專利名稱：氟吡汀用于治療和預防視網膜色素變性的用途的制作方法
氟吡汀用于治療和預防視網膜色素變性的用途本申請是2004年6月22日提交的，發明名稱為“用于治療視器的神經變性疾病及糖尿病的氟吡汀制劑”的中國專利申請200480024127. I的分案申請。現有技術中已知含有氟吡汀成分的制劑。這種制劑用于例如治療耳鳴(W002/15907)、巴滕病(W001/39760)、纖維肌痛(W000/59487)，抵抗由細胞凋亡與壞死引起的細胞破壞(W097/49398)、造血細胞系統損傷(W097/17072)，作為鎮痛藥(W097/14415)，抵抗神經變性疾病(W095/05175)，抵抗克-雅病(Molecule ofthe Month,May2001)，或者作為消炎藥(DE1795858)。DE3133519 —般性地提到氟吡汀藥物。DE19625582A1公開了氟吡汀或其鹽在生產藥物中的用途，所述藥物用于預防與治療涉及非生理性高細胞死亡率的疾病。在一方面，這些疾病是與局部組織死亡有關的疾病，局部組織死亡是諸如機械、熱、毒素或照射損傷后的局部代謝紊亂的最嚴重后果。體內細胞死亡可以多種方式發生。而細胞凋亡(程序性細胞死亡)構成細胞破壞的活躍過程，壞死是細胞膜非特異性損傷的結果。DE19625582A1還提到，程序性細胞死亡可被Bcl-2所抑制，Bcl-2是約240個氨基酸的25kDa的膜基蛋白。在實施例中，研究了氟吡汀對Bcl_2表達的影響，觀察到經氟吡汀處理的細胞表現出明顯更強的Bcl-2抗體染色模式。DE19625582A1的發明人據此得出氟吡汀誘導Bcl-2表達的結論。DE19625582A1沒有揭示細胞凋亡可能對視器(visual apparatus)有作用。DE4327516A1描述了氟吡汀在神經變性疾病、腦缺血與癲癇發作中的用途。作者Nash及同事們進行了一些研究以調查氟吡汀是否能夠防止局部缺血后大鼠視網膜神經節細胞的損傷。在Nash等人采用的模型中，眼壓的大幅升高(I小時內120mmHg)導致機體補給被完全阻斷，引起氧與營養物的絕對缺乏。此狀態稱為缺血。除了狹角型青光眼中所謂的青光眼發作以外，在人中沒有這種大幅眼壓升高。在狹角型青光眼中，含水液流的排出通道被阻斷，此時眼壓值通常為50-80mm Hg。如果人的這種少見的缺血不治療，在24-48小時內導致失明。Nash等人的發現，即氟吡汀可能減輕大鼠視網膜神經節細胞死亡，不能轉到人上，因為選擇了極端試驗條件。因此，Nash等人根本沒有思考在人中的使用(Nash 等人，Brain Research856 (2000)，236-239)。令人驚奇地，現已發現含有氟吡汀成分的制劑也能用于治療視器的神經變性疾病，如青光眼(在青光眼的情況下是細胞死亡機制)或糖尿病與黃斑病變，尤其是老年性(age related)黃斑病變，以及遺傳性(genetically related)黃斑病變、視網膜色素變性與視器細胞凋亡。因此，本發明的實施方案涉及抵抗視器的神經變性疾病的藥物制劑，其特征在于含有氟吡汀成分。本發明的藥物制劑可用于抵抗黃斑病變、糖尿病和/或糖尿病性視網膜病變。本發明的另一實施方案涉及一種藥物制劑，其抵抗黃斑病變，尤其是老年性黃斑病變、糖尿病性黃斑病變以及遺傳性黃斑病變，其特征在于含有氟吡汀成分。本發明的另一實施方案涉及抵抗視網膜色素變性的藥物制劑，其特征在于含有氟吡汀成分。
本發明的另一實施方案涉及抵抗視器細胞凋亡的藥物制劑，其特征在于含有氟吡汀成分。本發明的藥物制劑可以含有至少一種常規載體和/或至少一種常規賦形劑成分。本發明的藥物制劑的特征可以在于為口服給藥形式。此外，本發明的制劑的特征可以在于其為片劑或膠囊劑形式。此外，本發明的制劑的特征可以在于其為緩釋給藥形式。此外，本發明的制劑的特征可以在于其為具有耐受胃液的包衣的片劑或膠囊劑形
式。 此外，本發明的制劑的特征可以在于其為可飲用溶液形式。此外，本發明的制劑的特征可以在于其為泡騰片劑形式。此外，本發明的制劑的特征可以在于其為經皮治療系統形式，尤其是藥貼。 此外，本發明的制劑的特征可以在于其為以液滴形式使用的溶液，尤其是滴眼劑。此外，本發明的制劑的特征可以在于其為軟膏劑形式，尤其是眼用軟膏劑。此外，本發明的制劑的特征可以在于其為輸注溶液形式。此外，本發明的制劑的特征可以在于其為栓劑形式。此外，本發明的制劑的特征可以在于其為凝膠劑形式。本發明的另一實施方案涉及氟吡汀或制劑在治療視器的神經變性疾病中的用途。因此，氟吡汀或本發明的制劑可用于治療青光眼、糖尿病和/或糖尿病性視網膜病變。此外，本發明的另一實施方案涉及氟吡汀或本發明的制劑在治療黃斑病變，尤其是老年性黃斑病變、糖尿病性黃斑病變以及遺傳性黃斑病變中的用途。本發明的另一實施方案涉及抵抗視網膜色素變性的藥物制劑，其特征在于含有氟吡汀成分。最后，本發明涉及氟吡汀或本發明的制劑在治療視器細胞凋亡中的用途。本發明的另一目的是提出氟吡汀和氟吡汀與至少一種用于治療和/或預防的其它活性成分的復合制劑的新用途。根據本發明，該問題通過本文以下所述的本發明的具體實施方案解決。因此，在一個實施方案中，本發明涉及氟吡汀在生產藥物制劑中的用途，所述藥物制劑用于治療和/或預防糖尿病、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性黃斑病變、遺傳性黃斑病變、視器細胞凋亡和/或人青光眼。已發現在預防和/或治療糖尿病與糖尿病相關疾病中使用氟吡汀特別有利。人青光眼可以是高眼壓性(high-pressure)或低眼壓性(IowOpressure)青光眼，尤其是開角型青光眼。迄今為止，還沒有開發出被普遍接受的開角型青光眼動物模型。Nash等人描述的所謂“缺血模型”不適于比較研究，因此不能轉到人上，在該模型中，所有通往眼結構的血液供應都被阻斷。在該模型中，施加120mmHg —小時,也就是說高于平均動脈壓120mmHg,這是極為非生理的壓力。其立即導致缺血，因此在最短的時間內由于氧與營養物的絕對缺乏，導致眼內很多細胞破壞。例如，角膜內皮、小梁網、虹膜、睫狀體、視網膜、視網膜色素上皮與脈絡膜均受其影響。
相比而言，治療前開角型青光眼的眼內壓通常小于30mm Hg。在同樣可以根據本發明使用氟吡汀預防或治療的常壓青光眼的情況下，其甚至低于僅21mm Hg的值，該值在10-21mm Hg的正常值范圍內。青光眼，特別是開角型青光眼，不被認為是視網膜疾病，而被認為是視神經或視神經盤的疾病，因此治療和/或預防針對保持視神經，則視網膜細胞也隨之得到保持。已發現 用氟吡汀治療高眼壓性與低眼壓性青光眼，尤其是開角型青光眼特別有利。當將氟吡汀與其它藥物在復合制劑中一起給藥時，可能在那些青光眼的治療中得到特別令人驚奇的效果。在這種情況下，已發現降血壓藥、血流促進藥、維生素制劑、微量元素、礦物質和自由基捕獲劑特別有利。與狹角型青光眼相比，在開角型青光眼(治療前眼內壓通常低于30mmHg，常壓青光眼低于21mm Hg，在治療時至少低于初始值30%)的情況下，含水液流的排出沒有被阻斷，因此血液供應沒有減少，甚至完全阻止血液供應。因此，開角型青光眼的病程長達數年。在糖尿病、糖尿病性視網膜病變聯合(in the case of)視網膜色素變性以及黃斑變性的情況下，眼內壓通常是正常的(低于21mm Hg)，因此這些疾病不是由于眼內壓大幅升高造成的。相反，糖和/或胰島素代謝紊亂是發生糖尿病和糖尿病性視網膜病變的基礎。黃斑變性是視網膜色素上皮的功能性損傷，在某些情況下還形成新血管(新血管化)，而在視網膜色素變性和黃斑變性聯合視網膜色素變性的情況下，病因通常是視網膜色素上皮的遺傳性破壞。這些疾病的病程也長達數年。此外，在本發明的用途中的藥物制劑包含至少一種常規載體和/或至少一種常規賦形劑。特別地，該藥物制劑可以口服給藥。通過該手段可以有效避免對患者而言不舒服的給藥形式，如注射或直接眼部治療。在優選的實施方案中，該藥物制劑以片劑或膠囊劑形式存在。此外，優選該藥物制劑為緩釋給藥形式。緩釋給藥形式具有特別的優點，即活性成分在患者體內長時間連續釋放。因此，可能有效地避免初始的“藥量過多”，但是然后藥量顯著降低。此外，該片劑或膠囊劑具有耐胃液的包衣。該藥物制劑還可以以可飲用溶液形式存在。此外，該藥物制劑可以以泡騰片劑形式存在。此外，優選該藥物制劑以經皮治療系統形式存在，所述經皮治療系統尤其是藥貼、以液滴形式使用的溶液、軟膏劑尤其是眼用軟膏劑、輸注溶液、栓劑、凝膠劑和/或藥物載體尤其是ocusert。已發現藥物載體(ocusert)在實踐中頗有價值,藥物載體直接放置在結膜上,然后穩定釋放氟吡汀，并且視具體情況還穩定釋放另一活性成分。本發明還涉及一種復合制劑，其包含氟吡汀與至少一種用于治療和/或預防糖尿病、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性黃斑病變、遺傳性黃斑病變、視器細胞凋亡和/或人青光眼的其它活性成分。最后，氟吡汀與至少一種其它活性成分可用于生產復合制劑，所述復合制劑用于治療和/或預防糖尿病、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性黃斑病變、遺傳性黃斑病變、視器細胞凋亡和/或人青光眼。 下面通過實施例更詳細地解釋本發明。實施例I (青光眼)使用Katadolon 膠囊。組分馬來酸氟吡汀磷酸氫鈣共聚維酮(Copovidone) 硬脂酸鎂高分散二氧化硅明膠色素E171，E172
十_■燒基硫酸納治療對象患進行性青光眼13年，其接受保守治療(O. 5%噻嗎洛爾滴眼劑，每日兩次)并接受了濾過手術。在繼續進行保守治療的情況下，(根據德國醫生藥物手冊(Rote Liste))用所述膠囊治療該患者6年。在此期間，患者情況沒有惡化。因此，該治療針對青光眼的發展有保護作用。實施例2 (青光眼)使用上述的膠囊。治療對象為一女性患者，該患者患進行性青光眼15年，其接受保守治療。在繼續進行保守治療(0.5%噻嗎洛爾滴眼劑，每日兩次)的情況下，(根據德國醫生藥物手冊)用所述膠囊治療該患者5年。在此期間，患者情況沒有出現惡化。因此，該治療針對青光眼的發展有保護作用。實施例3 (合并進行性糖尿病性視網膜病變的進行性糖尿病)使用上述的膠囊。治療對象為一男性患者，該患者患合并進行性糖尿病性視網膜病變的進行性糖尿病超過26年，其接受保守治療并接受了反復的視網膜激光治療。在繼續進行保守治療的情況下，用所述制劑治療該患者4年。在此期間，檢察結果基本上穩定。因此，該治療針對糖尿病與糖尿病性視網膜病變的發展有保護作用。然后，在繼續進行保守治療的情況下，用包含氟吡汀與維生素C的復合制劑治療該患者兩年。在此期間，檢查結果出現明顯改善。因此，該復合制劑治療不僅針對糖尿病與糖尿病性視網膜病變的發展有保護作用，而且甚至能明顯改善它們。實施例4 (合并進行性糖尿病性視網膜病變的進行性糖尿病)使用上述的膠囊。治療對象為一男性患者，該患者患合并進行性糖尿病性視網膜病變的進行性糖尿病超過22年，其接受保守治療并接受了反復的中央與周邊視網膜激光治療。在繼續進行保守治療的情況下，用所述制劑治療該患者7年。在此期間，檢察結果基本上穩定。因此，該治療針對糖尿病與糖尿病性視網膜病變的發展有保護作用。然后，在繼續進行保守治療的情況下，用包含氟吡汀與維生素C的復合制劑治療該患者兩年。在此期間，檢查結果出現明顯改善。因此，該復合制劑治療不僅針對糖尿病與糖尿病性視網膜病變的發展有保護作用，而且甚至能明顯改善它們。實施例5 (老年性黃斑病變)使用上述的膠囊。治療對象為一女性患者，該患者患進行性老年性黃斑病變超過6年并接受了黃斑激光治療。用所述制劑治療該患者6年半。在此期間，檢察結果基本上穩定。因此，該治療針對老年性黃斑病變的發展有保護作用。實施例6 (老年性黃斑病變)
使用上述的膠囊。治療對象為一女性患者，該患者患進行性老年性黃斑病變超過8年。用所述制劑治療該患者4年。在此期間，檢察結果基本上穩定。因此，該治療針對老年性黃斑病變的發展有保護作用。實施例7 (合并進行性黃斑病變的視網膜色素變性)使用上述的膠囊。治療對象為一女性患者，該患者患合并進行性黃斑病變的視網膜色素變性超過14年。用所述制劑治療該患者4年。在此期間，檢察結果基本上穩定。因此，該治療針對視網膜色素變性和視網膜色素變性相關黃斑病變的發展有保護作用。實施例8 (視網膜色素變性)使用上述的膠囊。治療對象為一男性患者，該患者患視網膜色素變性超過19年。用所述制劑治療該患者7年。在此期間，檢察結果基本上穩定。因此，該治療針對視網膜色素變性的發展有保護作用。
權利要求
1.氟吡汀在生產用于治療和/或預防視網膜色素變性的藥物制劑中的用途。
2.權利要求I的用途，其中所述藥物制劑含有至少一種常規載體和/或至少一種常規賦形劑。
3.權利要求I或2的用途，其中所述藥物制劑口服給藥。
4.權利要求I或2的用途，其中所述藥物制劑以片劑或膠囊劑形式存在。
5.權利要求4的用途，其中所述片劑或膠囊劑具有耐受胃液的包衣。
6.權利要求I或2的用途，其中所述藥物制劑以緩釋給藥形式存在。
7.權利要求I或2的用途，其中所述藥物制劑以可飲用溶液形式存在。
8.權利要求I或2的用途，其中所述藥物制劑以泡騰片劑形式存在。
9.權利要求I或2的用途，其中所述藥物制劑以下列形式存在藥貼、滴眼劑、眼用軟膏劑、輸注溶液、栓劑、凝膠劑和/或ocusert。
全文摘要
本發明涉及氟吡汀用于治療和預防視網膜色素變性的用途。
文檔編號A61P27/06GK102940633SQ201210413198
公開日2013年2月27日 申請日期2004年6月22日 優先權日2003年6月23日
發明者卡爾－格奧爾格·施密特 申請人:卡爾－格奧爾格·施密特