一種瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍的復方制劑的制作方法
【專利摘要】本發明涉及一種瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍復方制劑的制備方法，本發明將瑞格列奈溶于乙醇，堿性劑和增溶劑溶于水，再分別加入到鹽酸二甲雙胍和其他輔料中，制成片劑。本發明解決了瑞格列奈溶出度不好，含量均勻度差等問題，適合工業化大規模生產。
【專利說明】—種瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍的復方制劑
【技術領域】
[0001]本發明涉及治療糖尿病的一種復方制劑的制備方法，具體的為，一種瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍的復方制劑的制備方法。
【背景技術】
[0002]糖尿病已成為全世界發病率和死亡率最高的5種疾病之一，尤以中國、非洲等發展中國家增加更為顯著。糖尿病一旦控制不好會引發并發癥，導致腎、眼、足等部位衰竭病變，且無法治愈。糖尿病可分為胰島素依賴性糖尿病(I型)和非胰島素依賴性糖尿病(2型)兩種,在數量急劇增加的糖尿病患者中，2型糖尿病至少占患者數量的90%以上。I型糖尿病患者目前用胰島素治療，而大部分2型糖尿病患者用刺激β細胞功能的磺酰脲或用增強患者對胰島素的組織敏感性的藥劑或用胰島素治療。
[0003]瑞格列奈是一種促胰島素分泌劑，與胰島β細胞膜上的特異性受體結合，促進與受體偶聯的ATP敏感性鉀通道關閉，抑制鉀離子從β細胞外流，細胞膜去極化，鈣通道開放，鈣離子內流，促進胰島素分泌。瑞格列奈作用快于磺酰脲類，故餐后降血糖作用較快，為第一個進餐時服用的葡萄糖調節劑，最大的優點是可以模仿胰島素的生理性分泌，由此有效的控制餐后聞血糖。
[0004]鹽酸二甲雙胍具有提高2型糖尿病患者的血糖耐受性，降低基礎和餐后血糖的作用。該藥可促進脂肪組織攝取葡萄糖，降低葡萄糖在腸的吸收及糖原異生，抑制胰高血糖素釋放等，從而提高胰島素的敏感性，鹽酸二甲雙胍不會對2型糖尿病患者或正常血糖的患者產生低血糖癥。
`[0005]瑞格列奈與鹽酸二甲雙胍聯合應用可以更好的降低血糖，瑞格列奈降低刺激胰腺釋放胰島素的血糖；二甲雙胍降低基礎和餐后血糖水平，結合了兩種不同的作用機制與藥物有效改善2型糖尿病患者的血糖控制。
[0006]已有文獻報道了瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍在制備過程中存在的技術問題，瑞格列奈與鹽酸二甲雙胍組合時，瑞格列奈含量為幾毫克，而二甲雙胍含量高達500mg，在二者制備過程中很容易發生不能完全混勻，造成含量均勻度差的問題；另外，瑞格列奈在水中溶解度很小，僅為0.005mg/mL，而鹽酸二甲雙胍為水溶性藥物，這樣使制得的藥物制劑在溶出過程中的溶出不同步，使瑞格列奈與鹽酸二甲雙胍在治療過程中不能同時起效，影響藥物發揮其協同效果。
[0007]CN101516347A中公開了將瑞格列奈與增溶劑、粘合劑、堿性劑溶解在水中，噴霧干燥，得到的粉末與填料混合制得瑞格列奈預制劑，將二甲雙胍與粘合劑、溶劑、水溶性稀釋劑制得二甲雙胍顆粒，再將瑞格列奈預制劑與二甲雙胍顆粒、填料、崩解劑、潤滑劑混合均勻，壓片，得瑞格列奈二甲雙胍藥物組合物。然而瑞格列奈在水中溶解度非常小，將其與其他成分共同溶于水并不能得到混合均勻的效果，特別是復方制劑中瑞格列奈規格較小，更加導致了其混合不均勻。
[0008]CN101756971A中公開了將鹽酸二甲雙胍與填充劑、粘合劑混合均勻，將瑞格列奈溶于乙醇中加入上述混合物中，制軟材，加入崩解劑、潤滑劑混合均勻，壓片得瑞格列奈鹽酸二甲雙胍片劑。該方法中瑞格列奈溶于乙醇中，增大了與鹽酸二甲雙胍和輔料混合時的接觸面積，提高了其含量均勻度，但此工藝制得的產品溶出度仍不理想。
【發明內容】
[0009]本發明通過大量的實驗，開發出一種瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍復方制劑的制備方法，本發明解決了瑞格列奈與鹽酸二甲雙胍制備制劑過程中不易混勻，含量均勻度低，溶出度低，溶出不同步等問題。本發明將瑞格列奈溶于乙醇中得溶液A，少量的瑞格列奈以分子的形式均勻的分散在乙醇中，使其在與鹽酸二甲雙胍及輔料的混合過程中增加接觸面積，使瑞格列奈與鹽酸二甲雙胍混合均勻，保持良好的含量均勻度；另外，處方中加入堿性劑，其目的是保證制劑溶出的PH非依賴性，使得溶出過程穩定持續；增溶劑的加入促進了產品的溶出，特別是水溶性差的瑞格列奈的溶出，合理配置堿性劑和增溶劑用量，能夠使得瑞格列奈與鹽酸二甲雙胍同步溶出，同時發揮藥效，且對溶出環境的PH無依賴性，更好的發揮了瑞格列奈和二甲雙胍的藥物協同作用。為避免瑞格列奈與堿性劑及增溶劑發生反應，且由于瑞格列奈與二者溶解性質區別較大，將瑞格列奈與之分別溶于溶劑制成溶液，再依次加入到處方的固體混合物中，不僅能夠充分發揮堿性劑和增溶劑的作用，也避免了有關物質的增加，保證了制劑質量。另外，制備過程中崩解劑的加入方法也為產品質量提供了保證，本發明采用崩解劑內加與外加結合的方法，先將崩解劑內加到二甲雙胍固體混合物中，再外加到瑞格列奈與鹽酸二甲雙胍的顆粒中，崩解在顆粒內和顆粒間同時發生，可以使制得的片劑更容易崩解，增加了活性成分的溶出。本發明在生產工藝中，僅用常規設備即能實現，降低了生產成本，適合工業化大規模生產。
[0010]本發明的具體方案為:
一種瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍復方制劑的制備方法，其特征在于，所述具體步驟為:
(1)將瑞格列奈溶于乙醇，得溶液A；
(2)將堿性劑和增溶劑溶于水中，得溶液B;` (3)將鹽酸二甲雙胍、稀釋劑、崩解劑、粘合劑混合均勻，得混粉C；
(4)向上述混粉C中依次加入溶液A和溶液B，混勻，制備含藥顆粒；
(5 )加入崩解劑，混合均勻，壓片。
[0011]上述堿性劑為葡甲胺；增溶劑為泊洛沙姆、吐溫80、十二烷基硫酸鈉，其中優選為泊洛沙姆。
[0012]上述的稀釋劑為磷酸氫鈣、預膠化淀粉、山梨醇、甘露醇中的幾種；崩解劑為羧甲淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯聚維酮中的一種或幾種；粘合劑為聚維酮、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種。
[0013]上述的稀釋劑為磷酸氫鈣和山梨醇；崩解劑為羧甲淀粉鈉；粘合劑為聚維酮。
[0014]為提高粒子流動性，上述方法步驟(5)中還可以加入潤滑劑，其中潤滑劑為硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉。
[0015]上述制備方法必要時可包衣。
[0016]上述制備方法中各組分用量為:瑞格列奈1份，堿性劑0.3-0.8份，增溶劑0.3-1份，鹽酸二甲雙胍500份，稀釋劑60-85份，崩解劑15-30份，粘合劑15-30份。[0017]上述制備方法中各組分用量為:瑞格列奈2份，堿性劑0.7-1.3份，增溶劑
0.8-1.5份，鹽酸二甲雙胍500份，稀釋劑60-85份，崩解劑15-30份，粘合劑15-30份。
[0018]上述溶液A中瑞格列奈與乙醇的質量比為1:10-25。
[0019]上述溶液B中堿性劑和增溶劑的質量和與水的質量比為1:5-16。
【具體實施方式】
[0020]實施例1
(1)將Ig的瑞格列奈溶于15g的乙醇中，得溶液A;
(2)將0.5g葡甲胺，0.6g泊洛沙姆溶于15g的水中，得溶液B ；
(3)將500g鹽酸二甲雙胍，60g磷酸氫鈣，IOg山梨醇，IOg羧甲淀粉鈉,20g聚維酮混合均勻，得混粉C ;
(4)向上述混粉C中依次加入溶液A和溶液B，攪拌，制備含藥顆粒；
(5)向步驟(4)制得的顆粒中加入IOg羧甲淀粉鈉和4g硬脂酸鎂，混合均勻，壓片。
[0021]實施例2
【權利要求】
1.一種瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍復方制劑的制備方法，其特征在于，所述具體步驟為: (1)將瑞格列奈溶于乙醇，得溶液A； (2)將堿性劑和增溶劑溶于水中，得溶液B; (3)將鹽酸二甲雙胍、稀釋劑、崩解劑、粘合劑混合均勻，得混粉C； (4)向上述混粉C中依次加入溶液A和溶液B，混勻，制備含藥顆粒； (5 )加入崩解劑，混合均勻，壓片。
2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述堿性劑為葡甲胺；增溶劑為泊洛沙姆、吐溫80、十二烷基硫酸納。
3.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述增溶劑為泊洛沙姆。
4.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的稀釋劑選自磷酸氫鈣、預膠化淀粉、山梨醇、甘露醇；崩解劑選自羧甲淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯聚維酮；粘合劑選自聚維酮、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉。
5.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述的稀釋劑為磷酸氫鈣和山梨醇；崩解劑為羧甲淀粉鈉；粘合劑為聚維酮。`
6.根據權利要求1-5任一所述的制備方法，其特征在于，所述各組分用量為:瑞格列奈1份，堿性劑0.3-0.8份，增溶劑0.3-1份，鹽酸二甲雙胍500份，稀釋劑60-85份，崩解劑15-30份，粘合劑15-30份。
7.根據權利要求1-5任一所述的制備方法，其特征在于，所述各組分用量為:瑞格列奈2份，堿性劑0.7-1.3份，增溶劑0.8-1.5份，鹽酸二甲雙胍500份，稀釋劑60-85份，崩解劑15-30份，粘合劑15-30份。
8.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述溶液A中瑞格列奈與乙醇的質量比為 1:10-25。
9.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述溶液B中堿性劑和增溶劑的質量和與水的質量比為1:5-16。
【文檔編號】A61K9/20GK103768062SQ201210407014
【公開日】2014年5月7日 申請日期:2012年10月24日 優先權日:2012年10月24日
【發明者】方勝, 陳啟龍, 白小玉, 產運霞, 梅喆, 姜美娟 申請人:北京萬生藥業有限責任公司