一種鈣制劑及其制備方法和用途
【專利摘要】本發明公開了一種鈣制劑及其制備方法和用途。所述鈣制劑中含有鈣鹽、維生素D、維生素K、甘露醇和葡萄糖；所述維生素D和鈣鹽的重量比為2×10-6-22×10-6∶1；所述維生素D和維生素K的重量比為1:2-50；所述甘露醇和葡萄糖的重量比為1∶5-5∶1。
【專利說明】一種鈣制劑及其制備方法和用途
【技術領域】
[0001]本發明涉及補鈣領域，尤其涉及一種新的鈣制劑及其制備方法和用途。
【背景技術】
[0002]隨著人們年齡的增加，骨質疏松已成為一個重要的公共衛生問題，據專家預測，目前我國有骨質疏松患者約0.84億，占人口總數的6.6%，到2050年將成倍增加，合理補鈣可有效地解決這一問題，減少骨質流失，降低骨折的危險。
[0003]如果單獨補鈣的話，鈣的吸收利用率極低，并使腎結石等的危害性增加，通常鈣制劑中會加入維生素D，然而長期應用維生素D鈣組合會引發高血鈣和高鈣尿，會造成腎鈣化腎結石形成。許多結石病人對鈣的吸收是通過維生素D依賴機制，約50%的吸收性高鈣尿病人血維生素D濃度升高，故維生素D腎結石形成的重要危險因素。因此本領域迫切需要解決上述問題。
[0004]在含鈣的組合物中，無論是本領域熟知所加入的維生素D，還是其他物質都不可能是較高含量的，因此如何使加入的物質分布均勻也是本領域需要解決的問題。
【發明內容】
[0005]本發明旨在提供一種新的鈣制劑及其制備方法和用途。
[0006]在本發明的第一方面，提供了一種鈣制劑，所述鈣制劑中含有鈣鹽、維生素D、維生素K、甘露醇和葡萄糖；所述維生素D和鈣鹽的重量比為2X10_6-22X10_6: I ;所述維生素D和維生素K的重量比為1:2-50 ;所述甘露醇和葡萄糖的重量比為1: 5-5: I。
[0007]在另一優選例中，所述維生素D和鈣鹽的重量比為4X10_6-8X10_6:1 ;所述維生素D和維生素K的重量比為1:6-24 ;所述甘露醇和葡萄糖的重量比為1: 3.5-3.5: I。
[0008]在另一優選例中，所述制劑是片劑。
[0009]在本發明的第二方面，提供了一種如上所述的本發明提供的鈣制劑的制備方法，所述方法包括步驟:
[0010](I)將鈣鹽、甘露醇和葡萄糖混合，得到混合物I ;
[0011](2)將混合物I和含有維生素K的粘合劑溶液混合，進行濕法制粒得到初級顆粒；
[0012](3)將維生素D乙醇溶液噴于初級顆粒上，得到次級顆粒；和
[0013](4)將次級顆粒與潤滑劑、填充劑、和/或矯味劑混合得到如上所述的本發明提供的鈣制劑。
[0014]在另一優選例中，所述步驟(3 )是將維生素D乙醇溶液噴于預熱至35-45 V的初級顆粒上，然后在45-55°C干燥，得到次級顆粒。
[0015]在另一優選例中，所述步驟(4)是將次級顆粒與潤滑劑、香精、矯味劑混合后壓片得到片劑。
[0016]在另一優選例中，所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石粉、二氧化硅；所述矯味劑選自阿斯巴坦、葡萄糖、甘露醇、香精、蔗糖、木糖醇；所述填充劑選自淀粉、葡萄糖、蔗糖、甘露醇。
[0017]在另一優選例中，所述維生素D乙醇溶液是將維生素D用40-70% (v/v)乙醇水溶液溶解而得。
[0018]在另一優選例中，所述鈣鹽、維生素D、維生素K、聚維酮、葡萄糖、甘露醇、潤滑劑、香精和甜味劑是過60-120目篩而得。
[0019]在本發明的第三方面，提供了一種如上所述的本發明提供的鈣制劑的用途，用作或用于制備補鈣的膳食補充劑或藥物組合物。
[0020]據此，本發明提供了一種新的鈣制劑。
【具體實施方式】 [0021]發明人經過廣泛而深入的研究，發現在含有維生素D的鈣制劑中加入維生素K可以有很強的抗結石形成作用，并且毒副作用極小。同時為了使含量較小的有效成分，發明人對制備工藝也進行了改進。
[0022]鈣制劑
[0023]本發明涉及兩種維生素的組合，提供的鈣制劑能夠使其中的兩種維生素含量更加穩定，同時也能夠符合藥品標準中關于含量均勻度的要求.[0024]本發明提供的鈣制劑優選片劑，其中含有鈣鹽、維生素D、維生素K、甘露醇和葡萄糖；使用的鈣鹽粒徑相對較小；制劑中維生素D和鈣鹽的重量比為2X10_6-22X10_6: 1，優選為4Χ10-6-8Χ10-6: I ;制劑中維生素D和維生素K的重量比為1:2-50，優選為1:6-24 ;制劑中甘露醇和葡萄糖的重量比為1: 5-5: 1，優選為1: 3.5-3.5: I。
[0025]本發明提供的鈣制劑中含有兩種與鈣吸收有關的維生素，比現有的維生素D鈣制劑更具有優越性。
[0026]本發明提供的鈣制劑中所述的鈣鹽選自碳酸鈣、葡萄糖酸鈣、乳酸鈣、磷酸鈣、檸檬酸鈣；優選碳酸鈣。
[0027]本發明提供的鈣制劑中使用的鈣鹽平均粒徑為200-62 μ m,優選為155-62 μ m，更優選為101-62 μ m。
[0028]本發明提供的鈣制劑中使用的維生素D的用量(按規格為1340_1390mg/片的片劑計)為200-1000IU/片，優選為200-600IU/片，更進一步優選為200-400IU/片；本發明提供的鈣制劑中使用的維生素D選自維生素D2或維生素D3，優選為維生素D3。
[0029]本發明提供的鈣制劑中使用的維生素K的用量(按規格為1340_1390mg/片的片劑計)為50-242 μ g/片，優選為50-120 μ g/片，更優選為60-120 U g/片;本發明提供的鈣制劑中使用的維生素K選自維生素K1、維生素K2、維生素K3或維生素K4，優選為維生素K3。
[0030]以本發明提供的鈣制劑的總重量計，其中的葡萄糖占0.6-6.5%，甘露醇占
0.7-4.2%ο
[0031]制備方法
[0032]本發明采用了微量主藥稀釋法將用量較少成分加入到制劑中，解決了維生素D和維生素K的含量均勻度問題，從而保證了本發明提供的鈣制劑的質量穩定，為建立有效期奠定了堅實的基礎。
[0033]本發明提供的鈣制劑的制備方法包括步驟:[0034]第一步，將鈣鹽與稀釋劑混合，得到混合物I ;
[0035]第二步，將混合物I用含有維生素K的粘合劑溶液進行濕法制粒得到初級顆粒；
[0036]第三步，將維生素D乙醇溶液噴于初級顆粒上，得到次級顆粒；和
[0037]第四步，將次級顆粒與矯味劑、潤滑劑、和/或填充劑混合得到本發明提供的鈣制劑。
[0038]上述第一步中所述的稀釋劑選自下述的兩種或兩種以上:葡萄糖、淀粉、甘露醇、蔗糖、木糖醇、乳糖、糊精、微晶纖維素上。
[0039]上述第二步中所述的粘合劑選自下述的一種或一種以上:淀粉、葡萄糖、聚維酮、羥丙甲基纖維素。在本發明的一個實施例中，上述第二步中所述含有維生素K的粘合劑溶液是含水溶液。
[0040]在本發明的一個實施例中，上述第三步中維生素D是以用乙醇溶解的溶液的形式在干燥的時候加入的。
[0041]在本發明的一個較佳實施例中，上述第三步中將維生素D乙醇溶液噴于預熱至35-450C的初級顆粒上，然后在45-55°C干燥，得到次級顆粒。
[0042]在本發明一個較佳實施例中，所述維生素D乙醇溶液是將維生素D用40-70 %(v/V)乙醇水溶液溶解而得。 [0043]上述第四步中所述的矯味劑選自下述的一種或一種以上:葡萄糖、甘露醇、香精、蔗糖、木糖醇、阿斯巴坦。所述的潤滑劑選自下述的一種或一種以上:硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石粉、二氧化硅。所述的填充劑選自下述的一種或一種以上:淀粉、葡萄糖、蔗糖、甘露醇。
[0044]在本發明的一個實施例中，上述第四步是將次級顆粒與潤滑劑、填充劑、矯味劑混合后壓片得到片劑。
[0045]本發明提到的上述特征，或實施例提到的特征可以任意組合。本案說明書所揭示的所有特征可與任何組合物形式并用，說明書中所揭示的各個特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特別說明，所揭示的特征僅為均等或相似特征的一般性例子。
[0046]本發明的主要優點在于:
[0047]1、本發明提供的鈣制劑服用方便、劑量準確，適合各個年齡層尤其是中老年人服用。
[0048]2、本發明提供的鈣制劑既能夠延緩和抵御骨質的流失，良好地補充人體所需要的鈣質，又能夠讓患者長期服用，安全有效，避免長時間補鈣所引發的鈣積累而導致相關的副作用出現的產品，具有積極的社會意義。
[0049]3、本發明提供的鈣制劑的生產工藝操作簡單，產品性能穩定，適合大規模工業化生產。
[0050]下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。應理解，這些實施例僅用于說明本發明而不用于限制本發明的范圍。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件或按照制造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則所有的百分數、比率、比例、或份數按
重量計。
[0051 ] 本發明中的重量體積百分比中的單位是本領域技術人員所熟知的，例如是指在100毫升的溶液中溶質的重量。[0052]除非另行定義，文中所使用的所有專業與科學用語與本領域熟練人員所熟悉的意義相同。此外，任何與所記載內容相似或均等的方法及材料皆可應用于本發明方法中。文中所述的較佳實施方法與材料僅作示范之用。
[0053]下述實施例中原料來源為:
[0054]碳酸鈣為上海諾成藥業股份有限公司生產；
[0055]維生素D為維生素D3，維生素K為維生素K3 ；
[0056]維生素D3購自四川省玉鑫藥業有限公司；
[0057]維生素K3購自湖北興銀河化工有限公司。
[0058]輔料來源為:
[0059]硬脂酸鎂、聚維酮、甘露醇、阿斯巴坦購自安徽山河藥用輔料有限公司；
[0060]葡萄糖購自山東西王藥業有限公司；
[0061]香精購自浙江巨邦高新技術有限公司。
[0062]實施例1
[0063]維生素DK鈣制劑I的制備(1000片量)
[0064]處方:·[0065]
【權利要求】
1.一種鈣制劑，其特征在于，所述鈣制劑中含有鈣鹽、維生素D、維生素K、甘露醇和葡萄糖；所述維生素D和鈣鹽的重量比為2X 10_6-22X 10_6: I ;所述維生素D和維生素K的重量比為1:2-50 ;所述甘露醇和葡萄糖的重量比為1: 5-5: I。
2.如權利要求1所述的鈣制劑，其特征在于，所述維生素D和鈣鹽的重量比為4Χ10-6-8Χ10-6: I ;所述維生素D和維生素K的重量比為1:6-24 ;所述甘露醇和葡萄糖的重量比為1: 3.5-3.5:1。
3.如權利要求1或2所述的鈣制劑，其特征在于，所述制劑是片劑。
4.一種如權利要求1-3任一所述的鈣制劑的制備方法，其特征在于，所述方法包括步驟: (1)將鈣鹽、甘露醇和葡萄糖混合，得到混合物I; (2)將混合物I和含有維生素K的粘合劑溶液混合，進行濕法制粒得到初級顆粒； (3)將維生素D乙醇溶液噴于初級顆粒上，得到次級顆粒；和 (4)將次級顆粒與潤滑劑、填充劑、和/或矯味劑混合得到如權利要求1-3任一所述的鈣制劑。
5.如權利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(3)是將維生素D乙醇溶液噴于預熱至35-45°C的初級顆粒上，然后在45-55°C干燥，得到次級顆粒。
6.如權利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(4)是將次級顆粒與潤滑劑、香精、矯味劑混合后壓片得到片劑。
7.如權利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石粉、二氧化硅；所述矯味劑選自阿斯巴坦、葡萄糖、甘露醇、香精、蔗糖、木糖醇；所述填充劑選自淀粉、葡萄糖、蔗糖、甘露醇。
8.如權利要求4-7任一所述的制備方法，其特征在于，所述維生素D乙醇溶液是將維生素D用40-70% (v/v)乙醇水溶液溶解而得。
9.如權利要求4-7任一所述的制備方法，其特征在于，所述鈣鹽、維生素D、維生素K、聚維酮、葡萄糖、甘露醇、潤滑劑、香精和甜味劑是過60-120目篩而得。
10.一種如權利要求1-3任一所述的鈣制劑的用途，用作或用于制備補鈣的膳食補充劑或藥物組合物。
【文檔編號】A61K33/10GK103784472SQ201210422523
【公開日】2014年5月14日 申請日期:2012年10月30日 優先權日:2012年10月30日
【發明者】胡志彤, 高發紅 申請人:上海諾成藥業股份有限公司