襯層選用的材料為本領域常用的鋁聚乙烯復合膜、聚酯類復合膜、聚氨酯膜、聚乙烯單層膜、聚烯烴單層膜、乙烯醋酸乙烯酯膜或彈性無紡布。
[0017]本發明的防粘層選用的材料為表面經硅油防粘處理或含氟的聚酯膜或紙、氟聚合物涂層聚酯膜離型膜和聚酯氟聚合物涂層聚酯膜離型膜。
[0018]本發明的載藥壓敏膠層組成包括主藥丁苯酞、壓敏膠、聚乙烯吡咯烷酮和經皮吸收促滲劑。
[0019]本發明的載藥壓敏膠層中還可以進一步加入惰性填充劑、增塑劑、增粘劑和抗氧劑等。
[0020]具體而言，本發明所述的載藥壓敏膠層是由如下重量份的組合物制備而成:丁苯酞20~60份、壓敏膠30~70份、聚乙烯吡咯烷酮I~9份、促滲劑I~9份。優選為:丁苯酞30~50份、壓敏膠40~60份、聚乙烯吡咯烷酮3~7份、經皮吸收促滲劑3~7份。更優選為:丁苯酞40~50份、壓敏膠50~60份、聚乙烯吡咯烷酮5~7份、經皮吸收促滲劑5~7份。
[0021]本發明的貼劑，還可包括1-10份的惰性填充劑、1-10份的增塑劑、1-10份的增粘劑和/或1-10份的抗氧劑等。
[0022]本發明的載藥壓敏膠層中所使用的壓敏膠優選為混合型丙烯酸酯壓敏膠。混合型丙烯酸酯壓敏膠優選由市售Eudragit樹脂與市售丙烯酸型壓敏膠(PSA)混合而成，其中Eudragit優選ElOO和RS100，尤其優選E100，PSA優選羅姆哈斯生產的RODERM MD610、MD607，尤其優選RODERM MD 610。在混合丙烯酸壓敏膠中Eudragit和PSA的質量比為1:8~1:2，優選 1:5 ~1:4 ；
[0023]所用聚乙烯吡咯烷酮的分子量優選為20,000~500，000，更優選為25,000~400，000，最優選為 28，000 ~32，000 ；
[0024]所述促滲劑選自氮酮、油酸、肉豆蘧酸異戊酯、N-甲基吡咯烷酮等。優選氮酮。
[0025]上述組合物經充分混合后低溫干燥得到勻質體系。
[0026]丁苯酞經皮貼劑常因其低熔點的物理性質導致貼片在儲存和使用過程中出現拉絲、溢膠等現象，尤其是當丁苯酞的濃度較高時這種現象更為明顯，從而影響其質量的穩定性和有效性。本發明人在研究中意外發現使用適當比例的PSA和Eudragit樹脂的混合型丙烯酸類壓敏膠極大改善了這種不良現象，即本發明的經皮貼劑克服了拉絲、溢膠等現象。
[0027]聚乙烯吡咯烷酮(PVP)是經皮貼劑中常用的一種輔料，其在經皮貼劑中的作用是防止分散于基質中的藥物微粒或溶質結晶而影響釋放性能，如CN1907271A中就將聚乙烯吡咯烷酮結晶做為抑制劑使用。本發明人發現，在丁苯酞經皮制劑中加入合適分子量的聚乙烯吡咯烷酮可以有效抑制丁苯酞的揮發，進一步的分析認為聚乙烯吡咯烷酮在組合物和經皮制劑的基質層中，將丁苯酞的藥物分子或若干分子組成的分子團包裹起來進而增強其經皮貼劑在儲存和使用過程中的穩定性，減少揮發，而在施用于人體皮膚后，部分或全部分子或分子團又可在濃度差作用下擺脫聚乙烯吡咯烷酮的束縛而游離出來并透過皮膚進入血液。本發明人研究了 PVP在經皮貼劑中防止丁苯酞揮發的效果，在本發明的實施例4中，在溫度為60°C并保持常壓的條件下，其它輔料和藥物含量完全相同的丁苯酞貼劑在開放環境中暴露96小時，使用了 PVP實驗組的貼片中丁苯酞含量降低了 4.1%，而沒有使用PVP實驗組的貼片含量降低了約40%，實驗結果表明PVP在組合物種的使用可以非常有效阻止丁苯酞的揮發。本發明所選用的PVP分子量為20，000~500，000，優選25，000~400，000，尤其優選28，000~32，000。具體而言，優選為德國BASF公司生產的商標名為Kollidone的產品。最優選Kollidone30。
[0028]本發明還提供了制備所述的丁苯酞經皮貼劑的方法，包括如下步驟:
[0029]①將丁苯酞加入到溶有聚乙烯吡咯烷酮的乙醇中，攪拌均勻；
[0030]②壓敏膠用丙酮和乙酸乙酯溶解攪拌均勻；如使用填充劑、增塑劑、增粘劑和/或抗氧劑，則和壓敏膠一起用丙酮和乙酸乙酯溶解攪拌均勻；
[0031]③將上述藥液混合在一起，加入促滲劑，攪拌均勻后，轉移至涂布機，涂布于防粘層上，經過升溫干燥形成載藥壓敏膠層，然后用背襯層覆蓋，沖切成一定大小、規格即可。
[0032]優選制備方法為:
[0033]①將丁苯酞加入到溶有PVP Kollidone 30的乙醇中，攪拌均勻；
[0034]②再加入到溶有丙烯酸酯壓敏膠的乙酸乙酯/丙酮溶液中，丙烯酸酯壓敏膠為Eudragit系列丙烯酸粘合劑與PSA的混合體系,攪拌使其各組分充分混合,形成勻質體系；
[0035]③將上述藥液加入氮酮，攪拌均勻后轉移至涂布機，涂布于防粘層上，經過40°C升溫干燥2小時形成載藥壓敏膠層，然后用背襯層覆蓋，沖切成所需規格。載藥壓敏膠層厚度優選為20~200 μ m。
[0036]對于藥用組合物而言，其含有的多種組分之間存在著復雜的相互關系，其中一種組分、含量或其規格的變化，甚至加入方式的變化，都可能對其他組分構成影響，進而影響整個組合物的性質。在實踐中，發明人發現了現有技術中存在的如下問題:丁苯酞制成經皮貼劑后經常出現粘性差、透皮性能差、經放置后出現拉絲溢膠現象、在制備及成品儲藏期間活性成分丁苯酞易揮發等。本發明解決了上述問題。本發明中，PSA與Eudragit樹脂的混合丙烯酸類粘合劑可以極大改善這拉絲、溢膠等現象；在丁苯酞經皮制劑中加入合適分子量的聚乙烯吡咯烷酮有效的抑制了丁苯酞的揮發。
[0037]總之，本發明的貼劑具有避免口服給藥引起的不良反應和肝臟的首過效應，血藥濃度平穩，使用方便，可隨時中斷給藥，以及緩控釋等諸多優點。本發明將聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和壓敏膠聯合使用，還具有如下意想不到的效果:本發明制備的產品可以達到較優的外觀和優于現有上市產品的物理和化學穩定性；最大限度減少了毒副作用；增加了藥物的有效利用度；增加了病人用藥的順應性；減少了服藥次數，方便老年人以及重癥患者用藥；本發明良好的制備工藝，降低了生產成本，適合工業化生產。
【專利附圖】
【附圖說明】:
[0038]附圖1為不同處方的丁苯酞經皮貼劑的體外經離體大鼠全皮的透過性曲線。其中:
[0039]Fl:處方Fl的丁苯酞經皮貼劑的體外經離體大鼠全皮的透過性曲線
[0040]F2:處方F2的丁苯酞經皮貼劑的體外經離體大鼠全皮的透過性曲線
[0041]F3:處方F3的丁苯酞經皮貼劑的體外經離體大鼠全皮的透過性曲線
[0042]F4:處方F4的丁苯酞經皮貼劑的體外經離體大鼠全皮的透過性曲線
[0043]F5:處方F5的丁苯酞經皮貼劑的體外經離體大鼠全皮的透過性曲線
[0044]F6:處方F6的丁苯酞經皮貼劑的體外經離體大鼠全皮的透過性曲線
【具體實施方式】
[0045]應用于本發明體外經皮通透試驗的皮膚模型為大鼠背部皮膚。試驗裝置為水平雙室擴散池，有效擴散面積為1.327cm2，接收池體積為5.0ml，試驗過程中進行持續磁力攪拌，攪拌速度為600~800rpm，使用外周循環水浴維持體系的溫度為32°C。
[0046]以下實施例是對本發明的具體說明，不應對本發明的范圍構成限制。
·[0047]實施例1
[0048]一種丁苯酞經皮貼劑，按重量百分比％包括下述組分:
[0049]
【權利要求】
1.一種丁苯酞經皮貼劑，包括背襯層、防粘層和含有主藥丁苯酞的載藥壓敏膠層；其中載藥壓敏膠層組成包括主藥丁苯酞、壓敏膠、聚乙烯吡咯烷酮和經皮吸收促滲劑。
2.根據權利要求1所述的丁苯酞經皮貼劑，其中所述的載藥壓敏膠層是由如下重量份的組合物制備而成:丁苯酞20~60份、壓敏膠30~70份、聚乙烯吡咯烷酮I~9份、經皮吸收促滲劑I~9份。
3.根據權利要求2所述的丁苯酞經皮貼劑，其中所述的載藥壓敏膠層是由如下重量份的組合物制備而成:丁苯酞30~50份、壓敏膠40~60份、聚乙烯吡咯烷酮3~7份、經皮吸收促滲劑3~7份。
4.根據權利要求3所述的丁苯酞經皮貼劑，其中所述的載藥壓敏膠層是由如下重量份的組合物制備而成:丁苯酞40~50份、壓敏膠50~60份、聚乙烯吡咯烷酮5~7份、經皮吸收促滲劑5~7份。
5.根據權利要求4所述的丁苯酞經皮貼劑，其中所述的載藥壓敏膠層還包括惰性填充劑、增塑劑、增粘劑和/或抗氧劑；以重量份計，惰性填充劑1-10份、增塑劑1-10份、增粘劑和/或抗氧劑1-10份。
6.根據權利要求1-5中任一權利要求所述的丁苯酞經皮貼劑，其中所述的載藥壓敏膠層中的壓敏膠為混合型丙烯酸酯壓敏膠。
7.根據權利要求6所述的丁苯酞經皮貼劑，其中所述的混合型丙烯酸酯壓敏膠是由市售Eudragit樹脂與市售丙烯酸型壓敏膠(PSA)混合而成；Eudragit和PSA的質量比為1:8 ~1:2。
8.根據權利要求1-5中任一權利要求所述的丁苯酞經皮貼劑，其中所述的聚乙烯吡咯烷酮的分子量為20，000~500，000。
9.根據權利要求8所述的丁苯酞經皮貼劑，其中所述的聚乙烯吡咯烷酮的分子量為25，000 ~400，000。
10.根據權利要求1-5中任一權利要求所述的丁苯酞經皮貼劑，其中: 所述的壓敏膠由市售Eudragit樹脂與市售丙烯酸型壓敏膠(PSA)混合而成；Eudragit和PSA的質量比為1:5~1:4 ； 所述的聚乙烯吡咯烷酮的分子量為28，000~32，000 ； 所述的促滲劑選自氮酮、油酸、肉豆蘧酸異戊酯、N-甲基吡咯烷酮。
11.一種制備所述的丁苯酞經皮貼劑的方法，包括如下步驟: ①將丁苯酞加入到溶有聚乙烯吡咯烷酮的乙醇中，攪拌均勻； ②壓敏膠用丙酮和乙酸乙酯溶解攪拌均勻；如使用填充劑、增塑劑、增粘劑和/或抗氧劑，則和壓敏膠一起用丙酮和乙酸乙酯溶解攪拌均勻； ③將上述藥液混合在一起，加入促滲劑，攪拌均勻后，轉移至涂布機，涂布于防粘層上，經過升溫干燥形成載藥壓敏膠層，然后用背襯層覆蓋，沖切成一定大小、規格即可。
12.根據權利要求11所述的方法，包括如下步驟: ①將丁苯酞加入到溶有PVPKollidone 30的乙醇中，攪拌均勻； ②再加入到溶有丙烯酸酯壓敏膠的乙酸乙酯/丙酮溶液中，丙烯酸酯壓敏膠為Eudragit系列丙烯酸粘合劑與PSA的混合體系,攪拌使其各組分充分混合,形成勻質體系； ③將上述藥液加入氮酮，攪拌均勻后轉移至涂布機，涂布于防粘層上，經過40°C升溫干燥2小時形成載藥壓敏膠 層，載藥壓敏膠層厚度為20~200 μ m ;然后用背襯層覆蓋，沖切成所需規格。
【文檔編號】A61P9/10GK103784424SQ201210423225
【公開日】2014年5月14日 申請日期:2012年10月30日 優先權日:2012年10月30日
【發明者】馮彩霞, 王世霞, 修憲, 李永豐, 任智楠, 王紅葉 申請人:石藥集團中奇制藥技術（石家莊）有限公司