專利名稱：殺體內寄生蟲組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及用于外部施用的組合物，其包含Emodepside和吡喹酮或依西太爾(Epsiprantel)以及1，2-異亞丙基丙三醇,涉及該組合物的制備以及其用于防治體內寄生蟲的用途。
背景技術：
驅蟲活性化合物吡喹酮(US P 4 001 411)以及結構上相關的活性化合物依西太爾(US P 4 661 489)通常是口服用藥的，參見例如 DE-A-199 41 024、WO 98/03157、US2002/0081292 Al和WO 97/25976。在體表(topischer)施用殺體內寄生蟲劑的情形下，活性化合物不得不通過皮膚進入血流以到達所述的體內寄生蟲。因為吡喹酮和依西太爾不是特別適合透皮施用，由于所預期的難度，對于該活性化合物而言，體表透皮施用形式是不常規的。利用吡喹酮皮膚處理寄生蟲疾病的組合物描述于EP-A-267 404中。然而，施用該組合物限于貓，其中與例如在狗的情形下相比，通常顯著地更易于達到有效的透皮施用。WO 01/60380 (Phoenix Scientific, Inc.)公開了注射或潑燒(pour-on)施用的殺寄生蟲的制劑，該制劑可以包含吡咯烷酮溶劑、其它的溶劑以及殺寄生蟲的活性化合物。活性化合物的范圍列表尤其提及了吡喹酮。EP-A-I 308 163 (Wyeth)公開了包含莫西菌素、卩比喹酮、苯甲醇、乙醇、膠體二氧化硅、表面活性劑和油的凝膠形式的殺體內寄生蟲組合物。WO 95/23590 (Bomac Laboratories)公開了一種制備皮膚施用的驅蟲組合物的復雜方法。該組合物包含載體、乳化劑、油和稀釋劑。適宜的活性化合物尤其是苯并咪唑類，但大環內酯和吡喹酮也是特別提及的。WO 02/094288公開了一種包含阿維菌素肟類衍生物，尤其是賽拉菌素與吡喹酮相組合的動物的藥物。所提議的給藥途徑包括體表施用；相應的制劑包含二(C2_4-二醇)單((V4-烷基)醚，以及任選的皮膚友好溶劑。環狀縮酚肽PF1022及其對體內寄生蟲的作用已知于EP-A 382 173。其它的環狀縮酚肽及其殺體內寄生蟲的作用是德國專利申請EP-A 626 376;EP-A 626 375; EP-A 644 883 的主題。驅蟲活性的環狀縮酌·肽Emodepside已知于WO 93/19053。包含吡喹酮或依西太爾和環狀縮酚肽的殺體內寄生蟲組合物描述于EP 662 326中。WO 96/38165的主題提供包含阿維菌素、齊墩螨素、彌拜菌素與環狀縮酚肽，以及任選的吡喹酮或依西太爾相組合的殺體內寄生蟲組合物。
包含縮酚肽例如Emocbpside的皮膚施用的組合物特別地描述于WO 01/62268以及我們的申請WO 05/055973中。然而，尤其是在某些寄主中，在控制某些生物體和/或在低施用濃度下，現有技術中的這類組合物的活性水平和/或作用持續時間在所有使用區域不能完全令人滿意。由于需要滿足現代藥劑的各種需求，例如涉及活性水平(例如活性化合物的血漿濃度)、作用持續時間、作用譜、施用范圍、毒性、活性化合物的組合、與制劑助劑的組合，以及由于可能出現的抗藥性，因此在任何時候都不能結束對新藥劑的開發，目前對至少在某些方面具有優于已知組合物的有利之處的新組合物有著持續的強烈需求。為了能使寵物主人以盡可能簡單的方式施用殺體內寄生蟲活性化合物，此外希望還需要提供外部施用的組合物，其中本申請中的外部施用通常指施用至動物皮膚或皮毛。
如上述文獻所公開的，當體表施用時，分子量〉1000 u的分子穿透皮膚是非常差的。尤其差的是具有較大分子量的肽或蛋白質的穿透(Cevc等，Advanced Drug DeliveryReviews 18 (1996) 349-378 ；Bauer 等，Pharmazeutische Technologie, 1993,第 364頁，Thieme Verlag;Gurny等，Dermal and Transdermal Drug Delivery, 1993,第 131頁，Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft)0然而,在殺體內寄生蟲活性化合物的情形下，由于活性化合物意欲對例如在胃腸道中的體內寄生蟲起作用，因此穿透是前提。盡管少數現有技術的出版物建議體表施用吡喹酮或環狀縮酚肽，然而本領域技術人員已知的是這些活性化合物并不是特別適合該建議的，并且作為結果的是這些已知制劑并非完全令人滿意，尤其是在例如所謂的推動劑量的螺蟲(dose-driving worms)中，例如鞭蟲(犬鞭蟲(Trichuris vulpis))和/或絳蟲(犬絳蟲(Taenia canis))。
發明內容
現已發現了一種殺體內寄生蟲組合物，其中當外部施用時，其顯示了對廣譜體內寄生蟲的非常優良的活性以及同時具有優良的穩定性。本發明的主題是
組合物，其包含作為活性化合物的
-Emodepside 和-吡喹酮或依西太爾，
和作為溶劑的1，2-異亞丙基丙三醇，其中組合物中的水含量至多為I重量％。此外，本發明的主題還提供一種制備該組合物的方法，其中將活性化合物與溶劑，以及任選的其它助劑相混合。
具體實施例方式INN Emodepside指具有如下系統名稱的化合物環[(R)-乳酰基-N-甲基_1_亮氨酰基-(R)-3-(對-嗎啉代苯基)乳酰基-N-甲基-I-亮氨酰基-(R)-乳酰基-N-甲基-I-亮氨酰基-(R)-3-(對-嗎啉代苯基)乳酰基-N-甲基-I-亮氨酰基]。Emodespide描述于WO 93/19053中，并且具有如下結構式
權利要求
1.組合物，其包含作為活性化合物的-Emodepside 和 -吡喹酮或依西太爾， 和作為溶劑的1，2-異亞丙基丙三醇，其中組合物中的水含量至多為I重量％，其特征在于，該組合物包含1，2-異亞丙基丙三醇作為唯一的溶劑。
2.根據權利要求I的組合物，其特征在于，該組合物包含作為活性化合物的Emodepside和批喹酮。
3.根據上述權利要求中任一項的組合物，其特征在于，所使用的溶劑包含至少60體積％的1，2-異亞丙基丙二醇。
4.制備權利要求I至3中任一項所述的組合物的方法，其特征在于，將活性化合物與溶齊U，以及任選的其它助劑相混合。
5.Emodepside和吡喹酮或依西太爾在制備組合物中的用途，其中所述組合物包含1，2-異亞丙基丙三醇作為溶劑，該組合物具有的水含量至多為I重量％，并且該組合物適合外部施用，以防治體內寄生蟲。
6.權利要求I至3中任一項所述的組合物在制備用于防治體內寄生蟲的制劑中的用途。
全文摘要
本發明涉及用于外部施用的組合物，其包含Emodepside和吡喹酮或依西太爾以及1,2-異亞丙基丙三醇，涉及該組合物的制備以及其用于防治體內寄生蟲的用途。
文檔編號A61K38/15GK102908609SQ20121040366
公開日2013年2月6日 申請日期2006年2月27日 優先權日2005年3月11日
發明者V.-R.卡尼坎蒂, M.特勞貝爾 申請人:拜爾動物保健有限責任公司